本发明涉及有机化合物合成技术领域，具体涉及一种呋罗曲坦合成方法。
背景技术：
夫罗曲坦，别名福伐曲坦、夫罗曲普坦，是一种化学品。化学名称(±)-6-氨甲酰基-3-甲胺基-1,2,3,4-四氢咔唑，分子式为c14h17n3o，分子量为243.30400。夫罗曲坦为抗偏头痛药，临床上主要用于成人有或无先兆性偏头痛急性发作的治疗，对神经元5-ht1d及血管选择性5-ht1b受体有高度的亲和性，对5-ht1a、5-ht1f、5-ht7受体有中等的亲和性，主要作用于脑外动脉和颅内动脉，并抑制这些血管的过度扩张。夫罗曲坦对心脏功能和血压无影响，也不影响冠状动脉的血流。单次口服本品2.5mg后，达峰时间约为2～4小时，绝对生物利用度约为20％～30％，食物对其生物利用度无明显影响，但可延迟达峰时间。
现有技术存在以下不足：现有的呋罗曲坦琥珀酸盐在生产过程中常常使用还原能力强的还原胺化试剂，对生产设备具有很强的腐蚀，都需要用到较高抗腐蚀能力的设备，进而影响制得的呋罗曲坦琥珀酸盐的纯度和光学纯度。
技术实现要素：
为此，本发明实施例提供一种呋罗曲坦合成方法，通过采用还原能力温和的氰基硼氢化钠作为还原胺化试剂，降低生产设备的要求，降低生产成本，采用廉价易得的焦谷氨酸作为手性拆分试剂，制取高光学纯度的夫罗曲坦，克服了手性拆分成本昂贵的问题，方便呋罗曲坦的工业生产，以解决现有技术中由于制取呋罗曲坦琥珀酸盐需要高要求的生产设备，制取的呋罗曲坦琥珀酸盐纯度和光学纯度均不高，影响呋罗曲坦的生产加工，导致的问题。
为了实现上述目的，本发明实施例提供如下技术方案：一种呋罗曲坦合成方法，的制备方法如下：
步骤一：在三颈瓶中加入环己二酮、新戊二醇、二氯甲烷，搅拌下滴加浓硫酸，室温反应12-15h，反应液依次用碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷，加入正已烷，0-5℃下搅拌1h，过滤浓缩滤液，得到白色化合物一；
步骤二：在三颈瓶中加入步骤一中制得的白色化合物一和甲醇，搅拌溶解，加入甲胺甲醇溶液和氰基硼氢化钠，冰浴冷却，滴加醋酸至反应液ph值为6-7，并升至室温，待反应完毕，蒸去甲醇，加入氢氧化钠溶液，用二氯甲烷萃取，合并有机层，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，所得油状物用，乙酸乙酯溶解，滴加浓盐酸溶液搅拌混合，析出白色固体，干燥后得白色化合物二；
步骤三：在三颈瓶中加入氨基苯甲酰胺、盐酸溶液、降温至-15℃左右，滴加含亚硝酸钠水溶液，后续升温至-8℃、反应1h，加入冰水、同时分批加入连二亚硫酸钠，升温至15℃，搅拌1h后加入步骤二中制得的白色化合物二和浓盐酸，升温至70℃反应2h，冷却至室温，过滤，母液用氢氧化钠溶液调至ph值为10-11，冰浴搅拌2h进行过滤，所得滤饼于70℃下用水溶解，以氢氧化钠溶液调ph值为12-13，利用正丁醇进行萃取，合并有机层，用100ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去正丁醇，加入20ml甲醇固化，过滤后得类白色化合物三；
步骤四：在三颈瓶中加入步骤三中制得的类白色化合物三、甲醇和水，搅拌回流,待溶液澄清后加入焦谷氨酸，回流10min降温至-25℃，搅拌直至有晶体析出，继续搅拌2h。过滤后得灰白色固体，将白色固体溶解于水中，冰浴条件下滴加氢氧化钠溶液，调节溶液ph值为13-14，用正丁醇萃取，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤减压蒸去正丁醇，所得固体用甲醇重结晶，得白色化合物四；
步骤五：在三颈瓶中加入步骤四制得的白色化合物四，无水乙醇和水，加热搅拌使固体溶解，回流条件下，一次性加入琥珀酸，降温至0-5℃，搅拌2h，过滤，干燥，得白色固体，用乙醇溶液重结晶，得到白色呋罗曲坦琥珀酸盐。
进一步的，所述步骤一中浓硫酸浓度选用为18.4mol/l、碳酸氢钠溶液浓度选用为12.6mol/l。
进一步的，所述步骤二中甲胺甲醇溶液浓度选用4.3mol/l、氰基硼氢化钠浓度选用2.5mol/l、氢氧化钠溶液浓度选用1mol/l。
进一步的，所述步骤三中氨基苯甲酰胺浓度选用0.9mol/l、盐酸溶液浓度选用5mol/l、连二亚硫酸钠浓度选用2.2mol/l、氢氧化钠溶液浓度选用10mol/l。
进一步的，所述步骤四中甲醇浓度选用0.6mol/l、焦谷氨酸浓度选用0.45mol/l、氢氧化钠溶浓度选用5mol/l。
进一步的，所述步骤五中琥珀酸浓度选用0.25mol/l。
本发明实施例具有如下优点：
本发明通过采用还原能力温和的氰基硼氢化钠作为还原胺化试剂，避免了在工业生产时对仪器设备造成强烈腐蚀，降低生产设备的要求，降低生产成本，采用廉价易得的焦谷氨酸作为手性拆分试剂，制取高光学纯度的夫罗曲坦，克服了手性拆分成本昂贵的问题，方便呋罗曲坦的工业生产，利用乙醇容易进行重复结晶提纯，提高制得的夫罗曲坦琥珀酸盐的纯度。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
一种呋罗曲坦合成方法，的制备方法如下：
步骤一：在三颈瓶中加入环己二酮、新戊二醇、二氯甲烷，搅拌下滴加浓硫酸，室温反应12-15h，反应液依次用碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷，加入正已烷，0-5℃下搅拌1h，过滤浓缩滤液，得到白色化合物一；
步骤二：在三颈瓶中加入步骤一中制得的白色化合物一和甲醇，搅拌溶解，加入甲胺甲醇溶液和氰基硼氢化钠，冰浴冷却，滴加醋酸至反应液ph值为6，并升至室温，待反应完毕，蒸去甲醇，加入氢氧化钠溶液，用二氯甲烷萃取，合并有机层，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，所得油状物用，乙酸乙酯溶解，滴加浓盐酸溶液搅拌混合，析出白色固体，干燥后得白色化合物二；
步骤三：在三颈瓶中加入氨基苯甲酰胺、盐酸溶液、降温至-15℃左右，滴加含亚硝酸钠水溶液，后续升温至-8℃、反应1h，加入冰水、同时分批加入连二亚硫酸钠，升温至15℃，搅拌1h后加入步骤二中制得的白色化合物二和浓盐酸，升温至70℃反应2h，冷却至室温，过滤，母液用氢氧化钠溶液调至ph值为10，冰浴搅拌2h进行过滤，所得滤饼于70℃下用水溶解，以氢氧化钠溶液调ph值为12，利用正丁醇进行萃取，合并有机层，用100ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去正丁醇，加入20ml甲醇固化，过滤后得类白色化合物三；
步骤四：在三颈瓶中加入步骤三中制得的类白色化合物三、甲醇和水，搅拌回流,待溶液澄清后加入焦谷氨酸，回流10min降温至-25℃，搅拌直至有晶体析出，继续搅拌2h。过滤后得灰白色固体，将白色固体溶解于水中，冰浴条件下滴加氢氧化钠溶液，调节溶液ph值为13，用正丁醇萃取，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤减压蒸去正丁醇，所得固体用甲醇重结晶，得白色化合物四；
步骤五：在三颈瓶中加入步骤四制得的白色化合物四，无水乙醇和水，加热搅拌使固体溶解，回流条件下，一次性加入琥珀酸，降温至0-5℃，搅拌2h，过滤，干燥，得白色固体，用乙醇溶液重结晶，得到白色呋罗曲坦琥珀酸盐。
实施例2：
一种呋罗曲坦合成方法，的制备方法如下：
步骤一：在三颈瓶中加入环己二酮、新戊二醇、二氯甲烷，搅拌下滴加浓硫酸，室温反应12-15h，反应液依次用碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷，加入正已烷，0-5℃下搅拌1h，过滤浓缩滤液，得到白色化合物一；
步骤二：在三颈瓶中加入步骤一中制得的白色化合物一和甲醇，搅拌溶解，加入甲胺甲醇溶液和氰基硼氢化钠，冰浴冷却，滴加醋酸至反应液ph值为6.5，并升至室温，待反应完毕，蒸去甲醇，加入氢氧化钠溶液，用二氯甲烷萃取，合并有机层，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，所得油状物用，乙酸乙酯溶解，滴加浓盐酸溶液搅拌混合，析出白色固体，干燥后得白色化合物二；
步骤三：在三颈瓶中加入氨基苯甲酰胺、盐酸溶液、降温至-15℃左右，滴加含亚硝酸钠水溶液，后续升温至-8℃、反应1h，加入冰水、同时分批加入连二亚硫酸钠，升温至15℃，搅拌1h后加入步骤二中制得的白色化合物二和浓盐酸，升温至70℃反应2h，冷却至室温，过滤，母液用氢氧化钠溶液调至ph值为10.5，冰浴搅拌2h进行过滤，所得滤饼于70℃下用水溶解，以氢氧化钠溶液调ph值为12.5，利用正丁醇进行萃取，合并有机层，用100ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去正丁醇，加入20ml甲醇固化，过滤后得类白色化合物三；
步骤四：在三颈瓶中加入步骤三中制得的类白色化合物三、甲醇和水，搅拌回流,待溶液澄清后加入焦谷氨酸，回流10min降温至-25℃，搅拌直至有晶体析出，继续搅拌2h。过滤后得灰白色固体，将白色固体溶解于水中，冰浴条件下滴加氢氧化钠溶液，调节溶液ph值为13.5，用正丁醇萃取，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤减压蒸去正丁醇，所得固体用甲醇重结晶，得白色化合物四；
步骤五：在三颈瓶中加入步骤四制得的白色化合物四，无水乙醇和水，加热搅拌使固体溶解，回流条件下，一次性加入琥珀酸，降温至0-5℃，搅拌2h，过滤，干燥，得白色固体，用乙醇溶液重结晶，得到白色呋罗曲坦琥珀酸盐
实施例3：
一种呋罗曲坦合成方法，的制备方法如下：
步骤一：在三颈瓶中加入环己二酮、新戊二醇、二氯甲烷，搅拌下滴加浓硫酸，室温反应12-15h，反应液依次用碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷，加入正已烷，0-5℃下搅拌1h，过滤浓缩滤液，得到白色化合物一；
步骤二：在三颈瓶中加入步骤一中制得的白色化合物一和甲醇，搅拌溶解，加入甲胺甲醇溶液和氰基硼氢化钠，冰浴冷却，滴加醋酸至反应液ph值为7，并升至室温，待反应完毕，蒸去甲醇，加入氢氧化钠溶液，用二氯甲烷萃取，合并有机层，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，所得油状物用，乙酸乙酯溶解，滴加浓盐酸溶液搅拌混合，析出白色固体，干燥后得白色化合物二；
步骤三：在三颈瓶中加入氨基苯甲酰胺、盐酸溶液、降温至-15℃左右，滴加含亚硝酸钠水溶液，后续升温至-8℃、反应1h，加入冰水、同时分批加入连二亚硫酸钠，升温至15℃，搅拌1h后加入步骤二中制得的白色化合物二和浓盐酸，升温至70℃反应2h，冷却至室温，过滤，母液用氢氧化钠溶液调至ph值为11，冰浴搅拌2h进行过滤，所得滤饼于70℃下用水溶解，以氢氧化钠溶液调ph值为13，利用正丁醇进行萃取，合并有机层，用100ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去正丁醇，加入20ml甲醇固化，过滤后得类白色化合物三；
步骤四：在三颈瓶中加入步骤三中制得的类白色化合物三、甲醇和水，搅拌回流,待溶液澄清后加入焦谷氨酸，回流10min降温至-25℃，搅拌直至有晶体析出，继续搅拌2h。过滤后得灰白色固体，将白色固体溶解于水中，冰浴条件下滴加氢氧化钠溶液，调节溶液ph值为14，用正丁醇萃取，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤减压蒸去正丁醇，所得固体用甲醇重结晶，得白色化合物四；
步骤五：在三颈瓶中加入步骤四制得的白色化合物四，无水乙醇和水，加热搅拌使固体溶解，回流条件下，一次性加入琥珀酸，降温至0-5℃，搅拌2h，过滤，干燥，得白色固体，用乙醇溶液重结晶，得到白色呋罗曲坦琥珀酸盐
分别取上述实施例1-3所制得呋罗曲坦琥珀酸盐检测数据以及生产设备腐蚀情况，得到以下数据：
由上表可知，实施例2中原料配合比例适中，制得的呋罗曲坦琥珀酸盐纯度高，光学纯度高，基本对生产设备没有腐蚀，对生产设备要求相对较低，节约生产。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。