一种硫酸特布他林的制备方法与流程

本发明涉及化学药品制备领域，具体的说是一种硫酸特布他林制备方法。

背景技术：

特布他林是一种肾上腺素β2受体激动剂，通过选择性兴奋β2受体扩张支气管。特布他林可增加由于阻塞性肺病降低的黏液纤毛清洁功能，从而加速黏液分泌物的清除。吸入的特布他林在数分钟内起作用，作用持续6小时。特布他林的代谢主要通过与硫酸结合的方式代谢并以硫酸结合物形式排泄，不产生活性代谢物。

硫酸特布他林最早由阿斯利康制药有限公司研制开发，于1988年在国外生产上市，临床上主要用于支气管哮喘、哮喘型支气管炎和慢性阻塞性肺部疾患时的支气管痉挛治疗。目前，硫酸特布他林除雾化剂外，其他上市剂型有片剂、氯化钠注射液、注射液、冻干粉针剂、吸入粉雾剂、胶囊剂、颗粒剂。

国内外合成硫酸特布他林的工艺，均存在全合成路线长，生产中涉及剧毒品原料，且原子利用率低，不适合工业化生产，所报道的制备工艺路线汇总如附图1所示：

关于硫酸特步他林的合成，目前的报道中，主要是以3，5-二羟基苯乙酮(化合物1)或化合物2为起始原料，报道了五条合成路线。

路线一(美国专利us3937838)，经溴代，胺化，硼氢化钠还原，氢化脱保护，硫酸成盐制备硫酸特布他林，工艺中用溴素溴代，操作危险，且环境污染较大，四步反应一步成盐总收率仅为43％；

路线二(美国专利us3937838)，其原料为环氧化合物(化合物8)，若采用间苯二酚或3，5-二羟基苯甲酸或3，5-二羟基苯乙酮为起始原料制备化合物8，路线极其繁琐，在制备特布他林工艺上显得得不偿失，严重影响特布他林的工业化生产；

路线三(中国医药工业杂志1999，30(1)，4-6)，为当下主流工艺，但是用剧毒物二氧化硒氧化制备化合物6，专利cn108503554用氢溴酸/二甲基亚砜体系替换二氧化硒氧化制备化合物6，是工艺上的一大进步，但是该路线依赖于起始物料3，5-二羟基苯乙酮，必须进行苄基保护后才能反应才能进行下去，使得中间体分子量成倍增加，后又通过氢化脱保护，原子利用率低；

路线四(中国专利公开号cn103664654)，直接由盐酸班布特罗一步反应水解制得特步他林，通过查阅文献发现，盐酸班布特罗工艺路线和当下制备硫酸特布他林的路线基本一致。

路线五(中国专利公开号cn105254512)，该路线原子利用率高，但存在的缺点是苯环上的酚羟基过早脱保护，导致中间体不稳定，成品杂质不易控制，不宜适合大生产。

以上路线的关键物料3，5-二羟基苯乙酮的制备，是将苯甲酸经磺化，水解，上保护，增加一个碳原子反应等复杂反应制得。整个特布他林的全合成路线，由于苯环结构上两个酚羟基的存在，让路线格外繁琐，因此通过3，5-二羟基苯乙酮为关键中间体的合成路线制备硫酸特步他林，全合成超过8步反应制备特布他林，原子利用率低，成本偏高，溴素或二氧化硒的使用，增加了操作风险。

技术实现要素：

为了解决现有技术的问题，本发明提供了一种硫酸特布他林的制备方法，其开发了一条经济、可放大的合成路线，减少环境污染、降低操作人员职业病风险，提高原子利用率为出发点，以简单廉价的苯乙酮为起始物料，五步反应制备特布他林，再成盐和精制得硫酸特布他林，本发明的方法有效缩短了特布他林的全合成路线，中间体纯化简单，反应溶剂单一，减轻了车间废液处理及纯化负担，降低三废和反应能耗，结合整条路线，更有利于原料药杂质研究及控制，工艺上缩短工时，工艺简单，反应条件温和，易于操作，总收率高，更适宜于工业化生产。

本发明所采用的技术方案如下：

一种硫酸特布他林的制备方法，包括以下步骤：

步骤一、苯乙酮与硫酸、硝酸进行硝化反应，经水析，有机溶剂结晶纯化后得中间体一；

步骤二、中间体一和氢溴酸在二甲基亚砜中，混合后反应，经萃取，有机溶剂结晶纯化后得中间体二；

步骤三、中间体二和叔丁胺溶于醇类溶剂中，加入硼氢化钠反应，淬灭反应后萃取，结晶得中间体三；

步骤四、中间体三在溶剂中，硝基经还原后结晶得中间体四；

步骤五、中间体四在酸性条件下与亚硝酸钠反应，重氮化后再水解，进一步结晶纯化得到特布他林；

步骤六、特布他林与硫酸成盐，并进一步精制析晶得到硫酸特布他林。

步骤一中，反应条件如下：

苯乙酮与硝酸的投料质量比为1.0：2.0～1.0：5.0，其中硝酸采取分批加入；

反应溶剂为硫酸，其体积(毫升数)与苯乙酮的质量(克数)的比值为：4：1～10：1；

反应温度为：0～150℃，采用梯度升温方式进行反应控制，梯度升温三个阶段反应温度为：0℃～10℃，60～70℃，140～150℃。

苯乙酮与硝酸的投料质量比优选1.0：2.5，硫酸体积(毫升数)与苯乙酮的质量(克数)的比值优选6：1。

步骤二中，反应条件如下：

中间体一与氢溴酸的摩尔比为1：4～1：10；

反应溶剂为二甲基亚砜，其用量与中间体一的质量比为：5：1～15：1；

反应温度为：0～100℃。

步骤三的反应条件如下：

中间体二与叔丁胺的摩尔比为1：1～1：2；

中间体二与硼氢化钠的摩尔比为：1：0.5～1：1.5；

反应溶剂为甲醇或乙醇，其与中间体二的质量比为5：1～20：1；

反应温度20～100℃，优选70～80℃。

步骤四中，还原的具体方法包括：

采用pd/c催化剂或raneyni加氢气进行氢化还原，氢气压力为0.1mpa～1mpa，溶剂选用甲醇或乙醇。

步骤四中，还原的具体方法包括：

(1)采用铁粉或锌粉在醋酸或氯化铵醇溶剂中反应；

或(2)采用氯化亚锡在酸性条件下；

或(3)采用保险粉在醇溶剂中反应；

或(4)采用水合肼氯化亚铁体系在乙醇或甲醇溶剂中反应；

以上方法中，还原剂与中间体三的摩尔比为：10：1～2：1；

反应溶剂为甲醇或乙醇或醋酸，其与中间体三的质量比为：5：1～20：1；

反应温度20～100℃。

步骤五的反应条件如下：

中间体四与亚硝酸钠的摩尔比为1：2～1：5；

反应溶剂为硫酸溶液，其百分含量为20％～50％；

中间体四与硫酸溶液的质量比为1：4～1：10；

反应温度为：0～120℃。

步骤五中，硫酸溶液百分含量优选40％；中间体四与硫酸溶液的质量比优选1：6；重氮化反应在0℃条件下进行，水解在100℃下进行。

步骤六的反应如下：

特布他林溶于溶剂中，所述的溶剂选用甲醇，乙醇，四氢呋喃或水，滴加特布他林一半摩尔量的硫酸成盐后浓缩，再采用甲醇或乙醇结晶得硫酸特布他林。

本发明提供的技术方案带来的有益效果是：

本发明以简单廉价的苯乙酮为起始物料，五步反应制备特布他林，再成盐和精制得硫酸特布他林。该法有效缩短了特布他林的全合成路线，中间体纯化简单，反应溶剂单一，减轻了车间废液处理及纯化负担，降低三废和反应能耗结合整条路线，更有利于原料药杂质研究及控制，工艺上缩短工时，降低三废和反应能耗，工艺简单，反应条件温和，易于操作，总收率高，更适宜于工业化生产。

本发明提供的一种硫酸特布他林的制备方法，以上六步操作，操作简单，不存在危险操作，并且步骤一和步骤五是本制备方法的特殊之处，步骤一和五反应转化率高，副反应少，成品杂质易控制，保障了硫酸特布他林的质量要求。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为现有技术下的硫酸特布他林的制备方法的工艺路线图；

图2为本发明的一种硫酸特布他林的制备方法的工艺路线图；

图3为本发明的一种硫酸特布他林的核磁氢谱图；

图4为本发明的一种硫酸特布他林的分子量质谱图；

图5为本发明的一种硫酸特布他林的液相图。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明实施方式作进一步地详细描述。

实施例一

本实施例提供一种硫酸特布他林的制备方法，包括以下步骤：

步骤一、苯乙酮与硫酸、硝酸进行硝化反应，经水析，有机溶剂结晶纯化后得中间体一；

中间体一(3，5-二硝基苯乙酮)的制备：

于2l三口瓶中，加入浓硫酸(1200ml)，降温至0℃，启动机械搅拌，再将苯乙酮(240.00g，2.00mol)分批加入其中，加毕，将硝酸(320ml，密度1.42g/ml，质量分数为69.2％)滴入约20ml于其中引发反应，开始升温，升温至60～70℃，反应液颜色变深，关闭加热，缓慢滴加剩余硝酸，严控滴加速度，避免反应剧烈，滴毕将温度升高至140℃反应1h，冷却至20℃，将反应液缓慢倒入3l冰水中，剧烈搅拌，产物析出，过滤，水洗，使用600ml无水乙醇70～80℃浆洗滤饼1h，降温至室温，搅拌1h后过滤，干燥得中间体一(398.78g，浅黄色固体，收率94.88％)。

步骤二、中间体一和氢溴酸在二甲基亚砜中，混合后反应，经萃取，有机溶剂结晶纯化后得中间体二；

中间体二(1-(3，5-二硝基苯基)-2-乙氧基-2-羟基乙酮)的制备：

室温下向2l三口瓶中加入二甲亚砜(900ml)，中间体1(105.00g，0.50mol)，48％氢溴酸(150ml，1.33mol)，升温至70℃，保温4h，tlc检测(展开剂pe:ea/1:1)原料反应完全，降至室温。将反应液倒入2.5l冰水中，用二氯甲烷(1000mlx2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，向浓缩物中加入300g无水乙醇，升温回流2h，降至室温，搅拌析晶2h，抽滤，40℃减压干燥6h，得111.71g中间体二(淡黄色粉末，收率82.69％)。

步骤三、中间体二和叔丁胺溶于醇类溶剂中，加入硼氢化钠反应，淬灭反应后萃取，结晶得中间体三；

中间体三(2-叔丁胺基-1-(3，5-二硝基苯基)乙醇)的制备：

室温下向2l三口瓶中加入中间体二(67.50g，0.25mol)，叔丁胺(32.85g，0.45mol)，无水乙醇800ml，升温至回流4h；分批加入硼氢化钠(9.46g，0.25mol)，有大量气泡生成，用时约1.5h加毕，继续回流1h，至无气泡放出。减压蒸除溶剂，向浓缩物中加入1000ml二氯甲烷，有机相先经过300ml1m盐酸、300ml5％氢氧化钠溶液、300ml饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩，向浓缩物中加入50ml二氯甲烷与50ml丙酮，升温回流溶清后，降至0-5℃搅拌析晶2h，抽滤，40℃减压干燥6h，得48.60g中间体三(淡黄色粉末，收率68.62％)。

步骤四、中间体三在溶剂中，硝基经还原后结晶得中间体四；

中间体四(2-叔丁胺基-1-(3，5-二氨基苯基)乙醇)的制备：

于500ml单口瓶中，加入200ml无水乙醇，中间体四(28.33g，0.10mol)，氮气交换后加入10％的钯炭(1.42g)，抽真空后加氢(常压)，40℃反应3h后过滤，浓缩得22.07g中间体四(紫色固体，收率98.83％)。

步骤五、中间体四在酸性条件下与亚硝酸钠反应，重氮化后再水解，进一步结晶纯化得到特布他林；

特布他林(2-叔丁胺基-1-(3，5-二羟基苯基)乙醇)的制备：

于250ml三口瓶中，0℃条件下，将中间体四(20g，0.09mol)溶于100ml40％的硫酸溶液中，将滴液漏斗插入液面以下，滴加亚硝酸钠(9.26g，0.135mol)的30ml水溶液，滴毕后搅拌5分钟，然后加入1g尿素，并将此重氮溶液保存在冰浴下备用。

将100g无水硫酸钠，120g硫酸和120ml水加入至1l三口瓶(带有滴液漏斗和回流冷凝装置)，加热至回流后缓慢滴加上述冰水浴下备用的重氮溶液，滴加完毕后保温反应1h，降温至0℃后，用40％的氢氧化钠水溶液调节ph至7～8(ph接近6后用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph)，二氯甲烷萃取(200mlx2)后无水硫酸钠干燥后浓缩，向浓缩物中加入20ml二氯甲烷与20ml丙酮，升温回流溶清后，降至0-5℃搅拌析晶1h后过滤，真空干燥得14.78g特布他林(类白色固体，收率72.89％)

步骤六、特布他林与硫酸成盐，并进一步精制析晶得到硫酸特布他林。

于250ml三口瓶中，将特布他林(10g，0.044mol)溶于100ml甲醇中，控温0～10℃，滴加22ml1n的硫酸水溶液，滴毕，搅拌0.5h，浓缩至物明显液滴，再加入无水甲醇200ml，蒸除溶剂，得硫酸特布他林粗品，再将粗品加入50ml无水甲醇，升温回流打浆2h，降至室温，搅拌1h，抽滤，40℃真空干燥6h，得9.21g硫酸特布他林(白色粉末，收率76.30％)。

实施例二

本实施例与实施例一的不同之处在于，中间体三(2-叔丁胺基-1-(3，5-二硝基苯基)乙醇)的制备：

室温下向2l三口瓶中加入中间体二(40.00g，0.15mol)，叔丁胺(16.22g，0.22mol)，无水乙醇500ml，升温至回流4h；分批加入硼氢化钠(8.36g，0.22mol)，有大量气泡生成，用时约1.5h加毕，继续回流1h，至无气泡放出，减压蒸除溶剂，向浓缩物中加入500ml二氯甲烷，用200ml1n盐酸洗一次，分液，有机相200ml5％氢氧化钠水溶液洗一次，分液，有机相再用200ml饱和食盐水洗一次，分液，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，向浓缩物中加入30ml二氯甲烷与30ml丙酮，升温回流溶清后，降至0-5℃搅拌析晶2h，抽滤，40℃减压干燥6h，得33.61g中间体三(淡黄色粉末，收率80.17％)。

中间体四(2-叔丁胺基-1-(3，5-二氨基苯基)乙醇)的制备：

于500ml单口瓶中，加入200ml甲醇，中间体三(28.33g，0.10mol)和氯化铁(16.20g，0.10mol)，水浴下滴加80％的水合肼(12.50g，0.20mol)，滴毕回流1h后浓缩，加入二氯甲烷，硅藻土助滤后，水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩得20.07g中间体四(紫色固体，收率89.88％)。

特布他林(2-叔丁胺基-1-(3，5-二羟基苯基)乙醇)的制备：

于250ml三口瓶中，0℃条件下，将中间体四(20g，0.09mol)溶于100ml30％的硫酸溶液中，将滴液漏斗插入液面以下，滴加亚硝酸钠(9.27g，0.135mol)的30ml水溶液，滴毕后搅拌5分钟，然后加入1g尿素，并将此重氮溶液保存在冰浴下备用。

将100g无水硫酸钠，120g硫酸和120ml水加入至1l三口瓶(带有滴液漏斗和回流冷凝装置)，加热至回流后缓慢滴加上述冰水浴下备用的重氮溶液，滴加完毕后保温反应1h，降温至0℃后，用40％的氢氧化钠水溶液调节ph至7～8(ph接近6后用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph)，二氯甲烷萃取(200mlx2)后无水硫酸钠干燥后浓缩，向浓缩物中加入20ml二氯甲烷与20ml丙酮，升温回流溶清后，降至0-5℃搅拌析晶1h后过滤，真空干燥得15.78g特布他林(类白色固体，收率77.83％)

硫酸特布他林的制备

于250ml三口瓶中，将特布他林(15.00g，0.067mol)溶于100ml无水乙醇中，滴加33ml1n的硫酸水溶液，滴毕，搅拌0.5h，浓缩至物明显液滴，再加入无水乙醇200ml，蒸除溶剂，得硫酸特布他林粗品，再将粗品加入75ml无水乙醇，升温回流打浆2h，降至室温，搅拌1h，抽滤，40℃真空干燥6h，得13.21g硫酸特布他林(白色粉末，收率71.87％)。

本实施例与实施例一的主要不同在于，实施例一采用钯催化氢化还原，实施例二采用氯化铁/水合肼体系还原，但两种还原方式均能获得合格的硫酸特布他林。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。