一种水相制备手性亚砜类药物的方法与流程

本发明涉及手性药物制备领域，尤其涉及一种水相制备手性亚砜类药物的方法。
背景技术：
：手性亚砜类药物因其具有抑制h+/k+-atp酶(又称质子泵)的活性，能有效抑制胃酸分泌，广泛用于治疗胃酸分泌过多引起的消化性溃疡有关的疾病。目前制备手性亚砜类药物主要有两种方法：一是拆分法，如国际专利w091/12221描述了直接将外消旋体的奥美拉唑拆分成单一对映体的方法。中国专利cn1087739描述了用(s)-联二萘酚拆分奥美拉唑得到左旋奥美拉唑的内包结物。但是拆分法浪费一半的手性药物，造成环境污染和经济损失，且有光学活性的拆分剂价格也较昂贵；二是不对称氧化法，如国际专利w096/02535公开了在手性双齿配体酒石酸二乙酯与钛金属络合物和碱存在下，用过氧化氢类衍生物氧化奥美拉唑硫醚得到s-奥美拉唑的方法。国际专利w02004/052881描述了使用手性镐络合物制备s-泮托拉唑的方法。国际专利w096/17076和w096/17077描述了使用微生物进行选择性氧化硫醚来获得单一对映体的亚砜类化合物的方法；但是目前的不对称氧化法均是在有机溶剂中进行，存在环境污染、产率低、催化剂难回收等问题。温敏型二茂铁类聚合物可在水中自组装形成具有亲水外壳和疏水内核的纳米反应器，二茂铁的疏水空腔将活性中心氨基酸钛包裹、聚集。硫醚底物富集在疏水空腔内部，并与活性中心充分接触，增加有效碰撞次数，使水相不对称硫醚氧化反应加速进行。反应结束后，通过升高反应体系温度，实现催化剂便捷回收及有效重复使用。技术实现要素：为了解决以上问题，本发明的目的是提供一种水相制备手性亚砜类药物的方法，利用温敏型二茂铁手性氨基酸钛配合物催化剂不仅能够在纯水相中催化硫醚不对称氧化反应，而且具有催化效率高、催化剂易回收的特点。为实现上述目的，本发明所设计的水相制备手性亚砜类药物的方法，包括步骤：在纯水相中，以过氧化氢溶液为氧化剂，以温敏型二茂铁手性氨基酸钛配合物为催化剂，前手性硫醚为底物，进行不对称氧化反应合成手性亚砜类药物，其中，温敏型二茂铁手性氨基酸钛配合物具有通式(1)的结构；其中，*表示r构型或者s构型；r1、r2独立地选自为氢、烷基、芳基、芳基取代烷基；r3选自烷基、烷氧基、芳基、芳基取代基团；r4选自c1～c16的烷基、异丙基、异丁基、叔丁基、苄基或取代的芳基；x:y为(1～100)：1。作为优选方案，所述x:y为(5～50)：1。作为优选方案，所述温敏型二茂铁手性氨基酸钛配合物的制备过程包括步骤：(1)将r构型或者s构型的手性氨基酸与含有碳碳双键的二茂铁酰氯反应，从而在手性氨基酸上引入不饱和的碳碳双键得到含有碳碳双键的二茂铁手性氨基酸类化合物；(2)然后将含有碳碳双键的二茂铁手性氨基酸类化合物与n-异丙基丙烯酰胺进行聚合反应得到温敏型二茂铁手性氨基酸嵌段聚合物；(3)将温敏型二茂铁手性氨基酸嵌段聚合物在钛酸四丁酯作用下通过配位作用进行自折叠形成温敏型二茂铁手性氨基酸钛配合物。作为优选方案，所述前手性硫醚为5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1h-苯并咪唑，其分子式c17h19n3o3s，其结构式如式2所示、2-[[[3甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1h-苯并咪唑，其分子式c16h14f3n3os，其结构式如式3所示、5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基]甲基]硫基]-1h-苯并咪唑，分子式c16h15f2n3o3s，其结构式如式4所示、2-[[[(3甲基-4-(3-甲氧基-1-丙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1h-苯并咪唑，其分子式c19h23n3o2s，其结构式如式5所示：作为优选方案，生成的手性亚砜类药物为s-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1h-苯并咪唑(s-奥美拉唑)，其分子式c17h19n3o4s，对应的结构式如式6所示、s-2-[[[3甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1h-苯并咪唑(s-兰索拉唑)，其分子式c16h14f3n3o2s，对应的结构式如式7所示、s-5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1h-苯并咪唑(s-泮托拉唑)，其分子式c16h15f2n3o4s，对应的结构式如式8所示、s-2-[[[(3甲基-4-(3-甲氧基-1-丙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1h-苯并咪唑(s-雷贝拉唑)，其分子式c19h23n3o3s，对应的结构式如式9所示；作为优选方案，所述催化剂与所述前手性硫醚的摩尔比为1:50～1:1000，所述过氧化氢溶液的质量浓度为15wt％～70wt％，所述过氧化氢溶液中过氧化氢与所述前手性硫醚的摩尔比为1:1～2:1，所述反应温度为0℃～40℃。作为优选方案，所述催化剂与所述前手性硫醚的摩尔比为1:100～1:300；所述过氧化氢溶液的质量浓度为25wt％～35wt％，所述过氧化氢溶液中过氧化氢与所述前手性硫醚的摩尔比为1～1.2:1；所述反应温度为20℃～30℃。本发明利用温敏型二茂铁手性氨基酸钛配合物催化剂提高水相中不对称硫醚氧化反应效率的原理是：温敏型二茂铁手性氨基酸钛配合物催化剂溶于水中，在疏水作用和金属配位作用下自组装形成纳米反应器，反应底物硫醚进入纳米反应器中被浓缩，氧化剂双氧水缓慢进入疏水空腔内从而发生氧化反应，大大加快反应速率，高效进行硫醚不对称氧化反应。本发明的优点在于：(1)与传统手性亚砜类药物的催化剂相比，本发明利用温敏型二茂铁手性氨基酸钛配合物催化剂能够在纯水相中高效催化硫醚不对称氧化反应，解决了传统硫醚氧化反应催化剂在水中传质困难、催化效率低的问题。(2)与传统手性亚砜类药物的催化剂相比，本发明的温敏型二茂铁手性氨基酸钛配合物催化剂通过控制反应温度，即可实现亲水和疏水的转化，实现催化剂的温控回收和重复使用。(3)与传统的手性亚砜类药物的制备方法相比，本发明合成的手性亚砜类药物转化率高，产物对映选择性好，操作安全，工艺条件温和，有利于大规模工业化生产。附图说明图1为s-奥美拉唑的核磁氢谱；图2为s-奥美拉唑的核磁碳谱；图3为s-雷贝拉唑的核磁氢谱；图4为s-雷贝拉唑的核磁碳谱；图5为催化剂tiiv-pnxay重复使用性能图。具体实施方式为更好地理解本发明，以下将结合附图和具体实例对发明进行详细的说明。实施例1温敏型二茂铁手性氨基酸钛配合物(tiiv-pnxay)制备：(1)首先制备温敏型二茂铁手性氨基酸嵌段聚合物(pnxay)，其制备反应式为：将手性氨基酸与含有碳碳双键的二茂铁酰氯反应，从而在手性氨基酸上引入不饱和的碳碳双键得到含有碳碳双键的二茂铁手性氨基酸类化合物；然后将含有碳碳双键的二茂铁手性氨基酸类化合物与n-异丙基丙烯酰胺进行聚合反应得到温敏型二茂铁手性氨基酸嵌段聚合物pnxay；(2)取2mmol嵌段聚合物pnxay溶于30ml二氯甲烷中，加入1mmol钛酸四丁酯，室温下反应8h后，向反应液中加入两滴水，振荡片刻后旋干溶剂，加入2mlthf，再用3×50ml乙醚反复沉淀得到黄色固体沉淀，30℃下，真空干燥得到温敏型二茂铁手性氨基酸钛配合物(tiiv-pnxay)，对tiiv-pnxay进行相应表征ft-ir(kbr):γmax/cm-13423,3062,2930,2875,1728,1614,1556,1336,1272,1135,1105,924,836,704,617,558,511,452cm-1。实施例2s-奥美拉唑的制备s-奥美拉唑制备的反应式为：向10ml反应瓶中加入1mmol的底物(5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1h-苯并咪唑)，1.0mmol％的催化剂tiiv-pnxay，1ml溶剂，反应瓶置于25℃条件下恒温，于15min内缓慢滴加1.2mmol30％的h2o2，继续反应3h。升高反应体系温度至40℃，催化剂tiiv-pnxay自动析出，分离水相，催化剂用正己烷洗涤后干燥并重复使用，水相用二氯甲烷萃取，旋干，柱层析分离得到手性亚砜类化合物-s-奥美拉唑，计算收率，液相色谱分析得到ee值，核磁表征确定产物结构。结合图1至图4所示，s-奥美拉唑，白色粉末，硅胶柱层析分离(甲醇：二氯甲烷＝20:80(体积比))。1hnmr(cdcl3,500mhz):δ(ppm):2.06～2.16(s,6h),3.54(s,3h),3.78(s,3h),4.73～4.76(ab-system,2h),6.87～6.90(dd,2h),7.48(d,1h),8.14(s,1h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)164.2,157.2,151.5,149.5,148.6,126.8,126.2,113.9,60.5,59.7,55.6,13.2,11.3；ee值由手性高效液相色谱测得(色谱柱:daicelchiralpakad，流动相：异丙醇/正己烷＝15:85(体积比)，流速：1.0ml/min，波长：254nm，温度25℃)。溶剂分别采用二氯甲烷、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、水，其合成得到的s-奥美拉唑的收率和对映体选择性见表1：表1序号溶剂收率(％)a对映体选择性(％)b1二氯甲烷76792甲醇69683乙腈64714乙酸乙酯75645四氢呋喃10/6水9598[a]分离计算收率；[b]手性高效液相色谱测定由表1可见，溶剂为水时，催化剂效果最好。在水溶液中，催化剂溶解性好，且由于催化剂一端疏水、一端亲水，在水中分子内疏水作用力下可自折叠形成纳米反应器，疏水活性中心包裹在纳米反应器内部。加入有机相反应底物硫醚后，在疏水作用力下，底物进入纳米反应器内部被大量浓缩。水相氧化剂双氧水缓慢进入纳米反应器内部，氧化剂与足量硫醚碰撞剧烈，加速反应进行，且防止氧化剂过量形成砜。因此，催化剂在水中相比有机溶剂可获得更高的产率和对映体选择性。将自动析出的催化剂tiiv-pnxay经过滤、洗涤、烘干后，将催化剂用于下一个催化反应体系，其重复使用效果如图5所示，由图5可得，催化剂的重复使用性较好。实施例3s-兰索拉唑的制备向10ml反应瓶中加入1mmol的底物(2-[[[3甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1h-苯并咪唑)，1.0mmol％的催化剂tiiv-pnxay，1ml水，反应瓶置于25℃条件下恒温，于15min内缓慢滴加1.2mmol30％的h2o2，继续反应3h。升高反应体系温度至40℃，催化剂tiiv-pnxay自动析出，分离水相，催化剂用正己烷洗涤后干燥并重复使用，水相用二氯甲烷萃取，旋干，柱层析分离得到手性亚砜类化合物-s-兰索拉唑，计算收率，液相色谱分析得到ee值，核磁表征确定产物结构。s-兰索拉唑，白色粉末，硅胶柱层析分离(甲醇：二氯甲烷＝20:80(体积比))(产率92％，ee值97％)。1hnmr(cdcl3,500mhz):δ(ppm):2.36～2.39(s,3h),4.13～4.16(ab-system,2h),4.46(dd,2h),7.21(dd,2h),7.38(s,1h),7.54(dd,2h),8.48(d,1h),12.54(s,1h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)165.3,160.2,147.2,141.5,138.6,123.2,122.4,115.9,111.8,104.7,82.8,57.7,11.3；ee值由手性高效液相色谱测得(色谱柱:daicelchiralpakad，流动相：异丙醇/正己烷/乙酸/三乙胺＝10:90：0.1：0.2(体积比)，流速：1.5ml/min，波长：284nm，温度25℃)实施例4s-泮托拉唑的制备向10ml反应瓶中加入1mmol的底物(5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基]甲基]硫基]-1h-苯并咪唑)，1.0mmol％的催化剂tiiv-pnxay，1ml水，反应瓶置于25℃条件下恒温，于15min内缓慢滴加1.2mmol30％的h2o2，继续反应3h。升高反应体系温度至40℃，催化剂tiiv-pnxay自动析出，分离水相，催化剂用正己烷洗涤后干燥并重复使用，水相用二氯甲烷萃取，旋干，柱层析分离得到手性亚砜类化合物-s-泮托拉唑，计算收率，液相色谱分析得到ee值，核磁表征确定产物结构。s-泮托拉唑，白色粉末，硅胶柱层析分离(甲醇：二氯甲烷＝20:80(体积比))(产率87％，ee值92％)。1hnmr(cdcl3,500mhz):δ(ppm):3.81～3.83(s,6h),4.78～4.83(s,2h),6.77(s,1h),7.06(s,1h),7.11(s,1h),7.37(s,1h),7.05(s,1h),8.14(s,1h),12.67(s,1h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)158.7,145.9,145.5,143.6,118.4,116.4,114.3,108.0,61.3,57.6,55.7；ee值由手性高效液相色谱测得(色谱柱:daicelchiralpakad,流动相：异丙醇/正己烷＝15:95(体积比)，流速：1.0ml/min，波长：254nm，温度25℃)实施例5s-雷贝拉唑的制备向10ml反应瓶中加入1mmol的底物(2-[[[(3甲基-4-(3-甲氧基-1-丙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1h-苯并咪唑)，1.0mmol％的催化剂tiiv-pnxay，1ml水，反应瓶置于25℃条件下恒温，于15min内缓慢滴加1.2mmol30％的h2o2，继续反应3h。升高反应体系温度至40℃，催化剂tiiv-pnxay自动析出，分离水相，催化剂用正己烷洗涤后干燥并重复使用，水相用二氯甲烷萃取，旋干，柱层析分离得到手性亚砜类化合物-s-泮托拉唑，计算收率，液相色谱分析得到ee值，核磁表征确定产物结构。s-雷贝拉唑，浅黄色粉末，硅胶柱层析分离(甲醇：二氯甲烷＝20:80(体积比))(产率89％，ee值94％)。1hnmr(cdcl3,500mhz):δ(ppm):2.00～2.02(s,2h),2.03～2.11(s,3h),3.33(s,3h),3.51(s,2h),4.01～4.04(s,2h),4.80(s,2h),6.67(s,1h),7.24(s,2h),7.35～7.84(s,2h),8.25(s,1h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)163.6,153.2,149.3,148.2,122.8,106.2,68.8,65.1,60.8,58.7,29.2,11.0；ee值由手性高效液相色谱测得(色谱柱:daicelchiralpakad,流动相：异丙醇，流速：0.6ml/min，波长：292nm，温度25℃)。以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。当前第1页12