本发明属于药物中间体领域，具体涉及一种工业化生产原儿茶酸的方法。
背景技术：
原儿茶酸(protocatechuicacid，pca)，化学名称为3，4-二羟基苯甲酸，cas登记号为99-50-3，分子式为(ho)2c6h3cooh，分子量：154.12；如下式所示：
该产品的性质为白色至褐色结晶性粉末，在空气中变色。密度1.54g/cm3；熔点约200℃(分解)；溶解度：溶于50份水中，溶于乙醇、乙醚。
原儿茶酸是一种已经被广泛研究的酚酸类化合物，具有抗血小板凝集、降低心肌耗氧量、抑菌、镇痛等多方面药理活性，其中抗菌作用方面：体外试验时对绿脓杆菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌、产碱杆菌及枯草杆菌和金黄色葡萄球菌均有不同程度的抑菌作用。亦有祛痰、平喘作用。另外，临床用于治疗慢性气管炎。
近年来的研究发现了原儿茶酸抗氧化、抗癌及介导肿瘤细胞凋亡等许多新的药理作用。据报道原儿茶酸具有抗氧化、抑制肿瘤细胞生长和诱导hl60白血病细胞的作用(biochempharmacol，2000，60：307-315)。另外也有人报道原儿茶酸具有促进hepg2肝癌细胞凋亡的作用(cellbioltoxicol，2006，22：293-302)。刘天庆等通过建立的体外神经细胞损伤模型，首次从中药益智仁中筛选并证明了pca的神经保护作用，剂量和时间依赖地提高了神经干/祖细胞的生存力并且刺激了细胞的增殖。
中国专利cn101224209a公开了原儿茶酸与拉米夫定合用可以抗乙肝病毒该药物组合能明显提高拉米夫定对乙肝病毒抗原的抑制效果，显著降低拉米夫定单一用药时的毒副作用。刘厚佳等报道原儿茶酸对于hepg2.2215细胞系中的hbv(乙型肝炎病毒)复制有较强的抑制作用，且该抑制教果可能与直接抑制病毒dna有关(刘厚佳等，第二军医大学学报，2000，22：661-663)。
刘叶明等通过建立帕金森体外细胞模型，证明原儿茶酸可通过提高bcl-2蛋白表达和线粒体膜电位，促进超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的激活，抑制活性氧的产生和谷胱甘肽的耗竭，拮抗半胱氨酸酶-3的活性，达到抑制鱼藤酮介导的细胞凋亡。王晗等发现原儿茶酸能够促进人脂肪细胞的体外增殖能力，其作用呈现明显的剂量依赖性(王晗，刘天庆等，生物化学和生物物理进展，2008，35：1168-1174)。在抗菌方面，以脱乙酰几丁质为载体，以聚乙烯醇为增强剂，将对烧伤、创伤有显著效果的原儿茶酸和杀菌性能优良的抗菌剂环丙沙星固定在该载体上，制备了原儿茶酸-环丙沙星/脱乙酰几丁质抗菌药膜，制成抗菌膜，治疗烧伤和创伤(邹长军，吴晓珍.烟台大学学报，2004，17：42-44)。原儿茶酸药理作用很广，临床用药妇血康胶囊、壮腰健肾口服液也含有原儿茶酸成分。
传统合成方法是有香兰素经碱溶氧化脱甲基，在经酸化制备，该工艺需要240℃以上的高温，反应大部分时间为固相反应，难于控制，必须使用特殊的反应设备，投资大、设备利用率低，因此产品一度无厂家生产。
中国专利cn104072362a公开了一种抗病毒化合物原儿茶酸的合成工艺，以香草醛为原料，通过强碱熔融，酸化，去甲基反应进行制备原儿茶酸，但该工艺虽然讲碱熔温度降低200℃以下，但需要在-78℃-0℃的进行低温操作，操作仍然过于繁琐不利于工业化生产。
由此可见，目前的合成工艺仍然存在反应物温度过高，操作过于繁琐的问题。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种利用工业化生产原儿茶酸的方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供一种工业化生产原儿茶酸的方法，包括如下步骤：
s1：将香草醛、氧化催化剂和有机溶剂，空气氛下，30～35℃下，搅拌条件下反应1～6小时，过滤脱除催化剂，获得4-羟基-3-甲氧基苯甲酸粗品溶液，所述的氧化催化剂为pd/sio2；
s2：向4-羟基-3-甲氧基苯甲酸粗品溶液中加入脱甲基试剂，在20～100℃下搅拌反应0.5～20小时，反应完后恢复至室温，再将其倒入冷水中，用乙酸乙酯萃取，将萃取液旋蒸后即得原儿茶酸。
进一步的，步骤s1中，所述氧化催化剂pd/sio2的制备方法如下：
将表面活性剂和正己醇按照一定的比例混合，然后滴加水合肼，得到混合液，然后加入pdcl2溶液，搅拌反应1～3小时，然后加入氨水，再加入正硅酸乙酯，在40℃条件下剧烈搅拌5～10小时，放置8～24小时，过滤，无水乙醇洗涤，烘干即得pd/sio2。
进一步的，步骤s1中，所述氧化催化剂的用量为香草醛重量的0.01～10％，优选0.1～5％。
进一步地，步骤s1中，氧化反应在0.15～0.2mpa的压力下进行。
进一步地，步骤s1中，所述有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、四氯化碳、二氯甲烷和乙酸乙酯中的至少一种。
进一步地，步骤s2中，所述脱甲基试剂含有氯化铝和金属碘化物，氯化铝与所述金属碘化物的摩尔比为1∶0.1-3，优选为1∶0.5-1.5，进一步优选为1∶0.8-1.3。
进一步地，步骤s2中，所述金属碘化物可以为碘化镁、碘化钾或碘化钠，优选为碘化钠。
当使本发明提供的脱甲基试剂与含有甲氧基的化合物接触时，一方面所述脱甲基试剂中的氯化铝会进攻甲氧基上的氧原子，由于氯化铝中的铝具有空电子轨道，而所述氧原子上具有孤对电子，因此，所述甲氧基上的氧原子会与氯化铝形成配位，从而削弱所述甲氧基上氧原子与甲基的结合力；另一方面所述脱甲基试剂中的金属碘化物会进攻所述甲氧基上的甲基，从而将甲氧基上的甲基脱除。
本发明有益效果：
本发明以香草醛为原料，先在有机溶剂中催化氧化为4-羟基-3-甲氧基苯甲酸，然后在脱甲基试剂的作用下脱除甲基最终得到目标产物原儿茶酸，工艺简单，分离收率达到98％以上(以香草醛计)，产品纯度在99％以上，极大地降低了合成成本，适合于工业化规模生产。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
【实施例1】
氧化催化剂的制备：
将200ml的正己醇与20gtween-80混合，32gpdcl2在超声条件下溶解于80ml水中，然后滴入12ml水合肼，加入14ml氨水和16ml正硅酸乙酯，在40℃下搅拌2小时，静置过夜，过滤，在100℃条件下干燥8h得到pd/sio2催化剂i。
【实施例2】
氧化催化剂的制备：
将500ml的正己醇与30gtween-80混合，23gpdcl2在超声条件下溶解于50ml水中，然后滴入20ml水合肼，加入22ml氨水和30ml正硅酸乙酯，在40℃下搅拌2小时，静置过夜，过滤，在100℃条件下干燥8h得到pd/sio2催化剂ii。
【实施例3】
s1：将15.2g香草醛、1g实施例1制备的pd/sio2催化剂i和30ml二氯甲烷加入反应器中，空气氛下，控制反应压力为0.15mpa，反应温度30℃，搅拌反应3小时，过滤脱除催化剂，获得4-羟基-3-甲氧基苯甲酸粗品溶液；
s2：向4-羟基-3-甲氧基苯甲酸粗品溶液中加入15g碘化钠和13g氯化铝，在30℃下搅拌反5小时，反应完后恢复至室温，再将其倒入冷水中，用乙酸乙酯萃取，将萃取液旋蒸后即得原儿茶酸15.28g，收率99.2％，产品纯度99.2％。
【实施例4】
s1：将15.2g香草醛、1g实施例2制备的pd/sio2催化剂ii和30ml二氯甲烷加入反应器中，空气氛下，控制反应压力为0.15mpa，反应温度30℃，搅拌反应1～6小时，过滤脱除催化剂，获得4-羟基-3-甲氧基苯甲酸粗品溶液；
s2：向4-羟基-3-甲氧基苯甲酸粗品溶液中加入17g碘化钾和13g氯化铝，在50℃下搅拌反应5小时，反应完后恢复至室温，再将其倒入冷水中，用乙酸乙酯萃取，将萃取液旋蒸后即得原儿茶酸15.23g，收率98.9％，产品纯度99.2％。
【实施例5】
s1：将152g香草醛、5g实施例1制备的pd/sio2催化剂i和200ml二氯甲烷加入反应器中，空气氛下，控制反应压力为0.15mpa，反应温度30℃，搅拌反应3小时，过滤脱除催化剂，获得4-羟基-3-甲氧基苯甲酸粗品溶液；
s2：向4-羟基-3-甲氧基苯甲酸粗品溶液中加入45g碘化钠和50g氯化铝，在100℃下搅拌反应2小时，反应完后恢复至室温，再将其倒入冷水中，用乙酸乙酯萃取，将萃取液旋蒸后即得原儿茶酸151.4g，收率98.3％，产品纯度99.4％。
上述说明已经充分揭露了本发明的具体实施方式。需要指出的是，熟悉该领域的技术人员对本发明的具体实施方式所做的任何改动均不脱离本发明的权利要求书的范围。相应地，本发明的权利要求的范围也并不仅仅局限于前述具体实施方式。