本发明涉及药物合成技术领域，具体而言，涉及一种培美曲塞二钠水合物的制备方法。
背景技术：
培美曲塞二钠(pemetrexeddisodium)于2004年2月获美国fda批准与顺铂联合，用于不宜手术切除的恶性胸膜间皮瘤(mpm)患者的治疗，培美曲塞是第一个获得fda批准用于治疗恶性胸膜间皮瘤的药物。2004年8月其作为非小细胞性肺癌的二线治疗药物获得fda批准。本品于2004年进入我国临床，2005年该药在中国上市，批准的适应证为mpm。培美曲塞作为多靶点叶酸拮抗剂，其主要优点有：(1)该药能作用于多个靶点，降低了耐药发生的可能性；(2)在作用叶酸代谢途径抑制dna合成的过程中，被抑制的多个靶点之间可能具有相加甚至协同的作用；(3)不同肿瘤细胞间不同的叶酸代谢酶活性存在较大的差异，会影响抗叶酸药物的疗效，而多靶点药物受到的这一类影响比单靶点药物小。根据培美曲塞独特的作用机制以及其在扩大适应证两方面所取得的临床研究结果，本品在抗肿瘤领域有巨大的应用潜力，在肿瘤的治疗应用方面具有广阔的前景。
现有技术中，培美曲塞二钠的合成工艺报道较多，如albrecht等发表的专利wo2011/064256a1中以对甲酰基苯甲酸甲酯和丙酮醛缩二甲醇为起始原料，先后经羟醛缩合、催化氢化、硼氢化钠还原、甲磺酰氯取代及环合等反应制得关键中间体4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1h-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸甲酯，再经酯水解，缩合，对甲苯磺酸成盐提纯、水解等反应制得培美曲塞二钠。赵冬梅等在《中国药物化学杂志》(2008,18(6)：445-448)中以对溴苯甲酸甲酯和3-丁炔-1-醇为起始原料，经heck反应、加氢还原、氧化反应、溴代、环合等反应制得关键中间体4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1h-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸甲酯，再经酯水解，缩合，对甲苯磺酸成盐提纯、水解等反应制得培美曲塞二钠。
郭志雄等在《有机化学》(2006,26(4)：546-550)中以苯和丁二酸酐为起始原料，经friedel–crafts酰基化反应、wolff-kishner-黄鸣龙反应、酯化反应制得苯丁酸乙酯，再经草酰氯酰化、乙醇酯化、kbh4的选择性还原、pcc氧化，dbba溴代，2,6-二羟基-4-氨基嘧啶环合等反应制得关键中间体4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1h-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸乙酯，再经酯水解，缩合，水解等反应制得培美曲塞二钠。
以上路线均主要合成关键中间体4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1h-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸甲酯或4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1h-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸乙酯，再经酯水解，缩合，水解等反应制得培美曲塞二钠，而且在酯水解，缩合，水解等反应过程均需将个中间体拿出来，甚至需要用对甲苯磺酸成盐提纯中间体，制备工艺不仅步骤繁杂，而且产生较多废液，不利于工业化生产。
因此本发明对培美曲塞二钠的制备工艺进行了改进，采用一锅煮的方法，三步连投，一步精制得到高纯度的培美曲塞二钠水合物，制备工艺简单，而且对环境友好，非常适合工业化生产。
技术实现要素：
1、本发明的目的是克服现有即使的不足，提供一种能够工业化生产培美曲塞二钠水合物的方法，该方法简单易行，成本低廉和环境友好，所要解决的技术问题是优化合成工艺，采用一锅煮的方法，三步连投，一步精制得到完全符合质量要求的原料药培美曲塞二钠水合物。
2、本发明解决技术问题采用如下技术方案：
(1)在水或有机溶剂中，化合物i在碱的作用下水解后，不经后处理，直接在缩合剂的作用下与l-谷氨酸二乙酯盐酸盐缩合，然后不经后处理直接在碱的作用下水解后生成培美曲塞二钠粗品。
(2)在水或有机溶剂中，化合物ii在缩合剂的作用下与l-谷氨酸二乙酯盐酸盐缩合，然后不经后处理直接在碱的作用下水解后生成培美曲塞二钠粗品。
(3)培美曲塞二钠粗品在经水和无水乙醇或丙酮精制得到培美曲塞二钠水合物。
3、步骤(1)中所述反应的温度为0～60℃，优选20～30℃。
4、步骤(2)中所述反应的温度为0～60℃，优选20～30℃。
5、步骤(3)中所述反应的温度为0～60℃，优选20～30℃。
6、步骤(1)中所述反应的有机溶剂为：无水乙醇、甲醇、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮或其组合，优选无水乙醇。
7、步骤(2)所述反应的有机溶剂为：无水乙醇、甲醇、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮或其组合，优选无水乙醇。
8、步骤(1)中所述的碱为：氢氧化钠、碳酸钠或其组合，优选氢氧化钠。
9、步骤(2)中所述的碱选自下组：氢氧化钠、碳酸钠或其组合，优选氢氧化钠。
10、步骤(1)中所述的缩合剂为：4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪；
11、步骤(2)中所述的缩合剂为：4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪。
12、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述个技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
以下结合具体实施方式，对本发明作进一步的详细描述，但不应将此理解为，本发明所述主体范围仅限于以下实施例。
下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置；所有试剂均可来自于商购。
案例1
20～30℃下将纯化水(20.00kg)加入100l反应釜中，开启搅拌，再将氢氧化钠(1.28kg，31.99mol)加入100l反应釜中，升温至30～40℃搅拌溶解，在氮气的保护下，将4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1h-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸甲酯(2.50kg，8.00mol)加入到100l反应釜中，维持反应温度30～40℃反应1小时后，加入无水乙醇(16.00kg)并降温至10～20℃，将浓盐酸滴加至反应液中至ph为6～7。
在氮气的保护下，10～20℃继续向反应釜内加入n-甲基吗啉(0.97kg，9.60mol)和4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(2.65kg，9.58mol)，维持反应体系10～20℃，搅拌0.5小时。分批加入l-谷氨酸二乙酯盐酸盐(2.11kg，8.80mol)，维持反应温度10～20℃，搅拌反应2小时。
在氮气的保护下，升温至20～30℃，加入氢氧化钠溶液(1.28kg氢氧化钠溶于16.00kg水中)，加毕后，继续反应1小时，将浓盐酸滴加至反应液中至ph为7～8。
在氮气的保护下，20～30℃，加入15％氯化钠溶液(3.00kg氯化钠溶于17.00kg水中)，加毕后，搅拌析晶2小时。甩滤，滤饼用15％氯化钠溶液(1.50kg氯化钠溶于8.50kg水)淋洗，无水乙醇(3.00kg)淋洗。滤饼真空干燥18h(45℃，真空度-0.1mpa)得培美曲塞二钠粗品2.40kg。
在氮气的保护下，20～30℃，将培美曲塞二钠粗品(2.40kg，5.09mol)和纯化水(14.40kg)加入50l反应釜中，搅拌溶解。加入活性炭(0.024kg)，搅拌脱色0.5小时，压滤至100l反应釜中，升温至40～60℃，滴加丙酮(45.50kg)，缓慢析出大量白色固体，降温至20～30℃继续搅拌析晶1小时，甩滤，滤饼用丙酮(2.40kg)洗涤。湿氮气吹干得2.69kg白色固体培美曲塞二钠七水合物，总收率56.28％，纯度：99.942％，水分：21.4％。
案例2
20～30℃下将纯化水(12.00kg)加入50l反应釜中，开启搅拌，再将氢氧化钠(0.60kg，15.00mol)加入100l反应釜中，升温至30～40℃搅拌溶解，在氮气的保护下，将4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1h-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸甲酯(1.56kg，5.00mol)加入到100l反应釜中，维持反应温度30～40℃反应1小时后，加入无水乙醇(10.00kg)并降温至10～20℃，将浓盐酸滴加至反应液中至ph为6～7，抽滤，滤饼用无水乙醇(2.00kg)洗涤，滤饼真空干燥18h(45℃，真空度-0.1mpa)得4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1h-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸1.47kg，收率：98.56％，纯度：99.558％。
在氮气的保护下，10～20℃继续向反应釜内加入纯化水(6.00kg)和无水乙醇(4.80kg)，搅拌下继续加入4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1h-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(1.47kg，4.93mol)n-甲基吗啉(1.11kg，10.97mol)和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(1.05kg，5.98mol)，维持反应体系10～20℃，搅拌0.5小时。分批加入l-谷氨酸二乙酯盐酸盐(1.30kg，5.43mol)，维持反应温度10～20℃，搅拌反应2小时。
在氮气的保护下，升温至20～30℃，加入氢氧化钠溶液(0.80kg氢氧化钠溶于10.00kg水中)，加毕后，继续反应1小时，将浓盐酸滴加至反应液中至ph为7～8。
在氮气的保护下，20～30℃，加入15％氯化钠溶液(1.88kg氯化钠溶于10.66kg水中)，加毕后，搅拌析晶2小时。甩滤，滤饼用15％氯化钠溶液(1.00kg氯化钠溶于5.67kg水)淋洗，无水乙醇(1.88kg)淋洗。滤饼真空干燥18h(45℃，真空度-0.1mpa)得培美曲塞二钠粗品1.46kg。
在氮气的保护下，20～30℃，将培美曲塞二钠粗品(1.46kg，3.10mol)和纯化水(8.76kg)加入50l反应釜中，搅拌溶解。加入活性炭(0.015kg)，搅拌脱色0.5小时，压滤至100l反应釜中，升温至40～60℃，滴加丙酮(22.00kg)，缓慢析出大量白色固体，降温至20～30℃继续搅拌析晶1小时，甩滤，滤饼用丙酮(1.50kg)洗涤。湿氮气吹干得1.62kg白色固体培美曲塞二钠七水合物，总收率54.23％，水分：20.7％，纯度99.962％。
案例3
在氮气的保护下，20～30℃，将案例1或案例2得到的培美曲塞二钠粗品(0.24kg，0.5mol)和纯化水(1.44kg)加入5l反应瓶中，搅拌溶解。加入活性炭(0.015kg)，搅拌脱色0.5小时，压滤至10l反应瓶中，20～30℃下滴加无水乙醇(3.41kg)，缓慢析出大量白色固体，继续搅拌析晶2小时，甩滤，滤饼用无水乙醇(0.50kg)洗涤。40℃真空干燥10小时得到0.21kg白色固体培美曲塞二钠二点五水合物，收率85.82％，水分：8.7％，纯度99.887％。
对比实施例：
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。