手性氯喹、羟氯喹和其衍生物及其制备方法与用途与流程

本发明属于药物合成领域，具体涉及手性氯喹、羟氯喹和其衍生物及其制备方法与用途。
背景技术：
：2019新型冠状病毒(2019novelcoronavirus，2019-ncov)，又名严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2，sars-cov-2)，病毒具有传染力强、潜伏期长的特点。病毒感染后常见体征包括呼吸道症状、发热、咳嗽、气促和呼吸困难等，引起严重急性呼吸综合征等较严重疾病的比例及死亡率较高，是具有高致病性的病毒。3月11日，世界卫生组织宣布2019冠状病毒疫情已构成全球大流行。截止至2020年5月6日，全球已有187个国家，超过366万人感染新冠病毒，死亡人数超过25万人。目前关于新型冠状病毒仍有很多未知的领域，这对所有的医疗机构和医务人员而言，都是一个巨大的挑战。除了将控制感染源和减少感染扩散作为重要的防疫手段，紧急攻关对新冠病毒的基础研究及诊断、药物研发显得尤为迫切。氯喹(chloroquine，cq)及其衍生物羟氯喹(hydroxychloroquine)作为被美国fda通过的安全老药，是最具有临床价值的一种治疗疟疾以及类风湿关节炎的药物，且价格低廉。氯喹从1944年开始应用于临床，最初用来治疗疟疾，以后用途逐渐扩大。1951年，用于治疗氯喹类风湿关节炎，有一定效果。羟氯喹为4-氨基喹啉衍生物类非类固醇类抗炎药，作用和机制与氯喹类似，但毒性仅为氯喹的一半。羟氯喹也有抗疟、抗炎、抗寄生虫、抗原虫、调节免疫、抗感染、光滤、抗凝等作用，还可以用于治疗系统性和盘状红斑狼疮以及类风湿关节炎。最近研究发现，法国确诊的36例新冠病毒患者从早期就使用羟氯喹治疗方案，从3月16日起，每日服用600毫克羟基氯喹及其病毒载量每天在医院进行鼻咽拭子检测，取决于他们的临床情况在治疗过程中加入阿奇霉素。调查显示羟氯喹治疗是有效的，并产生了与新冠病毒载量降低/消失的显著相关性。尽管氯喹外消旋混合物，展出一些抗新冠病毒活性(ec50＝1.13μminveroe6cells)，每个异构体的功效和可能的毒性还没有被报道。如果两种对映体的抗病毒效能和安全性可以被区分，那么covid-19可以用不含其他可能导致不良反应和稀释治疗效果的对映体，而是更有效、更安全的对映体进行治疗。单对映体的给药剂量可能更高，如果需要，可用通过更长的治疗时间以获得更好的药物效果，这将优于以前开发的外消旋氯喹或羟基氯喹。因此，迫切需要评估氯喹和羟基氯喹对映体的抗冠状病毒活性和毒性，为covid-19的治疗提供更广泛的治疗指标。技术实现要素：本发明的目的是克服上述现有技术中的缺陷和不足，提供一种对映体纯的氯喹、羟氯喹。本发明的另一目的是提供手性氯喹和手性羟氯喹的衍生物。本发明的另一目的是提供手性氯喹、手性羟氯喹及其衍生物的制备方法。本发明的另一目的是提供手性氯喹、手性羟氯喹及其衍生物的用途。为达到上述目的之一，本发明采用以下技术方案：第一方面，本发明提供一种化合物，其结构为式i及式i药学上可接受的盐、互变异构体、多晶型物、异构体和溶剂合物其中：r1、r2、r3各自独立地选自h、d、卤素、r4、-or4、-nr5r6、-n(r5)or6、-nr5nr5r6、-n3、-cn、-no、-no2、-cr4(＝nr4)、-cr4＝nnhr4、-cr4＝n(or4)、-c(＝o)r4、-c(＝o)or4、-c(＝o)nr5r6、-c(＝o)sr4、-c(＝s)r4、-s(o)2r4、-s(o)(or4)、-s(o)2(or4)、-so2nr5r6、-ser4、(c1-c10)烷基、(c3-c10)碳环基烷基、(c1-c10)取代的烷基、(c2-c10)烯基、(c3-c10)碳环基烯基、(c2-c10)取代的烯基、(c2-c10)炔基、(c7-c10)碳环基炔基、(c2-c10)取代的炔基、(c6-c20)芳基、(c6-c20)取代的芳基、(c1-c20)杂环、(c1-c20)取代的杂环、(c1-c20)芳烷基、(c1-c20)取代的芳烷基；r4选自h、d、-c(＝o)r5、-c(＝o)or5、-c(＝o)nr5r6、-c(＝o)sr5、-c(＝s)r5、-s(o)r5、-s(o)2r5、-s(o)(or5)、-s(o)2(or5)、-so2nr5r6、-ser5、(c1-c10)烷基、(c3-c10)碳环基烷基、(c1-c10)取代的烷基、(c2-c10)烯基、(c3-c10)碳环基烯基、(c2-c10)取代的烯基、(c2-c10)炔基、(c7-c10)碳环基炔基、(c2-c10)取代的炔基、(c6-c20)芳基、(c6-c20)取代的芳基、(c1-c20)杂环、(c1-c20)取代的杂环、(c1-c20)芳烷基、(c1-c20)取代的芳烷基；r5、r6独立地选自h、d、(c1-c10)烷基、(c2-c10)烯基、(c2-c10)炔基、(c3-c10)碳环基烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环、-c(＝o)(c1-c10)烷基、-s(o)2(c1-c10)烷基、芳基(c1-c10)烷基；或者，r5和r6与它们二者都连接的氮原子一起形成3～7元杂环，其中所述杂环的任意一个碳原子可以任选地被替换为-o-、-s-或-nh-；r1、r2、r3、r4、r5和r6的每个(c1-c10)烷基、(c2-c10)烯基、(c2-c10)炔基、芳基(c1-c10)烷基独立地任选地被一个或多个卤素、羟基、-cn、-n3、-n(r4)2、or4取代；且其中每个(c1-c10)烷基的一个或多个非末端碳原子可以被任选地替换为-o-、-s-、-se-或-nr4-。进一步地，所述r2为h。进一步地，所述r1为ch3，其为r/s＝1：1的外消旋混合物。进一步地，其为硫酸盐或磷酸盐。进一步地，所述r3为h或oh。进一步地，其为式ii所表示的s异构体及其药学上可接受的盐或酯其中r2为h且r1不为h或d。进一步地，所述r1选自(c1-c10)烷基、(c3-c10)碳环基烷基、(c1-c10)取代的烷基、(c2-c10)烯基、(c3-c10)碳环基烯基、(c2-c10)取代的烯基、(c2-c10)炔基、(c7-c10)碳环基炔基、(c2-c10)取代的炔基。进一步地，所述r1为ch3。进一步地，其为硫酸盐或磷酸盐。进一步地，所述r3为h或oh。进一步地，其为式iii所表示的r异构体及其药学上可接受的盐或酯其中r1为h且r2不为h或d。进一步地，所述r2选自(c1-c10)烷基、(c3-c10)碳环基烷基、(c1-c10)取代的烷基、(c2-c10)烯基、(c3-c10)碳环基烯基、(c2-c10)取代的烯基、(c2-c10)炔基、(c7-c10)碳环基炔基、(c2-c10)取代的炔基。进一步地，所述r2为ch3。进一步地，其为硫酸盐或磷酸盐。进一步地，所述r3为h或oh。进一步地，所述化合物为以下化合物之一进一步地，所述的化合物不包括以下化合物第二方面，本发明提供一种通过手性高效液相色谱制备上述手性化合物的方法，包括以下步骤：通过手性高效液相色谱柱将外消旋原料分离得到手性产物，其中，固定相为多糖类键合硅胶；流动相为水溶性有机溶剂与非水溶性有机溶剂组成的混合溶液体系；检测波长为220～300nm。进一步地，所述多糖类键合硅胶为直链淀粉-三(5-氯-2-甲基苯基氨基甲酸酯)键合硅胶。进一步地，所述水溶性有机溶剂为甲醇、乙腈或异丙醇，所述非水溶性有机溶剂为正己烷、异己烷或正庚烷。进一步地，所述流动相为体积比是85：15的正己烷和异丙醇。进一步地，所述溶剂体系中加入体积为溶液总体积0.1％的二乙胺。进一步地，所述流动相为等度或梯度洗脱。第三方面，本发明提供化合物在制备治疗新型冠状病毒肺炎的药物中的应用。进一步地，所述化合物包括其药学上可接受的盐或酯、外消旋物、对映异构体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物、无定形形式、水合物或溶剂化物。第四方面，本发明提供一种治疗新型冠状病毒肺炎的药物，其包含前述的化合物。进一步地，制剂形式为片剂、霜剂、乳剂、软膏剂、混悬剂、冻干剂、喷雾剂、胶囊、缓释剂或注射剂。进一步地，所述化合物为手性(s)氯喹。进一步地，所述化合物为手性(s)羟氯喹。进一步地，所述化合物为手性(s)磷酸氯喹。进一步地，所述化合物为手性(s)硫酸羟氯喹。进一步地，所述化合物为手性(r)氯喹。进一步地，所述化合物为手性(r)羟氯喹。进一步地，所述化合物为手性(r)磷酸氯喹。进一步地，所述化合物为手性(r)硫酸羟氯喹。本发明具有以下有益效果：本发明提供了一种通过高效液相色谱拆分外消旋氯喹、羟氯喹从而获得光学纯的氯喹、羟氯喹的方法，并制备得到氯喹、羟氯喹的盐，该方法有两个创新之处，首先是采用直链淀粉-三(5-氯-2-甲基苯基氨基甲酸酯)手性柱，而现有的ad3、od、oj、as3、ic、adh、odh手性柱均不能分开，其次是在流动性中加入二乙胺作为碱，最终成功完成手性拆分。本方法操作简单，以非常高的对映选择性(ee＞95％)得到手性产物。本发明通过使用fda认证的安全老药氯喹及其衍生物或盐类，证实了手性的氯喹、羟氯喹及其盐类衍生物在细胞水平上能有效抑制新型冠状病毒，并能够抑制新型冠状病毒诱导的小鼠的死亡，表明手性氯喹、羟氯喹及其盐类衍生物对新型冠状病毒肺炎有潜在治疗价值。相比外消旋体，氯喹和羟氯喹对映体在体外对sars-cov-2的抑制作用和细胞毒性实验得到了不同的效果。从中选取高活性光学手性纯的异构体作为单一药物，可以有效的减少对映异构体带来的不良影响或副作用。这对于新型冠状病毒引发的疾病提供了更多可以选择的药物，高效推动新冠肺炎药物的开发和使用，具有重要的科学意义与社会意义。除非另外说明，否则如本文使用的以下术语和短语意图具有以下含义：“本发明的化合物”意指式i的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、多晶型物、异构体和溶剂合物。同样地，短语“式(编号)的化合物”意指该式的化合物和其药学上可接受的盐、互变异构体、多晶型物、异构体和溶剂合物。“烷基”是包含正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。例如，烷基可以具有1至10个碳原子(即，c1-c10烷基)、1至8个碳原子(即，c1-c8烷基)或1至6个碳原子(即，c1-c6烷基)。合适的烷基的实例包括但不限于，甲基(me、-ch3)、乙基(et、-ch2ch3)、1-丙基(i-pr、i-丙基、-ch2ch2ch3)、2-丙基(i-pr、i-丙基、-ch(ch3)2)、1-丁基(n-bu、n-丁基、-ch2ch2ch2ch3)、2-甲基-1-丙基(i-bu、i-丁基、-ch2ch(ch3)2)、2-丁基(s-bu、s-丁基、-ch(ch3)ch2ch3)、2-甲基-2-丙基(t-bu、t-丁基、-c(ch3)3)、1-戊基(n-戊基、-ch2ch2ch2ch2ch3)、2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)、3-戊基(-ch(ch2ch3)2)、2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)、3-甲-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)、3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)、2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)、1-己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)、2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)、3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))、2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3)、3-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)、4-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch2ch(ch3)2)、3-甲基-3-戊基(-c(ch3)(ch2ch3)2)、2-甲基-3-戊基(-ch(ch2ch3)ch(ch3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3和辛基(-(ch2)7ch3)。“烯基”是包含具有至少一个不饱和部位，即碳-碳sp2双键的正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。例如，烯基可以具有2至10个碳原子(c2-c10烯基)、2至12个碳原子(c2-c12烯基)或2至6个碳原子(c2-c6烯基)。合适的烯基的实例包括但不限于，乙烯或乙烯基(-ch＝ch2)、烯丙基(-ch2ch＝ch2)、环戊烯基(-c5h7)和5-己烯基(-ch2ch2ch2ch2ch＝ch2)。“炔基”是包含具有至少一个不饱和部位，即碳-碳sp三键的正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。例如，炔基可以具有2至10个碳原子(c2-c10炔基)、2至12个碳原子(c2-c12炔基)或2至6个碳原子(c2-c6炔基)。合适的炔基的实例包括但不限于，乙炔基(-c＝ch)、炔丙基(-ch2c＝ch)以及类似物。“芳基”意指通过从母体芳环系统的单个碳原子除去一个氢原子衍生的芳族烃基。例如，芳基可以具有6至20个碳原子、6至14个碳原子或6至10个碳原子。典型的芳基包括但不限于，从苯(例如，苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯等衍生的基团以及类似基团。“芳基烷基”是指其中键合至碳原子(通常是末端或sp3碳原子)的氢原子中的一个被芳基代替的无环烷基。典型的芳基烷基包括但不限于，苄基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙-1-基以及类似物。芳基烷基可以包括7至20个碳原子，例如，烷基部分是i至6个碳原子，且芳基部分是6至14个碳原子。涉及烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂芳基、碳环基等的术语“取代的”例如“取代的烷基”、“取代的芳基”、“取代的芳基烷基”、“取代的杂环基”和“取代的碳环基”分别意指其中一个或多个氢原子各自独立地被非氢取代基代替的烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、碳环基。典型的取代基包括但不限于，-x、-r8、-o-、＝o、-orb、-sr8、-s-、-nr82、-n+r82、＝nr82、-cx3、-cn、-ocn、-scn、-n＝c＝o、-ncs、-no、-no2、＝n2、-n3、-nhc(＝o)r8、-oc(＝o)r8、-nhc(＝o)nr82、-s(＝o)2-、-s(＝o)2oh、-s(＝o)2r8、-os(＝o)2or8、-s(＝o)2nr82、-s(＝o)r8、-op(＝o)(or8)2、-p(＝o)(or8)2、-p(＝o)(oh)2、-p(＝o)(oh)2、-p(o)(or8)(o-)、-c(＝o)r8、-c(＝o)x、-c(s)r8、-c(o)or8、-c(o)o-、-c(s)or8、-c(o)sr8、-c(s)sr8、-c(o)nr82、-c(s)nr82、-c(＝nr8)nr82，其中每个x独立地是卤素：f、cl、br或i；且每个r8独立地是h、烷基、芳基、芳基烷基、杂环或保护基或前药部分。除非另外表明，否则当术语“取代的”与具有能够取代的两个或更多个部分的基团例如芳基烷基结合使用时，取代基可以连接至芳基部分、烷基部分或两者。如本文使用的术语“前药”是指当被施用至生物体系时由于自发化学反应、酶催化的化学反应、光解和/或代谢化学反应而产生药物，即，活性成分的任何化合物。前药因此是治疗活性化合物的共价改性的类似物或潜在形式。本文使用的“杂环”或“杂环基”包括作为实例且不限于在以下中描述的那些杂环：paquette,leoa.：principlesofmodernheterocyclicchemistry(w.a.benjamin,newyork,1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章：thechemistryofheterocycliccompounds,aseriesofmonographs^(johnwiley&sons,newyork,1950至现在)，特别是第13、14、16、19和28卷和j.am.chem.soc.(1960)82：5566。在本发明的一个具体的实施方案中，“杂环”包括如本文所定义的“碳环”，其中一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子已经被杂原子(例如o、n或s)代替。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和环、部分不饱和环和芳族环(即杂芳族环)。取代的杂环基包括，例如，被本文公开的包括羰基的任何取代基取代的杂环。杂环的实例包括作为实例且不作为限制，吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫杂萘基、吲哚基、吲哚烯基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因(氮杂环辛烷)基、三嗪基、6h-1，2，5-噻二嗪基、2h，6h-1，5，2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、咕吨基、酚黄素基、2h-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3h-吲哚基、ih-吲唑基、嘌呤基、4h-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4ah-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异色满基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚啉基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、靛红酰基和双-四氢呋喃基。“杂芳基”是指在环中具有至少一个杂原子的芳族杂环基。可以在芳族环上包含的合适杂原子的非限制性实例包括氧、硫和氮。杂芳基环的非限制性实例包括在“杂环基”定义中所列的所有那些芳香环，包括吡啶基、吡咯基、噁唑基、π引哚基、异吲哚基、嘌呤基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基等。“碳环”或“碳环基”是指饱和的(即环烷基)、部分不饱和的(例如环烯基，环烷二烯基等)或芳族环，其中具有3-7个碳原子的作为单环，具有7-12个碳原子的作为双环，和具有高达约20个碳原子的作为多环。单环碳环具有3-7个环原子，更典型的是5或6个环原子。双环碳环具有7-12个环原子，例如排列为双环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系统；或9或10个环原子，排列为双环[5，6]或[6，6]系统或螺-稠合环。单环碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基和苯基。双环碳环的非限制性实例包括萘基、四氢萘和十氢萘。“碳环基烷基”是指其中与碳原子键合的氢原子中的一个被本文所述的碳环基代替的无环烷基。碳环基烷基的典型的、但非限制性的实例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。术语“任选地取代的”(例如任选地取代的芳基)是指这样的部分，其中所有取代基是氢，或其中该部分的一个或多个氢可以被取代基(例如在“取代的”定义下列出的那些)代替。术语“非末端碳原子”是指所述部分的这样的碳原子，其插入所述部分的第一个碳原子和所述部分的最后一个碳原子之间。因此，作为实例且不作为限制，在烷基部分-ch2(c*)h2(c*)h2ch3或亚烷基部分-ch2(c*)h2(c*)h2ch2-中，c*原子将被视为非末端碳原子。“保护基”是指掩蔽或改变官能团的性质或化合物整体的性质的化合物部分。保护基的化学子结构相差很大。保护基的一个功能是，用作合成母体药物物质的中间体。化学保护基和保护/去受保护的策略是本领域熟知的。参见：“protectivegroupsinorganicchemistry”，theodoraw.greene(johnwiley&sons、inc.,newyork,1991。保护基经常用于掩蔽某些官能团的反应性，辅助希望的化学反应的功效，例如以有序的和有计划的方式产生和断裂化学键。除了受保护的官能团的反应性以外，化合物官能团的保护会改变其它物理性质，例如极性、亲脂性(疏水性)和通过普通分析工具可以测量的其它性质。化学上受保护的中间体本身可以是生物学上有活性的或无活性的。受保护的化合物也可以表现出改变的，且在有些情况下优化的体外和体内性质，例如穿过细胞膜，和对酶降解或扣留的抗性。在该作用中，具有预期疗效的受保护的化合物可以称作前药。保护基的另一个功能是，将母体药物转化成前药，由此前药在体内转化后释放出母体药物。因为有活性的前药可以比母体药物更有效地被吸收，前药可以具有比母体药物更大的体内效力。在体外(在化学中间体的情况下)或在体内(在前药的情况下)去除保护基。利用化学中间体，在去保护后得到的产物(例如醇)是生理上可接受的并不特别重要，尽管通常更希望产物是药理学上无害的。“前药部分”是指，在代谢过程中，全身地、在细胞内，通过水解、酶切割，或通过一些其它过程，从有活性的抑制性化合物分离出的不稳定的官能团(bundgaard,hans,textbookofdrugdesignanddevelopment(1991)中的“designandapplicationofprodrugs”，p.krogsgaard-larsen和h.bundgaard,eds.harwoodacademicpublishers,113-191页)。前药部分可以用于增强溶解度、吸收和亲脂性，以优化药物递送、生物利用度和功效。前药部分可以包括有活性的代谢物或药物本身。式i-iii化合物和它的药学上可接受的盐可以作为不同的多晶型物或假多晶型物存在。本文使用的晶体多晶型现象是指晶体化合物以不同晶体结构存在的能力。晶体多晶型现象可以源自晶体堆积中的差异(堆积多晶型现象)或相同分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构象多晶型现象)。本文使用的晶体假多晶型现象是指化合物的水合物或溶剂化物以不同晶体结构存在的能力。本发明的假多晶型物可以由于晶体堆积中的差异(堆积假多晶型现象)或由于相同分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构象假多晶型现象)而存在。本发明包含式i-iii化合物和它们的药学上可接受的盐的所有多晶型物和假多晶型物。式i-iii化合物和其药学上可接受的盐还可以作为无定形固体存在。本文使用的无定形固体是这样的固体，其中所述固体中的原子的位置不存在长程有序。当晶体大小是2纳米或更小时，该定义也适用。可以使用包括溶剂在内的添加剂，建立本发明的无定形形式。本发明包含式i-iii化合物和它们的药学上可接受的盐的所有无定形形式。本文使用的术语“治疗”，除非另外表明，否则意指逆转、减轻该术语所适用的病症或疾患或这样的病症或疾患的一个或多个症状、抑制所述病症或疾患或其一个或多个症状的进展或防止所述病症或疾患或其一个或多个症状。如本文使用的术语“治疗”是指治疗行为，如“治疗”在上文刚定义的。本文使用的术语“治疗有效量”是在本文描述的组合物中存在的、当这样的组合物通过所选择的施用途径被施用时在气道和肺的分泌物和组织中或可选择地在待治疗的受试者的血流中提供所需的药物水平以产生预期的生理响应或所需的生物效用所需要的式i-iii化合物的量。精确量将取决于许多因素，例如特定的式i-iii化合物、组合物的具体活性、采用的递送装置、组合物的物理特征、其预期用途以及患者因素例如疾病状态的严重性、患者合作等，且可以容易地由本领域技术人员基于本文提供的信息来确定。本发明的化合物也包括提及其生理上可接受的盐，实例包括衍生自适当碱的盐，所述碱例如碱金属或碱土金属(例如，na+、li+、k+、ca+2和mg+2)、铵和nr4+(其中r如本文所定义)。氮原子或氨基的生理上可接受的盐包括：(a)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如，氢氯酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；(b)与有机酸形成的盐，所述有机酸例如，醋酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、延胡索酸、葡糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、羟乙磺酸、乳糖酸、鞣酸、棕榈酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸、丙二酸、磺基水杨酸、羟乙酸、2-羟基-3-萘甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸、硬脂酸、苯二甲酸、苦杏仁酸、乳酸、乙磺酸、赖氨酸、精氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸等；和(c)与元素阴离子形成的盐，所述元素阴离子例如，氯、溴和碘。羟基化合物的生理上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与诸如na+和nr4+的适当阳离子的组合。对于治疗用途，本发明化合物的活性成分的盐是生理上可接受的，即它们是源自生理上可接受的酸或碱的盐。但是，也可以将不是生理上可接受的酸或碱的盐用于，例如，制备或纯化生理上可接受的化合物。所有盐，无论是否衍生自生理上可接受的酸或碱，都在本发明的范围内。由式i-iii例证的本发明的化合物可以具有手性中心，例如手性碳。本发明化合物因此包括所有立体异构体的外消旋混合物，包括对映异构体、非对映异构体和阻转异构体。另外，本发明的化合物包括在任何或所有的不对称的手性原子处富集或拆分的旋光异构体。换句话说，与描述近似的手性中心以手性异构体或外消旋的混合物形式提供。外消旋的和非对映异构体的混合物，以及分离或合成的、基本上不含其对映异构体或非对映异构体配偶体的单独的旋光异构体，都在本发明的范围之内。通过公知技术将外消旋混合物分离为它们的单独的、基本上旋光纯的异构体，所述公知技术例如，分离与旋光活性助剂(例如酸或碱)形成的非对映异构体的盐，之后将其转变回旋光活性物质。在多数情况下，从所需原料的适当的立体异构体开始，通过立体特异性反应，合成所需的旋光异构体。术语“手性的”是指具有镜像配偶体的不可重叠性质的分子，而术语“非手性的”是指可以在其镜像配偶体上可重叠的分子。术语“立体异构体”指具有同一化学构成，但是原子或基团在空间的排列不同的化合物。“对映异构体”指为互相非可重叠镜像的化合物的两种立体异构体。本文应用的立体化学的定义和惯例一般遵循s.p.parker编，mcgraw-hilldictionaryofchemicalterms(1984)mcgraw-hi11bookcompany,newyork；和eliel,e.和wilen,s.,stereochemistryoforganiccompounds(1994)tohnwiley&sons,inc.，newyork。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物中，字首r和s被用于指代有关分子手性中心的分子绝对构型。(+)和(-)被用于指示平面偏振光被化合物旋转的标志，s或(-)表示化合物是左旋的，而r或(+)的化合物是右旋的。对于给定的化学构造来说，除了它们是互为镜像之外，这些立体异构体是相同的。一种特殊的立体异构体也被称为对映异构体，并且这类异构体的混合物常被称作对映异构体混合物。对映异构体的50：50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，它可以产生。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种对映异构体物质的等摩尔混合物，缺乏旋光性。每当本文描述的化合物被多于一个相同的指定基团(例如，“r”或“r1”)取代时，应当理解，这些基团可相同或不同，即，各个基团被独立选择。抗新冠病毒的活性检测方法本发明的另一方面涉及抗新冠病毒的活性检测方法，包括使用本发明的化合物处理怀疑含有新冠病毒科的样品的步骤。本发明的化合物可用作抗新冠病毒化合物、用作这类化合物的中间体或具有如下所述的其它用途。所述抗新冠病毒化合物会结合到具有对新冠病毒独有的几何形状的表面上或腔中的位置。结合抗新冠病毒的化合物可以不同的可逆程度结合。那些基本上不可逆结合的化合物是用于本发明这种方法的理想候选物。一旦被标记，那些基本上不可逆结合的组合物可以用作检测新冠病毒的探针。因此，本发明涉及检测疑似包含新冠病毒样品中的新冠病毒的方法，其包括以下步骤：用包含与标记物结合的本发明化合物的组合物处理疑似含有新冠病毒的样品；并观察样品对标记物活性的影响。适宜的标记物是诊断学领域公知的，并包括稳定的自由基、荧光团、放射性同位素、酶、化学发光基团和色原。使用官能团(例如羟基、羧基、巯基或氨基)，以常规方式标记本文的化合物。在本发明上下文中，疑似含有新冠病毒的样品包括天然或人造的材料，例如活生物；组织或细胞培养物；生物样品，例如生物材料样品(血、血清、尿、脑脊液、泪、痰、唾液、组织样品等)；实验室样品；食物、水或空气样品；生物制品样品，例如细胞提取物，特别是合成所需糖蛋白的重组细胞提取物等。典型而言，所述样品将被怀疑包含生产新冠病毒的生物，经常是病原生物，例如新冠病毒科。样品可被包含在任何介质中，包括水和有机溶剂/水混合物。样品包括活生物，例如人和人造的材料，例如细胞培养物。本发明的处理步骤包括向所述样品中添加本发明的组合物，或它包括向所述样品中添加所述组合物的前体。添加步骤包括上面描述的任意施用方法。如果需要，通过任何方法，包括直接和间接的检测抗新冠病毒活性的方法，可以观察在施用组合物后的新冠病毒的活性。检测新冠病毒活性的定量的、定性的和半定量方法全部被构思。典型地，应用上述筛选方法之一，然而，也可应用任何其它方法，例如观测活生物的生理性能。本发明的化合物适用于治疗或预防动物或人中的新冠病毒科感染。然而，在筛选能够抑制人新冠病毒科病毒的化合物的过程中，基于细胞的测定应为主要的筛选工具。具有抗新冠病毒的活性组合物的筛选通过评价抗病毒活性的任意常规技术，针对具有抗新冠病毒活性的化合物的筛选本发明组合物。在本发明的上下文中，典型地，首先筛选具有抗新冠病毒的活性的组合物，然后筛选表现出抗病毒活性的组合物的体内活性。具有小于约5×10-6m且优选小于约1×10-7m的体外ki(抑制常数)的组合物优选在体内使用。文献里已经详细描述了有用的体外筛选，这里不再赘述。但是，实施例描述了合适的体外测定。药物制剂本发明的化合物用常规载体和赋形剂配制，它们将按照常规实践进行选择。片剂将包含赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。含水制剂以无菌的形式制备，并且当预期以口服施用以外形式递送时，它通常将是等渗的。所有制剂将任选包含赋形剂，例如“handbookofpharmaceuticalexcipients”(1986)中列举的那些。赋形剂包括抗坏血酸和其它抗氧化剂、螯合剂例如edta、碳水化合物例如葡聚糖、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素、硬脂酸等。制剂的ph值范围从约3到约11，通常是约7到10。尽管能够将活性成分单独施用，但是优选将它们制成药物制剂。本发明的制剂，无论是用于兽类还是人类应用，均包含至少一种如上定义的活性成分与用于其的一种或多种可接受的载体，且任选包含其它治疗成分，尤其是如本文公开的那些另外的治疗成分。载体必须是“可接受的”，其含义是与制剂中的其它组分相容，并且在生理上对其接受者而言无害。制剂包括适合于上述施用途径的那些。可以将制剂便利地制成单位剂型，并且可以通过制药领域众所周知的任意方法制成制剂。技术和制剂一般可以在remington'spharmaceuticalsciences(mackpublishingco.,easton,pa.)中找到。这类方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助组分的载体混合的步骤。一般而言，如下制备制剂：通过均匀和紧密混合活性成分与液体载体或细分散固体载体或它们两者，且然后如果需要，使产物成形。可以将适合于口服施用的本发明制剂制成分散单位，诸如各自包含预定量活性成分的胶囊、糯米纸囊剂或片剂；粉末或颗粒；在水性或非水性液体中的溶液或混悬剂；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。还可以将活性成分作为大丸剂、药糖剂或糊剂施用。通过任选使用一种或多种辅助组分压制或模制制备片剂。可以通过在合适的机器中压制自由流动形式(诸如粉末或颗粒)的任选地混合粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂的活性成分，制备压制片。可以通过在合适的机器中模制使用经惰性液体稀释剂湿润的粉状活性成分混合物制备模制片。可以任选给片剂包衣或刻痕，并且任选配制以使活性成分从中缓慢或受控释放。就眼或其它外部组织诸如口腔和皮肤感染而言，优选将制剂作为局部用软膏剂或霜剂施用，其含例如，0.075～20％w/w的用量的活性成分(包括的活性成分范围是0.1％～20％w/w，以0.1％w/w递增，诸如0.6％w/w，0.7％w/w等)，优选0.2～15％w/w且最优选0.5～10％w/w。当配制成软膏剂时，可以将活性成分与石蜡或与水混溶的软膏剂基质一起使用。或者，可以使用水包油型霜剂基质将活性成分配制成霜剂。如果需要，霜剂基质的水相可以包括，例如，至少30％w/w的多元醇，即具有两个或多个羟基的醇，诸如丙二醇、1，3-丁二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括peg400)及其混合物。局部用制剂可以理想地包括促进活性成分通过皮肤或其它受侵害区域吸收或渗透的化合物。这类透皮促进剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。本发明乳剂的油相可以由已知组分按照已知方式构成。尽管该相可以仅包含乳化剂(也称作利泄剂)，但是理想的是包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油的混合物。优选包括亲水性乳化剂与作为稳定剂起作用的亲脂性乳化剂。还优选包括油和脂肪。乳化剂与或不与稳定剂共同构成所谓的乳化蜡并且该蜡与油和脂肪共同构成所谓的乳化软膏剂基质，该基质形成霜剂的油分散相。适用于本发明制剂的利泄剂和乳剂稳定剂包括60、80、十六醇十八醇混合物、苄醇、肉豆蘧醇、单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠。用于制剂的合适的油或脂肪的选择基于实现所需的化妆品特性。霜剂应优选为具有合适的稠度的非油腻性的无染色和可洗涤的产品，以避免从管或其它容器中渗漏。可以使用直链或支链、一或二元烷基酯类，诸如二-异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子油脂肪酸丙二醇二酯、肉豆蘧酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或称作crodamolcap的支链酯类的掺合物，最后三种为优选的酯类。可以单独或以组合方式使用它们，这取决于所需的特性。或者，使用高熔点脂质，诸如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。本发明的药物制剂包含根据本发明的组合与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和任选的其它治疗剂。含有活性成分的药物制剂可以是适合于指定施用方法的任意形式。当用于口服应用时，例如，可以制备片剂、糖锭、锭剂、水或油混悬剂、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、糖浆剂或酏剂。可以按照制备药物组合物领域公知的任意方法制备指定用于口服应用的组合物，并且这类组合物可以包含一种或多种试剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以便提供适口的制剂。包含活性成分与适合于制备片剂的无毒性药学上可接受赋形剂的片剂为可接受的。这些赋形剂可以为，例如，惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，诸如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。可以给片剂不包衣或通过公知技术(包括微囊化)包衣以便延缓在胃肠道中崩解和吸收且由此在延长时间期限内提供持续作用。例如，可以使用延时材料，诸如单独或含蜡的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。还可以将口服使用的制剂制成硬胶囊，其中将活性成分与惰性固体稀释剂(例如磷酸钙或高岭土)混合，或软胶囊，其中将活性成分与水或油(诸如花生油、液体石蜡或橄榄油)介质混合。本发明的含水混悬剂包含活性物质与适合于制备含水混悬剂的赋形剂的混合物。这类赋形剂包括悬浮剂，诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶和分散或湿润剂，诸如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸腊醇)、环氧乙烧与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯)。含水混悬剂还可以包含一种或多种防腐剂，诸如对-羟基-苯甲酸乙酯或对-羟基-苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，诸如蔗糖或糖精。可以通过将活性成分悬浮于植物油(诸如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(诸如液体石蜡)中配制油混悬剂。口服混悬剂可以包含增稠剂，诸如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂，诸如上面所述的那些和调味剂以便提供适口的口服制剂。可以通过添加抗氧化剂，诸如抗坏血酸对这些组合物防腐。适合于通过添加水制备含水混悬剂的本发明的可分散粉末和颗粒提供了活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。通过以上公开的那些举例说明合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂。还可以存在其它赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。本发明的药物组合物还可以为水包油型乳剂的形式。油相可以为植物油，诸如橄榄油或花生油、矿物油，诸如液体石蜡或它们的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶，诸如阿拉伯树胶和黄蓍胶，天然存在的磷脂类，诸如大豆卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯类或偏酯类，诸如失水山梨糖醇单油酸酯和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，诸如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。该乳剂还可以包含甜味剂和调味剂。可以使用甜味剂，诸如甘油、山梨醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这类制剂还可以包含缓和剂、防腐剂、调味剂或着色剂。本发明的药物组合物可以为无菌可注射制剂形式，诸如无菌可注射的水或油混悬剂。可以按照公知技术，使用上面所述的合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬剂。无菌可注射制剂还可以为在无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮剂，诸如在1，3-丁-二醇中的溶液或制备成冻干粉末。在可以使用的可接受的媒介物和溶剂中有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油常用作溶剂或悬浮介质。为了这一目的，可以使用任意温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸，诸如油酸同样可以用于制备可注射制剂。可以与载体物质合并产生单一剂型的活性成分的量根据所治疗宿主和特定施用方式的不同而改变。例如，指定用于对人体口服施用的定时释放制剂可以包含混合有适当和适宜用量的载体物质的约1～1000mg活性成分，所述适当和适宜用量的的载体物质可以从总组成的约5至约95％(重量：重量)变化。可以制备该药物组合物以便提供可易于测定的施用用量。例如，指定用于静脉内输注的水溶液可以包含约3～500μg活性成分/毫升溶液，以便可以约30ml/hr的速率输注适当的体积。在另一个方面，本发明是新颖的、有效的、安全的、无刺激性的和生理学可相容的可吸入组合物，其包含式i-iii化合物或其药学上可接受的盐，适合于治疗新冠病毒科感染和潜在相关联的细支气管炎。优选的药学上可接受的盐是无机酸盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或磷酸盐，因为它们可以对肺造成较少刺激。优选地，可吸入制剂以包含具有在约i和约5μm之间的质量中值空气动力直径的颗粒的气溶胶形式被递送至支气管内空间。优选地，式i-iii化合物被配制成使用喷雾器、气压式定量吸入器(pmdi)或干粉吸入器(dpi)来递送气溶胶。喷雾器的非限制性实例包括雾化、喷射、超声、加压、振动多孔板或包括利用适应气溶胶递送技术的那些喷雾器的等效喷雾器(denyer,j.aerosolmedicinepulmonarydrugdelivery2010,23增刊1，s1-s10)。喷射喷雾器利用空气压力来使液体溶液破裂成气溶胶液滴。超声喷雾器通过将液体剪切成小的气溶胶液滴的压电晶体来起作用。加压喷雾系统促使溶液在压力下通过小孔以产生气溶胶液滴。振动多孔板装置利用迅速振动来将液体流剪切成适当的液滴尺寸。在优选的实施方案中，使用能够将式i-iii化合物的制剂雾化成具有需要的mmad的颗粒的喷雾器，将用于喷雾的制剂以包含主要地在约14111和约54111之间的颗粒的气溶胶递送至支气管内空间。为了是最佳治疗有效的和为了避免上呼吸道和全身副作用，大部分雾化颗粒不应具有大于约5μm的mmad。如果气溶胶包含大量具有大于5μm的mmad的颗粒，则颗粒被沉积在上气道中，降低了递送至下呼吸道的炎症和支气管狭窄部位的药物量。如果气溶胶的mmad小于约1μm，则颗粒具有保持悬浮在吸入空气中的倾向且随后在呼出期间被呼出。当根据本发明的方法配制和递送时，用于喷雾的气溶胶制剂将足以治疗新冠病毒科感染的治疗有效剂量的式i-iii化合物递送至新冠毒科感染部位。所施用的药物量必须被调节以反映治疗上有效剂量的式i-iii化合物的递送效力。在优选的实施方案中，水性气溶胶制剂与雾化、喷射、加压、振动多孔板或超声喷雾器的组合允许将施用剂量的式i-iii化合物的至少约20％至约90％，通常约70％递送到气道中(取决于喷雾器)。在优选的实施方案中，递送活性化合物的至少约30％至约50％。更优选地，递送活性化合物的约70％至约90％。在本发明的另一个实施方案中，式i-iii化合物或其药学上可接受的盐以干燥可吸入粉末形式被递送。使用干粉或定量吸入器将本发明化合物以干粉制剂形式施用至支气管内，以将细的化合物颗粒有效递送至支气管内空间。对于通过dpi递送，通过研磨喷雾干燥、临界流体处理或从溶液沉淀，将式i-iii化合物处理成具有主要在约1μm和约5μm之间的mmad的颗粒。能够产生具有在约1μm和约5μm之间的mmad的粒度的介质研磨、喷射研磨和喷雾干燥装置和程序是本领域熟知的。在一个实施方案中，赋形剂在处理成所需尺寸的颗粒之前被加入到式i-iii化合物中。在另一个实施方案中，赋形剂与所需尺寸的颗粒共混以有助于药物颗粒的分散，例如通过使用乳糖作为赋形剂。使用本领熟知的装置来进行粒度测定。例如多级anderson级联撞击器或其它合适的方法，例如特别地在美国药典(uspharmacopoeia)第601章内作为用于在计量和干粉吸入器内的气溶胶的特征装置引用的那些。在另一个优选的实施方案中，使用装置诸如干粉吸入器或其它干粉分散体装置来递送干粉形式的式i-iii化合物。干粉吸入器和装置的非限制性实例包括在以下中公开的那些：us5458135；us5740794；us5775320；us5785049；us3906950；us4013075；us4069819；us4995385；us5522385；us4668218；us4667668；us4805811和us5388572。存在两个主要的干粉吸入器设计。一个设计是计量装置，其中药物储器放在装置内，且患者将药物药剂量加入到吸入室中。第二设计是工厂计量装置，其中每个单个剂量已经在单独容器中被制造。两个系统取决于将药物配制成具有1μm和约5μm的mmad的小颗粒，且常常涉及与较大的赋形剂颗粒(例如但不限于乳糖)共配制。将药物粉末放在吸入室中(通过装置计量或通过破裂工厂计量剂量)，且患者的吸气流加速使粉末离开装置并进入口腔。粉末路径的非层流特征使赋形剂-药物聚集体分解，且大赋形剂颗粒的质量使它们碰撞在咽喉背面，而较小的药物颗粒深深地沉积在肺中。在优选的实施方案中，使用如本文描述的任一类型的干粉吸入器来递送干粉形式的式i-iii化合物或其药学上可接受的盐，其中不包括任何赋形剂的干粉的mmad主要在1μm至约5μm的范围内。在另一个优选的实施方案中，使用定量吸入器递送干粉形式的式i-iii化合物。定量吸入器和装置的非限制性实例包括在以下中公开的那些：us5261538；us5544647；us5622163；us4955371；us3565070；us3361306和us6116234。在优选的实施方案中，使用定量吸入器来递送干粉形式的式i-iii化合物或其药学上可接受的盐，其中不包括任何赋形剂的干粉的mmad主要在约1-5μm的范围内。适合于肠胃外施用的制剂包括：水性和非水性的无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和赋予制剂与指定接受者血液等渗的溶质；和可以包括悬浮剂和增稠剂的水和非水的无菌混悬剂。将制剂提供在单位剂量或多剂量容器例如密封安瓿和小瓶中，并且可以将其储存在冷冻干燥(冻干)条件下，这仅需要在使用前即刻添加无菌液体载体，例如注射用水。由上述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备临时注射溶液和混悬剂。优选的单位剂量制剂为包含如上文所述活性成分的每日剂量或单位每日亚剂量或其适当部分的那些制剂。应理解，除上面具体提到的组分外，本发明的制剂可以包括本领域中常规的有关所讨论制剂类型的其它试剂，例如适合于口服施用的那些可以包括调味剂。本发明进一步提供了兽用组合物，其包含至少一种如上定义的活性成分与用于此的兽用载体。兽用载体为用于施用组合物目的的物质并且可以为固体、液体或气态物质，另外其为惰性的或兽药领域中可接受的且与活性成分相容。可以通过口服、肠胃外或通过任意其它所需途径施用这些兽用组合物。本发明的化合物用于提供控释药物制剂，其含有作为活性成分的一种或多种本发明化合物(“控释制剂”)，其中活性成分的释放受到控制和调节，以实现更低频率剂量给药或改善给定活性成分的药代动力学或毒性性质。活性成分的有效剂量至少取决于要治疗病症的性质、毒性(不管化合物是预防使用还是抵抗活性病毒感染)、递送的方法和药物制剂，且将通过临床医生使用常规剂量递增研究而决定。可以预期剂量为每天约0.0001到约100mg/kg体重；典型地，每天约0.01到约10mg/kg体重；更典型地，每天约0.01到约5mg/kg体重；最典型地，每天约0.05到约0.5mg/kg体重。例如，对于约70kg体重的成年人来说，每日候选剂量将在1mg到1000mg的范围内，优选为5mg到500mg，且可采取单剂量或多剂量的形式。施用涂径本发明的一种或多种化合物(本文称为活性成分)通过适合于受治疗的病况的任何途径施用。合适的途径包括口服、直肠、鼻、肺、局部(包括口腔和舌下)和胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。应当理解，优选的途径可随着例如接受者的病况而变化。本发明化合物的益处是：它们是口服生物可利用的且可以口服施用。组合治疗本发明的组合物也可以与其它活性成分组合使用。对于治疗新冠病毒科病毒感染，优选地，另外活性治疗剂对新冠病毒科病毒感染，特别是呼吸道合胞病毒感染和/或副流感病毒感染是有活性的。这些另外活性治疗剂的非限制性实例是利巴韦林、帕利珠单抗、莫维珠单抗、rsv-1givmed1-557、a-60444、mdt-637、bms-433771和其混合物。许多新冠病毒科病毒感染是呼吸道感染。因此，用于治疗呼吸症状和感染后遗症的另外活性治疗剂可以与式i-iii化合物组合使用。其它药剂优选地口服或通过直接吸入来施用。例如，与式i-iii化合物组合用于治疗病毒性呼吸道感染的其它优选的另外治疗剂包括但不限于，支气管扩张药和皮质类固醇。糖皮质激素类，最初在1950年作为哮喘疗法被介绍(carryer,journalofallergy,21，282-287，1950)，对该疾病保持是最有效的且一贯有效的疗法，但还未完全理解它们的作用机制(morris,j.allergyclin.1mmunol.，75(ipt)1-13，1985)。不幸地，口服糖皮质激素疗法与深远的不期望副作用相关联，副作用例如向心性肥胖症、高血压、青光眼、葡萄糖耐受不良、白内障形成加速、骨密度损失和心理影响，所有这些限制它们用作长期治疗剂(goodman和gilman，第10版，2001)。对全身副作用的解决方案是将类固醇药物直接递送至炎症部位。已经开发被吸入的皮质类固醇(ics)来减轻口服类固醇的严重副作用。可以与式i-iii化合物组合使用的皮质类固醇的非限制性实例是地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟米龙、醋酸氟米龙、氯替泼诺、依碳酸氯替泼诺、氢化可的松、泼尼松龙、氟氢可的松、曲安西龙、曲安奈德、倍他米松、双丙酸倍氯美松、甲泼尼龙、氟轻松、氟西奈德、氟尼缩松、氟可丁-21-丁酯(fluocortin-21-butylate)、氟米松、新戍酸氟米松、布地奈德、丙酸齒贝他索、糠酸莫米他松、丙酸氟替卡松、环索奈德；或其药学上可接受的盐。通过抗炎级联机制起作用的其它抗炎剂还可用作与式i-iii化合物组合用于治疗病毒性呼吸道感染的另外的治疗剂。应用“抗炎信号转导调节剂”(在本文中被称为aistm)比如磷酸二酯酶抑制剂(例如toe-4、pde-5或pde-7特异的)、转录因子抑制剂(例如通过ikk抑制阻断nfkb)或激酶抑制剂(例如阻断p38map、jnk、pi3k、egfr或syk)，是切断炎症的合乎逻辑的方法，因为这些小分子的目标是有限数量的常见细胞内路径-是抗炎治疗干预的关键点的那些信号转导路径(参见，由p.j.barnes,2006综述的)。这些非限制性的另外的治疗剂包括：5-(2，4-二氟-苯氧基)-1-异丁基-1h-吲唑-6-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(p38map激酶抑制剂arry-797)；3-环丙基甲氧基-n-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-苯甲酰胺(pde-4抑制剂罗氟司特)；4-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙基]-吡啶(pde-4抑制剂cdp-840)；n-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-8-[(甲基磺酰基)氨基]-1-二苯并呋喃甲酰胺(pde-4抑制剂奥米斯特)；n-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1h-吲哚-3-基]-2-氧代-乙酰胺(pde-4抑制剂awd12-281)；8-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-5-甲酸(3，5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-酰胺(pde-4抑制剂sch351591)；4-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲亚磺酰基-苯基)-1h-咪唑-4-基]-吡啶(p38抑制剂sb-203850)；4-[4-(4-氟-苯基)-1-(3-苯基-丙基)-5-吡啶-4-基-1h-咪唑-2-基]-丁-3-炔-1-醇(p38抑制剂rwj-67657)-a-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)-环己烷甲酸2-二乙基氨基-乙酯(西洛司特的2-二乙基-乙酯前药、pde-4抑制剂)；(3-氯-4-氟苯基)-[7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(吉非替尼，egfr抑制剂)；和4-(4-甲基-哌`嗪-1-基甲基)-n-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(伊马替尼，egfr抑制剂)。包括吸入的β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张药例如福莫特罗、沙丁胺醇或沙美特罗和式i-iii化合物的组合还是可用于治疗呼吸道病毒性感染的合适的但非限制性的组合。吸入的β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张药例如福莫特罗或沙美特罗与ics的组合还用于治疗支气管狭窄和炎症两者(分别为和advair⑩)。包括这些ics和β2-肾上腺素受体激动剂组合连同式i-iii化合物的组合还是可用于治疗呼吸道病毒性感染的合适的但非限制性的组合。对于治疗或预防肺支气管狭窄，抗胆碱能药具有潜在的用途且因此可用作与式i-iii化合物组合用于治疗病毒性呼吸道感染的另外的治疗剂。这些抗胆碱能药包括但不限于，已经在人中对于copd中的胆碱能特性的控制显示出治疗功效的毒蕈碱性受体(特别是m3亚型)拮抗剂(witek,1999)；1-{4-羟基-1-[3，3，3-三-(4-氟-苯基)-丙酰基]-吡咯烷-2-羰基}-吡咯烷-2-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-酰胺；3-[3-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2-苯基-丙酰氧基]-8-异丙基-8-甲基-8-氮阳离子(azonia)-双环[3.2.1]羊烧(异丙托品-n，n-二乙基甘氨酸酯或盐)；1-环己基-3，4-二氢-1h-异喹啉-2-甲酸1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基酯(索利那新)；2-羟基甲基-4-甲亚磺酰基-2-苯基-丁酸1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基酯(瑞伐托酯)；2-{1-[2-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-吡咯烷-3-基}-2，2-二苯基-乙酰胺(达非那新)；4-氮杂环庚烷-1-基-2，2-二苯基-丁酰胺(甲碘布卓)；7-[3-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2-苯基-丙酰氧基]-9-乙基-9-甲基-3-氧杂-9-氮阳离子-三环[3.3.1.02，4]壬烧(氧托品-n，n-二乙基甘氨酸酯或盐)；7-[2-(2-二乙基氨基-乙酸氧基)-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基]-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮阳离子-三环[3.3.1.02，4]壬烷(噻托溴铵-n，n-二乙基甘氨酸酯或盐)；二甲基氨基-乙酸2-(3-二异丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-甲基-苯基酯(托特罗定-n，n-二甲基甘氨酸酯或盐)；3-[4，4-双-(4-氟-苯基)-2-氧代-咪唑啉-1-基]-1-甲基-1-(2-氧代-2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯烷鎗；1-[1-(3-氟-苄基)-哌啶-4-基]-4，4-双-(4-氟-苯基)-咪唑烷-2-酮；1-环辛基-3-(3-甲氧基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基-丙-2-炔-1-醇；3-[2-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-(3-苯氧基-丙基)-1-氮阳尚子-双环[2.2.2]辛烧(阿地溴铵-n，n-二乙基甘氨酸酯或盐)；或(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-二-噻吩-2-基-乙酸1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-基酯。式i-iii化合物还可以与黏液溶解药组合治疗感染和呼吸道感染症状两者。黏液溶解药的非限制性实例是氨溴索。同样地，式i-iii化合物可以与祛痰药组合治疗感染和呼吸道感染症状两者。祛痰药的非限制性实例是愈创甘油醚。雾化高渗盐水用于改进肺病患者中的小气道的即时和长期清除(kuzik，j.pediatrics2007,266)。式i-iii化合物还可以与雾化高渗盐水组合，特别是当新冠病毒科病毒感染并发细支气管炎时。式i-iii化合物与高渗盐水的组合还可以包括上面所讨论的任意另外的药剂。在优选的方面，使用约3％雾化高渗盐水。还可能使本发明的任意化合物与一种或多种另外活性治疗剂相组合在单位剂型中，用于同时或依次施用给患者。组合治疗可以作为同时或依次方案来施用。当依次施用时，可以在两次或更多次施用中施用该组合。本发明化合物与一种或多种另外活性治疗剂的共同施用一般是指，同时或依次施用本发明的化合物与一种或多种另外活性治疗剂，使得治疗有效量的本发明化合物和一种或多种另外活性治疗剂均存在于患者体内。共同施用包括在施用单位剂量的一种或多种另外活性治疗剂之前或之后施用单位剂量的本发明的化合物，例如，在施用一种或多种另外活性治疗剂的数秒、数分钟或数小时内，施用本发明的化合物。例如，可以首先施用单位剂量的本发明的化合物，随后在数秒或数分钟内，施用单位剂量的一种或多种另外活性治疗剂。或者，可以首先施用单位剂量的一种或多种其它治疗剂，随后在数秒或数分钟内，施用单位剂量的本发明的化合物。在有些情况下，可能需要首先施用单位剂量的本发明的化合物，在数小时时期(例如1～12小时)后，施用单位剂量的一种或多种另外活性治疗剂。在其它情况下，可能需要首先施用单位剂量的一种或多种另外活性治疗剂，在数小时时期(例如1～12小时)后，施用单位剂量的本发明的化合物。组合治疗可提供“增效作用”和“协同作用”，即，当活性成分一起使用时获得的效果大于分开使用化合物所得效果之和。当活性成分：(1)被共同配制并以组合制剂形式同时施用或递送；(2)作为单独的制剂交替施用或平行递送；或(3)通过一些其它施用方案递送时，可获得协同作用。当以交替治疗递送时，当化合物依次施用或递送时，例如以单独的片剂、丸剂或胶囊剂，或通过单独注射器的不同注射，可获得协同作用。通常，在交替治疗期间，有效剂量的每种活性成分被依次施用，即连续地施用，而在组合治疗中，有效剂量的两种或多种活性成分被一起施用。协同的抗病毒作用表示，大于所述组合中的单个化合物的预测的纯累加效应的抗病毒作用。在又一个实施方案中，本申请提供了抑制细胞中的新冠病毒的方法，其包括使受到新冠病毒科病毒感染的细胞接触有效量的式i-iii化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯，和选择的至少一种另外活性治疗剂。在又一个实施方案中，本申请提供了治疗患者中的新冠病毒科病毒感染的方法，其包括对所述患者施用治疗有效量的式i-iii化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯，和至少一种另外活性治疗剂，由此抑制新冠病毒。本发明化合物的代谢产物本文所述化合物的体内代谢产物也落在本发明的范围之内，其程度是，这样的产物相对于现有技术是新颖的且非显而易见的。这些产物可产生自，例如，施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等，主要是由于酶过程。因此，本发明包括通过以下方法生产的新颖的且非显而易见的化合物，该方法包括，使本发明化合物与哺乳动物接触足够产生其代谢产物的一段时间。此类产物典型如下鉴定：制备放射标记(例如14c或3h)的本发明化合物，将它以可检测的剂量(例如大于约0.5mg/kg)肠胃外地施用给动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人，允许发生代谢的足够时间(典型地，约30秒到30小时)，并从尿、血或其它生物样品中分离它的转化产物。由于它们被标记，这些产物很容易分离(其它是使用能结合残留在代谢产物中的表位的抗体来分离)。代谢产物的结构以常规方式测定，例如用ms或nmr分析。一般而言，代谢产物的分析以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方法进行。转化产物，条件是它们不以其它方式在体内被发现，即使它们自身不具有新冠病毒聚合酶抑制活性，也可用于本发明化合物的治疗给药的诊断测定。用于测定化合物在替代胃肠分泌物中的稳定性的配方和方法是已知的。在本文中将化合物定义为在胃肠道中是稳定的，其中在37℃温育1小时后，少于约50摩尔百分比的受保护基团在肠或胃液的替代物中脱保护。不能仅仅因为化合物对胃肠道是稳定的，就认为它们在体内不会水解。本发明的前药典型地在消化系统中是稳定的，但是它们通常在消化腔、肝脏或其它代谢器官中或在细胞内基本上水解为母体药物。在描述实验细节时，使用了某些缩写和缩略词。尽管它们中的大多数能被本领域技术人员所理解，但下表包含了这些缩写和缩略词的列表。缩写含义cat.催化剂esi点喷射粒子化tlc薄层色谱法hplc高压液相色谱法m/z质荷比meoh甲醇mh+质量+1nmr核磁共振hcl盐酸tea三乙胺mtbe甲基叔丁基醚ac2o乙酸酐rt室温附图说明图1是实施例5的药物浓度抑制率曲线；图2是实施例6的药物浓度抑制率曲线。具体实施方式以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本
技术领域：
常规试剂、方法和设备，本发明所用试剂和材料均为市购。实施例1通过手性高效液相色谱制备手性氯喹从市场购买的外消旋氯喹磷酸盐7，在碱性条件下转化为游离态外消旋氯喹8。在0℃下，将13.0克的磷酸氯喹溶于75毫升水中，随后加入50毫升12％的naoh水溶液，搅拌半小时后，加入25毫升乙酸乙酯，继续搅拌半小时。反应液自然升到室温，用100毫升的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用150毫升的饱和食盐水、水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠。用旋转蒸发仪除去有机溶剂，得到形状为淡黄色粘稠状液体的游离的氯喹7.6克，产率94％。1hnmr(600mhz,chloroform-d)δ8.50(d,j＝5.4hz,1h),7.94(t,j＝1.8hz,1h),7.69(dd,j＝9.1,1.3hz,1h),7.34–7.28(m,1h),6.42(d,j＝5.4hz,1h),5.36(d,j＝7.3hz,1h),3.71(hept,j＝6.4hz,1h),2.52(q,j＝7.1hz,4h),2.47–2.40(m,2h),1.73(dq,j＝13.9,7.0hz,1h),1.62(dddd,j＝22.4,15.2,11.6,6.6hz,3h),1.31(dd,j＝6.4,1.4hz,3h),1.00(td,j＝7.2,1.4hz,6h).13cnmr(151mhz,chloroform-d)δ151.93,149.31,149.01,134.64,128.68,124.85,121.18,117.28,99.20,52.46,48.22,46.73,34.48,23.79,20.08,11.34。采用手性高效液相色谱法对游离态氯喹进行手性色谱分离，可以得到光学纯的r或s游离态氯喹。发明人尝试了现有的ad3、od、oj、as3、ic、adh、odh手性柱，均不能分开外消旋的游离态氯喹；通过采用直链淀粉-三(5-氯-2-甲基苯基氨基甲酸酯)手性柱，并在流动性中加入二乙胺作，最终完成了手性拆分。将5.03g氯喹溶于等容正己烷/异丙醇/二乙胺中，比例为85：15：0.1(v/v/v)。将所得溶液装入chiralpakay-h(ayh0ce-vc001)手性柱中，用相同的溶剂体系洗脱。制备条件为：流速为1.0ml/min，检测波长为uv254nm，温度为35℃。第一个在4.86分钟的洗脱化合物是s-氯喹，第二个在5.33分钟的洗脱化合物是r-氯喹。收集各对映体的组分并进行组合。采用旋转蒸发器减压脱除溶剂，得到了纯光学异构体，s-氯喹的质量为2.56g，ee>95％；r-氯喹的质量为2.48g，ee>95％。实施例2光学纯氯喹磷酸盐的制备r与s游离态氯喹转化为光学纯氯喹磷酸盐将640毫克的(s)-氯喹9溶于4毫升乙醇，加热至回流。向上述溶液中滴加0.25毫升的85％的磷酸，回流反应两小时，此时有大量白色固体析出。反应液冷却到室温后过滤，用1毫升乙醇洗涤三次滤饼，得到白色的(s)-磷酸氯喹10固体868毫克，产率84％，[α]d27.8＝79.7(c＝0.5,h2o)。将640毫克的(r)-氯喹11溶于4毫升乙醇，加热至回流。向上述溶液中滴加0.25毫升的85％的磷酸，回流反应两小时，此时有大量白色固体析出。反应液冷却到室温后过滤，用1毫升乙醇洗涤三次滤饼，得到白色的(r)-磷酸氯喹12固体887毫克，产率86％，[α]d26.8＝-74.4(c＝0.5,h2o)。实施例3通过手性高效液相色谱制备手性羟氯喹从市场购买的外消旋羟氯喹硫酸盐1，在碱性条件下转化为游离态外消旋羟氯喹2。在0℃下，将10.9克的硫酸羟氯喹溶于75毫升水中，随后加入25毫升12％的naoh水溶液，搅拌半小时后，加入25毫升乙酸乙酯，继续搅拌半小时。反应液自然升到室温，用100毫升的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用150毫升的饱和食盐水、水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠。用旋转蒸发仪除去有机溶剂，得到形状为淡黄色粘稠状液体的游离的羟氯喹7.7克，产率91％。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.49(d,j＝5.4hz,1h),7.93(d,j＝2.2hz,1h),7.75(d,j＝9.0hz,1h),7.35–7.26(m,1h),6.39(d,j＝5.5hz,1h),5.19(d,j＝7.7hz,1h),3.70(hept,j＝6.1hz,1h),3.57(t,j＝5.7hz,2h),3.37(s,1h),2.64–2.42(m,6h),1.81–1.48(m,4h),1.31(d,j＝6.3hz,3h),1.01(t,j＝7.1hz,3h).13cnmr(101mhz,chloroform-d)δ151.80,149.15,148.99,134.66,128.48,124.94,121.17,117.16,99.00,58.36,54.70,52.88,48.20,47.34,34.16,23.91,20.21,11.60。采用手性高效液相色谱法对游离态羟基氯进行手性色谱分离，可以得到光学纯的r或s游离态羟氯喹。将9.64g羟氯喹溶于等容正己烷/异丙醇/二乙胺中，比例为85：15：0.1(v/v/v)。将所得溶液装入chiralpakay-h(ayh0ce-vc001)手性柱中，用相同的溶剂体系洗脱。制备条件为：流速为1.0ml/min，检测波长为uv254nm，温度为35℃。第一个在10.17分钟的洗脱化合物是s-羟氯喹，第二个在11.85分钟的洗脱化合物是r-羟氯喹。收集各对映体的组分并进行组合。采用旋转蒸发器减压脱除溶剂，得到了纯光学异构体，s-羟氯喹的质量为2.89g，ee>95％；r-羟氯喹的质量为2.53g，ee>95％，剩余2.88g外消旋羟氯喹。实施例4光学纯羟氯喹硫酸盐的制备r与s游离态羟氯喹转化为光学纯羟氯喹硫酸盐将700毫克的(s)-羟氯喹3溶于2毫升乙醇，加热到60℃。向上述溶液中滴加188毫克的80％的硫酸，在60℃下反应一小时。将反应液在零下20℃结晶，趁冷过滤，用1毫升冰的乙醇洗涤三次滤饼，得到白色的(s)-硫酸羟氯喹4固体805毫克，产率89％，[α]d26.8＝95.6(c＝0.32,h2o)。将700毫克的(r)-羟氯喹5溶于2毫升乙醇，加热到60℃。向上述溶液中滴加188毫克的80％的硫酸，在60℃下反应一小时。将反应液在零下20℃结晶，趁冷过滤，用1毫升冰的乙醇洗涤三次滤饼，得到白色的(r)-硫酸羟氯喹6固体745毫克，产率82％，[α]d26.1＝-107.75(c＝0.32,h2o)。实施例5外消旋氯喹磷酸盐、r和s光学纯氯喹磷酸盐的抗病毒活性评价应用veroe6细胞，药物预处理1h，弃药物；moi＝0.05含药感染细胞1h，弃去药及2019-ncov病毒液；加入不同浓度药物溶液。病毒感染1天后，固定进行荧光染色，应用celigo仪器扫板，计算药物对病毒感染的抑制率，计算ic50。药物作用时间为全程给药(感染前、中、后)，以未经药物处理细胞的感染率为对照标准，经不同组药物处理后，检测药物对病毒感染的抑制率。结果如图1所示，其中(s)-氯喹磷酸盐(s-cq)的抑制浓度为1.208μm，其对映异构体(r)-氯喹磷酸盐(r-cq)的抑制浓度为1.818μm，外消旋氯喹磷酸盐(rac-cq)的抑制浓度为1.286μm，因此(s)构型的氯喹磷酸盐的抗病毒活性优于(r)构型和外消旋混合物。实施例6外消旋羟氯喹硫酸盐、r和s光学纯羟氯喹硫酸盐的抗病毒活性评价应用veroe6细胞，药物预处理1h，弃药物；moi＝0.05含药感染细胞1h，弃去药及2019-ncov病毒液；加入不同浓度药物溶液。病毒感染1天后，固定进行荧光染色，应用celigo仪器扫板，计算药物对病毒感染的抑制率，计算ic50。药物作用时间为全程给药(感染前、中、后)，以未经药物处理细胞的感染率为对照标准，经不同组药物处理后，检测药物对病毒感染的抑制率。结果如图2所示，其中(s)-羟氯喹硫酸盐(s-hcq)的抑制浓度为1.483μm，而其对映异构体(r)-羟氯喹硫酸盐(r-hcq)的抑制浓度为2.21μm，外消旋羟氯喹硫酸盐(rac-hcq)的抑制浓度为1.432μm，因此(s)构型的羟氯喹硫酸盐的抗病毒活性优于(r)构型，且与其外消旋混合物效果类似。以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何属于本
技术领域：
的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。当前第1页12