一种6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2苯并异噁唑盐酸盐的制备方法与流程

本发明涉及一种制备利培酮、帕利哌酮及伊潘立酮药物中间体的制备方法，具体涉及一种6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2苯并异噁唑盐酸盐的制备方法。

背景技术：

利培酮是一种苯异恶唑类非典型抗精神病药，由美国杨森（janssen）公司研发并首次于1993年12月29日获美国食品药品监督管理局（fda）批准上市销售，商品名为risperidal®。利培酮对多巴胺d2、5-ht2、肾上腺素（α1和α2）和组胺（h1）受体有拮抗作用。通过口服用于治疗精神分裂症和短期治疗双相障碍的急性躁狂发作和混合发作。

帕利哌酮是一种中枢多巴胺类ii型（da2）拮抗剂和5-羟色胺ii型（5ht2a）受体拮抗剂。由杨森公司研发，于2006年12月19日首次获得美国食品药品管理局（fda）批准上市，商品名为invega®。该药适用于精神分裂症急性期的治疗，此外还可用于情感分裂性精神障碍的单一疗法以及情绪稳定剂和/或抗抑郁药的辅助疗法。

伊潘立酮由诺华（novartis）和vanda公司联合开发，于2009年5月6日获美国食品药品管理局（fda）批准上市，商品名为fanapt®。伊潘立酮对5-羟色胺2a型受体和多巴胺d2受体具有很高的亲和力（抑制常数ki分别为5.6，6.3，7.1nm），是对多巴胺（d2）和5-羟色胺2型（5-ht2a）拮抗作用联合介导的一类拮抗剂。该药批准的适应症为成人精神分裂症。

6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2苯并异噁唑盐酸盐是制备利培酮、帕利哌酮及伊潘立酮三个药物的关键中间体。文献us4804663a、wo0212200a1、us2002115673a1报道了6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2苯并异噁唑盐酸盐的合成方法：

以上文献将2，4-二氟苯甲酰基-4-哌啶盐酸盐和盐酸羟胺加入乙醇中，滴加三乙胺，加完后回流反应，然后用甲醇/水重结晶，得到中间体v，然后在乙醇中用氢氧化钾关环，酸化得到产品。常州市第四制药厂董秀中等人在cn102206210a专利中将环合溶剂改为叔丁醇和水，使得环合收率大幅提高。

传统工艺使用三乙胺做缚酸剂，三乙胺盐酸盐清除比较困难，对环境会造成较大污染，且分两步合成操作复杂，总收率低，成本偏高。

技术实现要素：

本发明的目的在于克服传统工艺的不足之处，研究设计出适合工业化低成本生产6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2苯并异噁唑盐酸盐的方法，且该方法对环境影响小。

为此，本发明采用如下技术方案：

一种6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2苯并异噁唑盐酸盐的制备方法，是将4-(2，4-二氟苯甲酰基)-哌啶盐酸盐溶解在醇类溶剂中，加入盐酸羟胺，然后加入无机碱，在20-65℃下反应5-72小时，然后滴加浓盐酸，降温到0-5℃后保温1-3小时，过滤，将得到的固体重新洗涤过滤后即得到高纯度的6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2苯并异噁唑盐酸盐。

进一步地，所述醇类溶剂为c1-c4脂肪醇，具体为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、2-丁醇、叔丁醇中的任意一种。

进一步地，所述反应温度优选40-45℃。

进一步地，所述无机碱为氢氧化钾或氢氧化钠溶液。

进一步地，所述4-(2，4-二氟苯甲酰基)-哌啶盐酸盐、盐酸羟胺、无机碱的摩尔比为1:1-2:3-5。

本发明的具体反应路线如下：

本发明采用将2，4-二氟苯甲酰基-4-哌啶盐酸盐和盐酸羟胺在醇类溶剂中，用碱金属氢氧化物做碱，反应结束后，用浓盐酸酸化，降温，离心分离，固体用水打浆泡洗除去无机盐，鼓风烘干得产品。用“一锅煮”的方式制备6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2苯并异噁唑盐酸盐。

本发明的技术效果在于：

1、用碱金属氢氧化物做碱，既替代了用作肟化缚酸剂的三乙胺，又作为环合用碱，减少了三乙胺对环境的污染；

2、肟化中间体不分离纯化，操作简单，收率大幅提高，成本降低；

3、反应条件温和，工艺过程简单，成本低。

附图说明

图1为本发明6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2苯并异噁唑盐酸盐的cnmr图谱；

图2为本发明6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2苯并异噁唑盐酸盐的hnmr图谱。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明方法进行进一步的说明。

实施例1

将260.5g的2，4-二氟苯甲酰基-4-哌啶盐酸盐加入到1042g甲醇中，加入104.3g盐酸羟胺，然后滴加448g质量浓度50%的氢氧化钾溶液，控制反应温度为40-45℃，保温反应12小时，然后降温到30℃以下，滴加浓盐酸（质量浓度36%，下同），将溶液ph值调节到ph<1，降温到0-5℃后保温2小时，过滤，将固体物质用纯化水泡洗后再次过滤，淋洗，然后用80-90℃热风烘干，得232.0g白色固体6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2苯并异噁唑盐酸盐，hplc纯度：99.82%，收率：90.4%。

产品cnmr和hnmr见附图1和2。

实施例2

将实施例1中的氢氧化钾溶液换成等摩尔的氢氧化钠溶液，其他不变，得到208.5g白色固体6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2苯并异噁唑盐酸盐，hplc纯度：99.52%，收率：81.2%。

实施例3

将实施例1中的甲醇换成等质量的乙醇，其他不变，得到230.5g白色固体6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2苯并异噁唑盐酸盐，hplc纯度：99.73%，收率：89.8%。

实施例4

将实施例1中的反应温度改为20-25℃，反应时间延长到72小时，其他不变，得到220.5g白色固体6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2苯并异噁唑盐酸盐，hplc纯度：95.48%，收率：85.9%。

实施例5

将实施例1中反应温度改为60-65℃，反应时间缩短到5小时，其他不变，得到204.1g白色固体6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2苯并异噁唑盐酸盐，hplc纯度：96.65%，收率：79.5%。

实施例6-10

将实施例1中2，4-二氟苯甲酰基-4-哌啶盐酸盐、盐酸羟胺以及氢氧化钾按表1所示摩尔比进行投料，其他条件不变，得到白色固体6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2苯并异噁唑盐酸盐，hplc纯度和收率结果见下表：

表1实施例6-10原料摩尔比及产品纯度和收率结果

实施例11

将130g的2，4-二氟苯甲酰基-4-哌啶盐酸盐加入到520g丙醇中，加入52g盐酸羟胺，然后滴加225g质量浓度50%的氢氧化钾溶液，控制反应温度为40-45℃，保温反应18小时，降温到30℃以下，滴加浓盐酸将溶液ph值调节到ph<1，保温2小时，过滤，用300kg纯化水泡洗，过滤，将固体物质用纯化水淋洗，80-90℃热风烘干，得115.3g白色固体6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2苯并异噁唑盐酸盐，hplc纯度：99.79%，收率：90.0%。