治疗活性化合物的药物组合物的制作方法

本申请是申请号为201580022709.4、发明名称为“治疗活性化合物的药物组合物”且申请日为2015年3月13日的中国发明专利申请(pct申请号为pct/us2015/020349)的分案申请。优先权申明本申请要求2014年3月14日提交的u.s.s.n.61/953,487和2014年11月18日提交的u.s.s.n.62/081,542的优先权，其各自通过引用整体并入本文。发明背景异柠檬酸脱氢酶(idh)催化异柠檬酸氧化脱羧为2-氧戊二酸(即，α-酮戊二酸)。这些酶属于两个不同亚类，其中一个利用nad(+)作为电子受体而另一个利用nadp(+)作为电子受体。已经报道了五种异柠檬酸脱氢酶：三种定位于线粒体基质的nad(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶，和两种nadp(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶，其中一种为线粒体的而另一种主要为细胞溶质的。每种nadp(+)依赖型同工酶均为同型二聚体。idh1(异柠檬酸脱氢酶1(nadp+)，细胞溶质的)也称为idh、idp、idcd、idpc或picd。由这种基因编码的蛋白质是在细胞质和过氧化物酶体中发现的nadp(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶。其含有pts-1过氧化物酶体靶向信号序列。这种酶在过氧化物酶体中的存在表明了在再生nadph用于过氧化物酶体内还原中的作用，例如将2,4-二烯酰-coa转化为3-烯酰-coa，以及在消耗2-氧戊二酸的过氧化物酶体反应中的作用，即植烷酸的α-羟基化作用。细胞质酶在细胞质nadph生成中起重要作用。人idh1基因编码414个氨基酸的蛋白质。可发现人idh1的核苷酸和氨基酸序列分别为基因库登录号nm_005896.2和np_005887.2。例如在nekrutenko等，mol.biol.evol.15：1674-1684(1998)；geisbrecht等，j.biol.chem.274：30527-30533(1999)；wiemann等，genomeres.11：422-435(2001)；themgcprojectteam，genomeres.14：2121-2127(2004)；lubec等，(dec-2008)提交到uniprotkb；kullmann等，(jun-1996)提交到embl/genbank/ddbj数据库；和sjoeblom等，science314：268-274(2006)中也描述了idh1的核苷酸和氨基酸序列。非突变体，例如野生型idh1催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸，从而使nad+(nadp+)还原为nadh(nadph)，例如在正向反应中：导柠檬酸+nad+(nadp+)→α-kg+co2+nadh(nadph)+h+。已经发现，某些癌细胞中存在的idh1的突变导致酶催化α-酮戊二酸依赖naph还原为r(-)-2-羟戊二酸(2hg)的新能力。据信2hg的生成有助于癌症的形成和进展(dang，l等，nature2009，462：739-44)。因此突变体idh1及其新活性的抑制是癌症的潜在疗法。因此，当前需要对具有α羟基新活性的idh1突变体的抑制剂。在此通过引用整体并入的pct公布第wo2013/107291号和us公布第us2013/0190249号，公开了抑制idh1突变体(例如，idh1r132h或idh1r132c)的化合物。这些申请另外公开了制备突变体idh1的抑制剂的方法，含有这些化合物的药物组合物及治疗与突变体idh1的过表达和/或扩增相关的疾病、病症或病状(例如，癌症)的方法。需要具有适于大规模生产和配制的性质，以及在治疗各自特征在于存在idh1的突变等位基因的晚期恶性血液病，如急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、b-急性成淋巴细胞性白血病(b-all)或淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤)中具有实用性的药物组合物。发明概要本文公开了治疗各自特征在于存在idh1的突变等位基因的晚期恶性血液病，如急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、b-急性成淋巴细胞性白血病(b-all)或淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用固体分散物或包含固体分散物的药物组合物和至少一种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，晚期恶性血液病的特征在于idh1的突变等位基因，其中idh1突变在患者中产生酶催化α-酮戊二酸依赖naph还原为r(-)-2-羟戊二酸(2hg)的新能力。在一个实施方案中，突变体idh1具有r132x突变。在一个实施方案中，r132x突变选自r132h、r132c、r132l、r132v、r132s和r132g。在一个实施方案中，r132x突变为r132h或r132c。在一个实施方案中，r132x突变为r132h。在一些实施方案中，晚期恶性血液病隐匿并发突变，例如选自npm1、flt3、tet2、cebpa、dnmt3a和mll的并发突变。在一个方面中，本发明提供一种评估受试者的方法，所述方法包括获取，例如直接获取已经被化合物1治疗的受试者中化合物(s)-n-((s)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-n-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐的水平；或α羟基新活性产物，例如2hg,，例如r-2hg(2hg)的水平的值，从而评估所述受试者。在另一个方面中，本发明提供一种评估受试者的方法，所述方法包括：向有需要的受试者施用化合物(s)-n-((s)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-n-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐；并获取受试者中化合物1的水平或α羟基新活性产物，例如，2hg，例如r-2hg(2hg)的水平的值，从而评估所述受试者。在一些实施方案中，获取包括接受来自所述受试者的样品。在一些实施方案中，获取包括将所述值传送至另一批，例如施用化合物1的那批。在一些实施方案中，化合物1的水平的值是通过分析体液，例如血液、血浆或尿液中化合物1的浓度来获取。在一些实施方案中，化合物1的水平的值是通过分析骨髓中化合物1的水平来获取，例如分析来自骨髓活检和/或抽吸物的样品的化合物1水平。在一些实施方案中，2hg的水平的值是通过分析体液，例如血液、血浆或尿液中2hg的浓度来获取。在一些实施方案中，2hg的水平的值是通过分析骨髓中2hg的水平来获取，例如分析来自骨髓活检和/或抽吸物的样品的2hg水平。在一些实施方案中，所述分析是通过色谱法，如质谱法，如lc-ms，通过体液，如血液、血浆或尿液的样品分析来进行。在一些实施方案中，所述分析是通过光谱分析，如磁共振分析，如mri和/或mrs测量来进行。在一些实施方案中，受试者在评估之前已经施用化合物1少于约30天，如少于约29天，如少于约28天，如少于约27天，如少于约26天，如少于约25天，少于约24天，如少于约23天，如少于约22天，如少于约21天，如少于约20天，如少于约19天，如少于约18天，如少于约17天，如少于约16天，如少于约15天，如少于约14天，例如约7天，少于约6天，少于约5天，少于约4天，少于约3天，或在评估之前以已经施用化合物1少于72小时，如少于48小时，少于24小时，少于12小时，少于10小时，少于8小时，少于6小时，少于4小时，少于3小时，少于2小时，少于1.5小时，少于1小时，在评估之前已经施用化合物1少于45分钟，少于30分钟，或少于15分钟。在一些实施方案中，受试者在评估之前已经以约10mg至约3000mg的剂量，例如每天一次或两次(例如，约每隔8-16小时，例如，约每隔12小时)或(例如，约每隔12-36小时，例如，约每隔24小时)，例如，以约10mg至约60mg，以约60mg至约200mg，以约200mg至约500mg，以约500mg至约1200mg，以约1200mg至约2000mg，或以约2000mg至约3000mg，例如以约50mg，以约100mg，以约300mg，以约500mg，以约800mg，每天一次或两次，例如，约每隔12小时，或例如约每隔24小时施用(例如口服)化合物1。在一些实施方案中，受试者已经被或被诊断为患有病症。在一些实施方案中，所述病症为晚期恶性血液病，例如特征在于存在idh1的突变等位基因的晚期恶性血液病。在一些实施方案中，所述晚期恶性血液病的特征在于idh1的突变等位基因，其中idh1突变在患者中产生酶催化α-酮戊二酸依赖naph还原为r(-)-2-羟戊二酸(2hg)的新能力。在一个实施方案中，突变体idh1具有r132x突变。在一个实施方案中，r132x突变选自r132h、r132c、r132l、r132v、r132s和r132g。在一个实施方案中，r132x突变为r132h或r132c。在一个实施方案中，r132x突变为r132h。在一些实施方案中，晚期恶性血液病隐匿并发突变，例如选自npm1、flt3、tet2、cebpa、dnmt3a和mll的并发突变。在一些实施方案中，所述病症选自急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、b-急性成淋巴细胞性白血病(b-all)、b-急性成淋巴细胞性白血病(b-all)和淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤)，其中各自特征在于存在idh1的突变等位基因。在一些实施方案中，所述病症选自晚期idh1突变阳性复发性和/或难治性aml(r/raml)、未经治疗的aml和mds。在一些实施方案中，受试者先前已用一种或多种化疗剂进行治疗。在一些实施方案中，所述化疗剂选自阿糖胞苷(ara-c)、柔红霉素、依托泊苷、米托蒽醌、伊达比星(idarubicin)、5-氮杂胞苷、地西他滨、sgn33a、沙格司亭、wt-1类似物肽疫苗、替吡法尼(tipifarnib)、mk-8242、坎帕斯(campath)和6巯基嘌呤(6mp)。在另一个方面中，本发明提供一种评估受试者的方法，所述方法包括：获取，例如直接获取已经被化合物(s)-n-((s)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-n-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(化合物1)治疗的受试者中胚细胞，例如白血病胚细胞，例如成髓细胞或髓系胚细胞水平的值，从而评估所述受试者。在另一个方面中，本发明提供一种评估受试者的方法，所述方法包括：向有需要的受试者施用化合物(s)-n-((s)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-n-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐；并获取所述受试者中胚细胞，例如白血病胚细胞，例如成髓细胞或髓系胚细胞水平的值，从而评估所述受试者。在一些实施方案中，获取包括接受来自所述受试者的样品。在一些实施方案中，获取包括将所述值传送至另一批，例如施用化合物1的那批。在一些实施方案中，评估包括获取来自受试者的样品中胚细胞，例如白血病胚细胞，例如成髓细胞或髓系胚细胞水平的值，例如胚细胞计数，并将所述值与参考标准作比较。在一些实施方案中，参考标准为样品中细胞的总数量。在一些实施方案中，样品包含胚细胞、髓细胞、中性粒细胞、早幼粒细胞、晚幼粒细胞和单核细胞。在一些实施方案中，通过分析骨髓，例如通过分析骨髓抽吸物中胚细胞计数获取胚细胞，例如白血病胚细胞，例如成髓细胞或髓系胚细胞水平的值。在一些实施方案中，例如，约每隔两周，例如(在第12-18天之间，例如在第15天)、(在第26-32天之间，例如在第29天)、(在第54-60天之间，例如在第57天)，然后此后约每隔50-60天，例如此后每隔56天，例如在第15、29和57天，然后此后每隔56天分析骨髓。在一些实施方案中，受试者在评估之前已经施用化合物1少于约30天，例如少于约29天，如少于约28天，如少于约27天，如少于约26天，如少于约25天，少于约24天，如少于约23天，如少于约22天，如少于约21天，如少于约20天，如少于约19天，如少于约18天，如少于约17天，如少于约16天，如少于约15天，如少于约14天，例如约7天，少于约6天，少于约5天，少于约4天，少于约3天，或在评估之前以已经施用化合物1少于72小时，例如少于48小时，少于24小时，少于12小时，少于10小时，少于8小时，少于6小时，少于4小时，少于3小时，少于2小时，少于1.5小时，少于1小时，少于45分钟，少于30分钟或在评估之前以已经施用化合物1少于15分钟。在一些实施方案中，受试者在评估之前已经以约10mg至约3000mg的剂量，例如每天一次或两次、(例如，约每隔8-16小时，例如，约每隔12小时)、或(例如，约每隔12-36小时，例如，约每隔24小时)，例如以约10mg至约60mg，以约60mg至约200mg，以约200mg至约500mg，以约500mg至约1200mg，以约1200mg至约2000mg、或以约2000mg至约3000mg，例如以约50mg，以约100mg，以约300mg，以约500mg，以约800mg，每天一次或两次，例如，约每隔12小时，或例如，约每隔24小时施用(例如口服)化合物1。在一些实施方案中，受试者已经被或被诊断为患有病症。在一些实施方案中，所述病症为晚期恶性血液病，例如特征在于存在idh1的突变等位基因的晚期恶性血液病。在一些实施方案中，所述晚期恶性血液病的特征在于idh1的突变等位基因，其中idh1突变在患者中产生酶催化α-酮戊二酸依赖naph还原为r(-)-2-羟戊二酸(2hg)的新能力。在一个实施方案中，突变体idh1具有r132x突变。在一个实施方案中，r132x突变选自r132h、r132c、r132l、r132v、r132s和r132g。在另一个方面中，r132x突变为r132h或r132c。在一个实施方案中，r132x突变为r132h。在一些实施方案中，晚期恶性血液病的特征在于并发突变，例如选自npm1、flt3、tet2、cebpa、dnmt3a和mll的并发突变。在一些实施方案中，所述病症选自急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、b-急性成淋巴细胞性白血病(b-all)、b-急性成淋巴细胞性白血病(b-all)和淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤)，其中各自特征在于存在idh1的突变等位基因。在一些实施方案中，所述病症选自晚期idh1突变阳性复发性和/或难治性aml(r/raml)、未经治疗的aml和mds。在一些实施方案中，受试者先前已用一种或多种化疗剂进行治疗。在一些实施方案中，所述化疗剂选自阿糖胞苷(ara-c)、柔红霉素、依托泊苷、米托蒽醌、伊达比星、5-氮杂胞苷、地西他滨、sgn33a、沙格司亭、wt-1类似物肽疫苗、替吡法尼、mk-8242、坎帕斯和6巯基嘌呤(6mp)。在另一个方面中，本发明提供一种治疗受试者的病症的方法，所述方法包括：向有需要的受试者施用化合物(s)-n-((s)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-n-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐，其量足以减少胚细胞，例如白血病胚细胞，例如成髓细胞或髓系胚细胞，从而治疗所述病症。在一些实施方案中，所述病症为晚期恶性血液病，例如特征在于存在idh1的突变等位基因的晚期恶性血液病。在一些实施方案中，所述晚期恶性血液病的特征在于idh1的突变等位基因，其中idh1突变在患者中产生酶催化α-酮戊二酸依赖naph还原为r(-)-2-羟戊二酸(2hg)的新能力。在一个实施方案中，突变体idh1具有r132x突变。在一个实施方案中，r132x突变选自r132h、r132c、r132l、r132v、r132s和r132g。在另一个方面中，r132x突变为r132h或r132c。在一个实施方案中，r132x突变为r132h。在一些实施方案中，所述病症选自急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、b-急性成淋巴细胞性白血病(b-all)、b-急性成淋巴细胞性白血病(b-all)和淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤)，其中各自特征在于存在idh1的突变等位基因。在一些实施方案中，所述病症选自晚期idh1突变阳性复发性和/或难治性aml(r/raml)、未经治疗的aml和mds。在一些实施方案中，受试者先前已用一种或多种化疗剂进行治疗。在一些实施方案中，所述化疗剂选自阿糖胞苷(ara-c)、柔红霉素、依托泊苷、米托蒽醌、伊达比星、5-氮杂胞苷、地西他滨、sgn33a、沙格司亭、wt-1类似物肽疫苗、替吡法尼、mk-8242、坎帕斯和6巯基嘌呤(6mp)。在一些实施方案中，胚细胞，例如白血病胚细胞，例如成髓细胞或髓系胚细胞例如相对于参考标准减少约至少10的因数，相对于参考标准例如减少约至少11的因数，例如减少约12的因数，例如减少约13的因数，例如减少约14的因数，例如减少约15的因数，例如减少约16的因数，例如减少约17的因数，例如减少约18的因数，例如减少约19的因数，例如减少约20的因数，例如减少约20的因数。在另一个实施方案中，胚细胞，例如白血病胚细胞，例如成髓细胞或髓系胚细胞相对于参考标准减少至例如少于约10％，例如少于约9％，例如少于约8％，例如少于约7％，例如少于约6％，例如少于约5％，例如少于约4％，例如少于约3％，例如少于约2％的水平，例如相对于参考标准完全缓解(cr)。在一些实施方案中，参考标准是施用化合物1之前受试者中，例如先前未用化合物1治疗的受试者中胚细胞，例如白血病胚细胞，例如成髓细胞或髓系胚细胞的水平。在一些实施方案中，受试者先前已用一种或多种化疗剂进行治疗。在一些实施方案中，所述化疗剂选自阿糖胞苷(ara-c)、柔红霉素、依托泊苷、米托蒽醌、伊达比星、5-氮杂胞苷、地西他滨、sgn33a、沙格司亭、wt-1类似物肽疫苗、替吡法尼、mk-8242、坎帕斯和6巯基嘌呤(6mp)。在一些实施方案中，参考标准是样品中细胞的总数量。在一些实施方案中，样品包含胚细胞、髓细胞、中性粒细胞、早幼粒细胞、晚幼粒细胞和单核细胞。在一些实施方案中，监测受试者的不良事件。在一些实施方案中，不良事件包括(但不限于)发热性中性粒细胞减少、呼吸困难、低血压、精神状态改变、中性粒细胞减少、血尿酸水平增加、支气管肺曲菌病、头晕、心电图qt延长、疲劳、颅内出血、缺氧、白血球增多、白血球瘀滞、肺部感染、代谢性酸中毒、恶心、器官衰竭、心包积液、真菌性肺炎、发热、肾损害、维甲酸综合征、败血性休克(septicshock)、深部念珠菌、心跳过速和眩晕。在一些实施方案中，不良事件为分化综合征，其中症状包括发烧和/或呼吸困难。在一些实施方案中，监测受试者的分化综合征，且如果受试者经历分化综合征，就用类固醇治疗。在一些实施方案中，监测受试者的不良事件，例如严重不良事件(sae)，且如果患者经历不良事件如sae，就改变或中止治疗。本文所描述的治疗方法可以另外包括用化合物1治疗之前和/或之后的各种评估步骤。在一些实施方案中，在用化合物1治疗之前和/或之后，所述方法另外包括评估pk和pd参数(例如，化合物1或2hg的组织、血液、血浆和/或尿液浓度)的步骤。这种评估可以通过例如质谱法，例如lc-ms进行体组织或体液，如血液、血浆或尿液的样品分析实现。本文还公开了固体分散物，其包含突变体idh1的抑制剂或其药学上可接受的盐和一种或多种聚合物。本文还公开了制备此类固体分散物的方法。这些固体分散物溶解度提高并且相对于治疗活性化合物的纯结晶形式增强了治疗活性化合物的暴露。本文还公开了这些固体分散物用于治疗各自特征在于存在idh1的突变等位基因的晚期恶性血液病，如急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、b-急性成淋巴细胞性白血病(b-all)或淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤)的药用用途。本文还公开了药物组合物，其包含所述固体分散物和至少一种药学上可接受的载体。本文还公开了制备药物组合物的方法。附图简述图1是形式1的x-射线粉末衍射图(xrpd)。图2是形式1的差示扫描量热分析(dsc)曲线。图3是形式1的热解重量分析(tga)曲线。图4是形式2的x-射线粉末衍射图(xrpd)。图5是形式2的差示扫描量热分析(dsc)曲线。图6是形式2的热解重量分析(tga)曲线。图7a描绘了示出idh突变体r132h异种移植模型中的2hg在单剂量(50mg/kg)的化合物(s)-n-((s)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-n-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(化合物1)后减少的线形图。图7b描绘了示出原发性人类idh-突变胚细胞(离体)中的化合物1(在0.5um、1um和5um浓度下)减少细胞内2hg的条形图。图8a描绘了示出第3天用单剂量、在第1周期的第15天和第2周期的第1天各自以100mgbid、300mgqd或500mgqd的剂量治疗的患者中口服施用化合物1后的pk曲线的条形图。图8b描绘了示出2hg的血浆浓度在第3天用单剂量、在第1周期的第15天和第2周期的第1天各自以100mgbid、300mgqd或500mgqd的剂量时减少至正常范围的条形图。图9a、9b和9c分别描绘了示出患者在基线，例如未治疗时、第1周期第15天和第1周期第28天后的胚细胞、髓细胞、中性粒细胞、早幼粒细胞、晚幼粒细胞和单核细胞的骨髓抽吸物的图像。发明详述以下描述中提出的或附图中说明的组分的构造和排列详情并非意为限制。明确包括用于实践本发明的其它实施方案和不同方式。同样，本文所用的措词和术语是为了描述的目的而不得视为限制。本文中“包括(including)”、“包含(comprising)”或“具有(having)”、“含有(containing)”、“牵涉(involving)”及其变型的使用旨在涵盖其后所列项及其等价物以及另外的项。定义：如以上和本发明的说明书通篇所用，除非另外指出，否则以下术语应理解为具有以下含义。如本文中所用，术语“获取”是指通过“直接获取”或“间接获取”物理实体或值而获得物理实体(例如，样品，例如血液样品或血浆样品)或值，例如数值。“直接获取”意指执行某一过程(例如，分析方法)以获得物理实体或值。“间接获得”是指从另一批或来源(例如直接获取物理实体或值的第三批实验室)接受物理实体或值。直接获取值包括执行包括样品或另一物质的物理变化的过程，例如执行包括物质，例如样品的物理变化的过程，执行分析方法，例如如本文所描述的方法，例如通过例如质谱法，例如lc-ms进行体液，如血液或血浆的样品分析。如本文中所用，“结晶”是指具有高度规则的化学结构的固体。具体而言，结晶游离碱或盐形式可呈一种或多种单晶形式生成。为了本申请的目的，术语“结晶形式”、“单晶形式”和“多晶型物”是同义的；该术语将具有不同性质(例如，不同的xrpd图和/或不同的dsc扫描结果)的晶体区分开。术语“多晶型物”包括假多晶型物，其通常是一种材料的不同溶剂化物，并且因此其性质相互不同。因此，在本文将游离碱或盐形式的每种不同多晶型物和假多晶型物视为不同的单晶形式。术语“基本上结晶”是指可至少为特定重量百分比结晶的形式。特定重量百分比为10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或介于10％和100％之间的任何百分比。在一些实施方案中，基本上结晶是指至少70％结晶的游离碱或盐形式。在其它实施方案中，基本上结晶是指至少90％结晶的游离碱或盐形式。“形式1”或“化合物1形式1”可互换使用，并且描述在以下实施例部分中的实施例2中合成的并且如下所述，并用图1、2和3中所示的数据表示的结晶形式。“形式2”或“化合物1形式2”可互换使用，并且描述在以下实施例部分中的实施例3中合成的并且如下所述，并用图4、5和6中所示的数据表示的结晶形式。如本文中所用，“非晶形”是指在其原子的位置上不具有长程有序性的固体材料。非晶形固体通常是其中的分子以随机方式排列，以致不存在定义明确的排列并且不存在长程有序性的过冷液体。非晶形固体通常各向同性，即在所有方向上表现出类似性质并且没有固定熔点。例如，非晶形材料是在其x-射线粉末衍射(xrpd)图上不具有尖锐的特征结晶峰(即，通过xrpd测定不是结晶)的固体材料。相反，在其xrpd图上出现一个或几个宽峰(例如，晕圈)。宽峰是非晶形固体的特征。本文所述化合物的非晶形制剂基本上不含杂质和/或结晶化合物。术语“基本上不含”是指可至少一特定重量百分比不含杂质和/或结晶化合物的形式和组合物。特定重量百分比为60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或介于60％和100％之间的任何百分比不含杂质和/或结晶化合物。在一些实施方案中，基本上不含是指至少70％纯度的游离碱或盐形式。在其它实施方案中，基本上结晶是指至少90％纯度的游离碱或盐形式。在其它实施方案中，基本上不含结晶化合物是指组合物具有少于约30％、少于约20％、少于约15％、少于约10％、少于约5％、少于约1％的结晶化合物。如本文中所用，术语“分离的”是指可至少为化合物的特定结晶形式的特定重量百分比的形式。特定重量百分比为90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或介于90％和100％之间的任何百分比。术语“溶剂化物或溶剂化”意指本发明的化合物，包括其结晶形式与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合包括氢键结合。在某些情况下溶剂化物将能够分离，例如当一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物或溶剂化”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物两者。代表性溶剂化物包括，例如水合物、乙醇化物或甲醇化物。术语“水合物”是其中溶剂分子是以规定的化学计算量存在的h2o的溶剂化物，并且可(例如)包括半水合物、一半水合物、二半水合物或三半水合物。术语“混合物”用于指与组合的相态(例如，液体或液体/结晶)无关的混合物的组合元素。术语“引晶”用于指添加结晶材料以引发重结晶或结晶。术语“抗溶剂”用于指在其中化合物，包括其结晶形式难溶的溶剂。如本文中所用，术语“约”意指大致、在……附近、粗略或大约。当术语“约”连同数值范围使用时，其通过扩大所述数值的上下界限来修饰该范围。一般而言，术语“约”在本文中用于以10％的方差修饰高于和低于规定值的数值。如本文中所用，术语“升高的2hg水平”意指比未携带突变体idh1等位基因的受试者中存在的高10％、20％、30％、50％、75％、100％、200％、500％或更多的2hg。术语“升高的2hg水平”可指细胞、肿瘤、包含肿瘤的器官或体液内的2hg的量。术语“体液”包括胎儿周围的羊水、水状液、血液(例如，血浆)、血清、脑脊髓液、耳垢、食糜、考珀液(cowper'sfluid)、雌性射液、间质液、淋巴、母乳、粘液(例如，鼻腔排出物或痰)、胸腔积液、脓、唾液、皮脂、精液、血清、汗、眼泪、尿、阴道分泌物或呕吐物中的一种或多种。如本文中所用，术语“抑制”或“预防”包括完全和部分抑制和预防。抑制剂可完全或部分抑制预期目标。术语“治疗”意指降低、抑制、削弱、减少、阻止或稳定疾病/病症(即，各自特征在于存在idh1的突变等位基因的晚期实体瘤，如急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、b-急性成淋巴细胞性白血病(b-all)或淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤))的发展或进展，减轻该疾病/病症(即，各自特征在于存在idh1的突变等位基因的晚期实体瘤，如急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、b-急性成淋巴细胞性白血病(b-all)或淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤))的严重程度或改善与该疾病/病症(即，各自特征在于存在idh1的突变等位基因的晚期实体瘤，如急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、b-急性成淋巴细胞性白血病(b-all)或淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤))相关的症状。如本文中所用，治疗病症有效的化合物的量或“治疗有效量”是指向受试者单次或多次剂量施用后，在治疗细胞或治愈、减轻、缓解或改善具有超出在没有此类治疗时的预期范围的病症的受试者的方面有效的化合物的量。如本文中所用，“w/w％”用于意指按重量计占用作计算单独组分的重量百分比的基础的总重量的百分比。举例而言，对于散装组合物而言，可计算单独组分的w/w％作为占散装组合物所有组分总重量的百分比。再举例而言，对于单一口服剂型，可计算单独组分的w/w％作为占单一口服剂型所有组分总重量的百分比。例如，当单一口服剂型为片剂时，总重量为片剂所有组分的总重量。如本文中所用，术语“受试者”旨在意指人类。示例性人类受试者包括患有病症，例如本文所述病症的人类患者(称为患者)或正常受试者。如本文中所用，术语“物理稳定”意指特定游离碱或盐形式在经受指定条件，例如室温环境湿度或40℃/75％相对湿度指定时间段，例如1天、2天、3天、1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月、12个月、18个月、24个月或更长时间时，不会变成一种或多种不同的物理形式(例如，通过xrpd、dsc等测量的不同固体形式)。在一些实施方案中，少于25％的该形式的化合物在经受指定条件时变成一种或多种不同的物理形式。在一些实施方案中，少于约20％、少于约15％、少于约10％、少于约5％、少于约3％、少于约1％、少于约0.5％的该形式的特定化合物在经受指定条件时变成该特定化合物的一种或多种不同物理形式。在一些实施方案中，无可检测量的特定形式的化合物变成该化合物的一种或多种不同物理形式。如本文中所用，术语“化学稳定”意指特定化合物的化学结构在经受指定条件，例如室温环境湿度或40℃/75％相对湿度指定时间段，例如1天、2天、3天、1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月、12个月、18个月、24个月或更长时间时，不会变成另一种化合物(例如，分解)。在一些实施方案中，少于25％的该形式的特定化合物在经受指定条件时变成一种或多种其它化合物。在一些实施方案中，少于约20％、少于约15％、少于约10％、少于约5％、少于约3％、少于约1％、少于约0.5％的该形式的特定化合物在经受指定条件时变成一种或多种其它化合物。在一些实施方案中，无可检测量的该形式的特定化合物变成该特定化合物的一种或多种不同物理形式。术语“分散物”是指其中一种物质，即分散相，在第二物质(连续相或媒介物)中呈离散单元分布的分散体系。分散相的尺寸可变化相当大(例如，纳米尺寸到几微米尺寸的胶体粒子)。一般而言，分散相可为固体、液体或气体。在为固体分散物的情况下，分散相和连续相均为固体。在药物应用中，固体分散物可包括在非晶形聚合物(连续相)中的结晶治疗活性化合物(分散相)，或可选地，在非晶形聚合物(连续相)中的非晶形治疗活性化合物(分散相)。术语“非晶形固体分散物”通常是指两种或更多种组分，通常为治疗活性化合物和聚合物(或多种聚合物)，但是可能含有其它组分如表面活性剂或其它药物赋形剂的固体分散物，其中治疗活性化合物是在非晶相中，并且非晶形治疗活性化合物的物理稳定性和/或溶解和/或溶解度被其它组分增强。在一些实施方案中，非晶形固体分散物包括构成分散相的聚合物(和任选地表面活性剂)，并且治疗活性化合物构成连续相。在一些实施方案中，非晶形固体分散物包括构成连续相的聚合物(和任选地表面活性剂)，并且治疗活性化合物构成分散相。示例性固体分散物是特定治疗活性化合物与一种或多种聚合物的共沉淀物或共熔体。使治疗活性化合物和一种或多种聚合物溶于溶剂或溶剂混合物中，接着去除溶剂或溶剂混合物之后产生“共沉淀物”。有时所述一种或多种聚合物可悬浮在溶剂或溶剂混合物中。溶剂或溶剂混合物包括有机溶剂和超临界流体。溶剂或溶剂混合物也可含有非挥发性溶剂。任选地在溶剂或溶剂混合物的存在下，加热治疗活性化合物和一种或多种聚合物至熔融，接着混合，如果适用，去除至少一部分溶剂，并且按选定速率冷却至室温之后产生“共熔体”。在一些情况下，通过添加治疗活性化合物的溶液和固体聚合物，接着混合并且去除溶剂或溶剂混合物来制备固态分散物。为去除溶剂或溶剂混合物，可应用真空干燥、喷雾干燥、盘式干燥、冻干和其它干燥程序。根据本公开，使用适当工艺参数应用这些方法中的任一种，将提供在最终固体分散产物中呈非晶态的特定治疗活性化合物。如本文中所用，术语“直接压缩剂型”通常是指通过压缩包含化合物，例如治疗化合物(例如，难溶性治疗化合物，例如化合物1，例如，非晶形化合物1，例如呈固体分散物，例如其还包括一种或多种聚合物和任选地一种或多种表面活性剂)和任选地一种或多种赋形剂的干粉掺和物(例如，固体分散物，例如，聚结分散物)而获得的形式(例如，片剂)。例如，由本文所述的方法产生的产物(例如，固体分散物)可具有改善的性质(例如，流动性)，这允许将其直接压缩成例如口服剂型，例如片剂，或配制成胶囊或小袋。药物组合物和治疗方法提供了一种治疗各自特征在于存在idh1的突变等位基因的晚期实体瘤，如急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、b-急性成淋巴细胞性白血病(b-all)或淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含：(a)作为固体分散物的一部分的化合物(s)-n-((s)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-n-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐，和任选地(b)一种或多种药学上可接受的载体。还提供了含有作为固体分散物(例如，非晶形固体分散物)的一部分的化合物1或其药学上可接受的盐的组合物。还提供了药物组合物，其包含：(a)作为固体分散物的一部分的化合物1或其药学上可接受的盐，和(b)一种或多种药学上可接受的载体。通过下面给出的详述和说明性实例进一步说明了这些治疗方法和药物组合物。包含治疗活性化合物在基质中的固体分散物的药物组合物可提供改善的化学和物理性质并且可通过形成治疗活性化合物和基质材料的均匀溶液或熔体，接着通过冷却或去除溶剂使混合物固化来制备。治疗活性化合物的此类固体分散物在口服施用时相对于包含未分散化合物的口服组合物常常显示出增强的生物利用率。喷雾干燥是牵涉颗粒形成和干燥的使用最广泛的工业方法，并且可用于生产治疗活性化合物的固体分散物。其非常适合由呈溶液、乳液和可泵送悬浮液的液体原料连续生产呈粉末、粒状或聚结形式的干燥固体。因此，在最终产物必须符合关于粒度分布、残留水分含量、堆密度和颗粒形状的精确质量标准时，喷雾干燥是有用的方法。喷雾干燥分散物的关键质量属性包括效力、有关物质、残留溶剂含量、均匀性、缺乏结晶度、溶解性能、颗粒形态和散装粉末流动性。关键工艺参数包括喷雾溶液组成和粘度、喷嘴类型和尺寸、雾化压力、喷雾溶液进料速率、干燥气体流量、入口和出口温度、冷凝器温度(例如，对于闭环干燥过程而言)和二次干燥参数。在一个实施方案中，至少化合物1的特定重量百分比为结晶。特定重量百分比为10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或介于10％和100％之间的任何百分比。当化合物1的特定重量百分比为结晶时，化合物1的其余部分为化合物1的非晶形式。结晶化合物1的非限制性实例包括化合物1的单晶形式或不同单晶形式的混合物。在一些实施方案中，化合物1至少90重量％结晶。在一些其它实施方案中，化合物1至少95重量％结晶。在一些其它实施方案中，化合物1至少99重量％结晶。在另一个实施方案中，结晶化合物1的特定重量百分比为特定单晶形式或单晶形式的组合。特定重量百分比为10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或介于10％和100％之间的任何百分比。在另一个实施方案中，化合物1至少90重量％为单晶形式。在另一个实施方案中，化合物1至少95重量％为单晶形式。在另一个实施方案中，化合物1至少99重量％为单晶形式。在以下对化合物1的描述中，可关于通过本文讨论的一种或多种性质表征的化合物1的特定结晶形式对本发明的实施方案进行描述。表征结晶形式的描述也可用于描述可存在于结晶化合物1中的不同结晶形式的混合物。然而，也可用如本文所公开的结晶形式的一种或多种特征来表征化合物1的特定结晶形式，与涉及特定结晶形式有关或无关。通过下面给出的详述和说明性实例进一步说明了结晶形式。表1和2中描述的xrpd峰可根据用于获得数据的仪器变化±0.2。形式1在一个实施方案中，化合物1的单晶形式(形式1)可通过使用cuka辐射获得的图1所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图和表1所示的数据来表征。在一个特定实施方案中，多晶型物可用如表1所示，取自图1的峰中的一个或多个来表征。例如，多晶型物可通过表1所示峰中的一个或两个或三个或四个或五个或六个或七个或八个或九个来表征。表1在另一个实施方案中，形式1可通过在8.6、15.6、18.5、20.6、21.6和26.4°的2θ角度处鉴定的峰来表征。在另一个实施方案中，形式1可通过在8.6、15.6、18.5和21.6°的2θ角度处鉴定的峰来表征。在另一个实施方案中，形式1可通过图2所示的差示扫描量热分析(dsc)曲线来表征。dsc图标绘随来自样品的温度变化的热流量，温度变率为约10℃/min。该曲线特征在于起始温度为约140.1℃和熔点为约149.9℃的吸热转变。在另一个实施方案中，形式1可通过图3所示的热解重量分析(tga)来表征。tga曲描绘随温度变化的样品的重量损失百分比，温度变率为约10℃/min。当温度从约29.0℃变为125.0℃时，重量损失表示样品的重量损失约0.44％。形式2在一个实施方案中，化合物1的单晶形式(形式2)可通过使用cuka辐射获得的图4所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图和表1所示的数据来表征。在一个特定实施方案中，多晶型物可用如表2所示，取自图4的峰中的一个或多个来表征。例如，多晶型物可通过表2所示峰中的一个或两个或三个或四个或五个或六个或七个或八个或九个或十个来表征。表2在另一个实施方案中，形式2可通过在9.8、11.6、19.6、22.5、23.0和31.4°的2θ角度处鉴定的峰来表征。在另一个实施方案中，形式2可通过在9.8、11.6、19.6和23.0°的2θ角度处鉴定的峰来表征。在另一个实施方案中，形式2可通过图5所示的差示扫描量热分析(dsc)曲线来表征。dsc图标绘随来自样品的温度变化的热流量，温度变率为约10℃/min。该曲线特征在于起始温度为约62.7℃和熔点为约72.5℃的吸热转变，以及起始温度为约145.6℃和熔点为约153.6℃的吸热转变。在另一个实施方案中，形式2可通过图6所示的热解重量分析(tga)来表征。tga曲描绘随温度变化的样品的重量损失百分比，温度变率为约10℃/min。当温度从约29.3℃变为170.3℃时，重量损失表示样品的重量损失约0.57％。其它实施方案涉及通过本文讨论的任何单晶形式的前述特征的组合来表征的化合物1的单晶形式。表征可通过对特定多晶型物描述的xrpd、tga和dsc中的一种或多种的组合。例如，化合物1的单晶形式可通过关于xrpd扫描中主峰位置的xrpd结果的任何组合；和/或源自从xrpd扫描获得的数据的一个或多个参数的任何组合来表征。化合物1的单晶形式也可通过tga测定在指定温度范围与样品相关的重量损失；和/或特定重量损失转变开始时的温度来表征。dsc测定热流量转变期间与最大热流量相关的温度和/或样品开始进行热流量转变时的温度也可表征结晶形式。样品的重量变化和/或在一定相对湿度范围(例如，0％至90％)通过吸水率/脱水率测量而测定的每个化合物1分子的吸水率/脱水率的变化也可表征化合物1的单晶形式。固体分散物还提供了组合物，其包含化合物1或其药学上可接受的盐和作为固体分散物(例如，非晶形固体分散物)的一部分的一种或多种聚合物。在一些实施方案中，固体分散物包含化合物1或其药学上可接受的盐和一种或多种聚合物。在一些实施方案中，固体分散物包含化合物1或其药学上可接受的盐、一种或多种聚合物和一种或多种表面活性剂。在一些实施方案中，固体分散物包含化合物1或其药学上可接受的盐和一种聚合物。在一些实施方案中，固体分散物包含化合物1或其药学上可接受的盐、一种聚合物和一种表面活性剂。本文提供的包含化合物1或其药学上可接受的盐的固体分散物相对于化合物1的纯结晶形式(例如，形式1或形式2)可增强化合物1的溶解度并且因此在向受试者口服给药固体分散物后提供了更多的暴露。在一个实施方案中，固体分散物包含化合物1或其药学上可接受的盐、一种或多种聚合物和任选地一种或多种增溶表面活性剂。例如，形式1的水溶解度为约0.025mg/ml至约0.035mg/ml并且形式2的水溶解度为约0.008mg/ml至约0.010mg/ml。形式2在4小时ph为6.1的禁食状态模拟肠道流体(fassif)中的溶解度为约0.018mg/ml。相比之下，非晶形喷雾干燥分散物在3小时fassif中的溶解度为约0.05mg/ml至约0.50mg/ml。在一些实施方案中，固体分散物在施用给受试者时与施用原位非晶形化合物1或其药学上可接受的盐相比，表现出高至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％的化合物1或其药学上可接受的盐暴露。在一些实施方案中，固体分散物在施用给受试者时与施用纯结晶化合物1或其药学上可接受的盐相比，表现出高至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％的化合物1或其药学上可接受的盐暴露。在大鼠和猴子药代动力学研究中，与原位非晶形给药显示的相比，在施用固体分散物口服剂型后观察到适度暴露提高。例如，在雄性spraguedawley大鼠中，含50w/w％化合物1和50w/w％聚邻苯二甲酸醋酸乙烯酯(pvap)的固体分散物与原位非晶形化合物1相比具有高大致两倍的暴露。含70w/w％化合物1和30w/w％口服剂型的固体分散物与原位非晶形化合物1相比在暴露上无显著差异。在雄性恒河猴中，含50w/w％化合物1和50w/w％醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(也称为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hpmcas))的固体分散物的暴露与原位非晶形化合物1相比未显示出显著差异。类似地，含50w/w％化合物1和50w/w％羟丙基甲基纤维素(也称为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(hpmc-邻苯二甲酸酯))的固体分散物与原位非晶形化合物1相比未显示出显著差异。虽然原位非晶形治疗化合物常用于在动物研究中给药，但是它们对于在人类中给药并非合适剂型。正如实施例4的大鼠药代动力学研究中所描述的，当施用固体分散物剂型时与纯结晶化合物1形式2相比，化合物1暴露提高。在一些实施方案中，固体分散物中至少一部分化合物1或其药学上可接受的盐呈非晶态(例如，至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％)。在其它实施方案中，固体分散物基本上不含结晶化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物是包含化合物1或其药学上可接受的盐和聚合物的非晶形固体(例如喷雾干燥的)分散物。非晶形固体分散物可包括，例如少于约30％、少于约20％、少于约15％、少于约10％、少于约5％、少于约4％、少于约3％、少于约2％或少于约1％的结晶化合物1或其药学上可接受的盐，例如基本上不含结晶化合物1或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，固体分散物表现出预定水平的物理和/或化学稳定性。例如，固体分散物在25℃下储存于密闭防水容器，例如琥珀色玻璃小瓶、高密度聚乙烯(hdpe)容器或带绞合尼龙带置于具有干燥剂的hdpe容器中的双层聚乙烯袋中时，保留约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约98％或约99％的非晶形化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，与没有聚合物存在的非晶形化合物1或其药学上可接受的盐相比，聚合物提高了化合物1或其药学上可接受的盐在储存时(例如，在2-8℃下，例如4℃或室温下)的化学或物理稳定性(例如，通过调制式差示扫描量热仪测量)至少约10％(例如，至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％)。固体分散物通常表现出玻璃化转变温度，其中分散物产生从玻璃状固体到橡胶状组合物的转变。一般而言，玻璃化转变温度越高，分散物的物理稳定性越高。玻璃化转变温度的存在通常表明所述组合物(例如，分散物)的至少一部分呈非晶态。适于药物应用的固体分散物的玻璃化转变温度(tg)通常为至少约50℃。在一些实施方案中，优选较高的温度。因此，在一些实施方案中，本文公开的固体分散物具有至少约100℃的tg(例如，至少约100℃、至少约105℃、至少约110℃、至少约115℃、至少约120℃、至少约125℃、至少约130℃、至少约135℃、至少约140℃、至少约150℃、至少约160℃、至少约170℃、至少约175℃、至少约180℃或至少约190℃)。在一些实施方案中，tg高达约200℃。在一些实施方案中，tg高达约130℃(例如，至少约110℃、至少约111℃、至少约112℃、至少约113℃、至少约114℃、至少约115℃、至少约116℃、至少约117℃、至少约118℃、至少约119℃、至少约120℃、至少约121℃、至少约122℃、至少约123℃、至少约124℃、至少约125℃、至少约1216℃、至少约127℃、至少约128℃、至少约129℃或至少约130℃)。除非另外指出，否则本文公开的玻璃化转变温度是在干燥条件下测量的。在一些实施方案中固体分散物具有比没有聚合物存在的非晶形化合物1或其药学上可接受的盐的玻璃化转变温度更高的玻璃化转变温度。在一些实施方案中，固体分散物具有比没有聚合物存在的非晶形化合物1或其药学上可接受的盐的松驰速率更低的松驰速率。固体分散物中的聚合物的实例包括纤维素衍生物(例如，羟丙基甲基纤维素(也称为羟丙甲纤维素(hpmc))、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(也称为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcp))、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(也称为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hpmcas))、羟丙基纤维素(hpc))、乙基纤维素或醋酸纤维素邻苯二甲酸酯；聚乙烯吡咯烷酮(pvp)；聚乙二醇(peg)；聚乙烯醇(pva)；聚乙烯酯，如聚邻苯二甲酸醋酸乙烯酯(pvap)；丙烯酸酯，如聚甲基丙烯酸酯(例如，eudragit.rtm.e)；环糊精(例如，β-环糊精)；聚(d,l-丙交酯)(pla)、聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)(plga)；及其共聚物和衍生物，包括例如聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯(pvp-va)、聚乙烯己内酰胺-聚乙烯和醋酸-聚乙二醇共聚物、甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸共聚物；soluplus；共聚维酮(copovidone)；及其混合物。在一些实施方案中，固体分散物包括一种水溶性聚合物。在一些实施方案中，固体分散物包括一种部分水溶性聚合物。在一些实施方案中，该聚合物为纤维素聚合物。在一些实施方案中，聚合物为hpmcas(例如，不同等级的hpmcas：hpmcas-m、hpmcas-mg或hpmcas-hg)。在一些实施方案中，聚合物为pvap。在一些实施方案中，聚合物为hpmc(例如，不同等级的hpmc：hmpc60sh50、hpmce50或hpmce15)。在一些实施方案中，聚合物hpmcp(例如，不同等级的hpmcp：例如hmpcp-hp55)。在一些实施方案中，聚合物为ph依赖型肠溶聚合物。此类ph依赖型肠溶聚合物包括但不限于纤维素衍生物(例如，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(cap))、hpmcp、hpmcas、羧甲基纤维素(cmc)或其盐(例如，钠盐如(cmc-na))；醋酸纤维素偏苯三酸酯(cat)、醋酸羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯(hpcap)、醋酸羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcap)和醋酸甲基纤维素邻苯二甲酸酯(mcap)、聚甲基丙烯酸酯(例如，eudragits)或其混合物。在一些实施方案中，聚合物为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，也称为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hpmcas)，例如hmpcas-hg。在另一个实施方案中，聚合物为不溶性交联聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(例如，交联聚维酮)。在另一个实施方案中，聚合物为聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。在一些实施方案中，所述一种或多种聚合物以介于约10w/w％和90w/w％(例如，介于约20w/w％和约80w/w％；介于约30w/w％和约70w/w％；介于约40w/w％和约60w/w％；或介于约15w/w％和约35w/w％)之间的量存在于固体分散物中。在一些实施方案中，聚合物以约10w/w％至约80w/w％，例如约30w/w％至约75w/w％，或约40w/w％至约65w/w％，或约45w/w％至约55w/w％，例如约46w/w％、约47w/w％、约48w/w％、约49w/w％、约50w/w％、约51w/w％、约52w/w％、约53w/w％或约54w/w％的量存在于固体分散物中。在一些实施方案中，聚合物以约48w/w％、约48.5w/w％、约49w/w％、约49.5w/w％、约50w/w％、约50.5w/w％、约51w/w％、约51.5w/w％、约52w/w％或约52.5w/w％的量存在于固体分散物中。在一些实施方案中，聚合物以约30w/w％至约70w/w％的量存在于固体分散物中。在一些实施方案中，聚合物以约35w/w％至约65w/w％的量存在于固体分散物中。在一些实施方案中，聚合物以约40w/w％至约60w/w％的量存在于固体分散物中。在一些实施方案中，聚合物以约45w/w％至约55w/w％的量存在于固体分散物中。在一些实施方案中，聚合物以约50w/w％的量存在于固体分散物中。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约10w/w％至90w/w％(例如，介于约20w/w％和约80w/w％；介于约30w/w％和约70w/w％；介于约40w/w％和约60w/w％；或介于约15w/w％和约35w/w％)之间的量存在于固体分散物中。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约10w/w％至约80w/w％，例如约30w/w％至约75w/w％，或约40w/w％至约65w/w％，或约45w/w％至约55w/w％，例如约46w/w％、约47w/w％、约48w/w％、约49w/w％、约50w/w％、约51w/w％、约52w/w％、约53w/w％或约54w/w％的量存在于固体分散物中。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约48w/w％、约48.5w/w％、约49w/w％、约49.5w/w％、约50w/w％、约50.5w/w％、约51w/w％、约51.5w/w％、约52w/w％或约52.5w/w％的量存在于固体分散物中。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约30w/w％至约70w/w％的量存在于固体分散物中。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约35w/w％至约65w/w％的量存在于固体分散物中。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约40w/w％至约60w/w％的量存在于固体分散物中。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约45w/w％至约55w/w％的量存在于固体分散物中。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约50w/w％的量存在于固体分散物中。在另一个实施方案中，固体分散物包括约20w/w％至约80w/w％的化合物1或其药学上可接受的盐，和约20w/w％至约80w/w％的聚合物。在另一个实施方案中，固体分散物包括约25w/w％至约75w/w％的化合物1或其药学上可接受的盐，和约25w/w％至约75w/w％的聚合物。在另一个实施方案中，固体分散物包括约30w/w％至约70w/w％的化合物1或其药学上可接受的盐，和约30w/w％至约70w/w％的聚合物。在另一个实施方案中，固体分散物包括约35w/w％至约65w/w％的化合物1或其药学上可接受的盐，和约35w/w％至约65w/w％的聚合物。在另一个实施方案中，固体分散物包括约40w/w％至约60w/w％的化合物1或其药学上可接受的盐，和约40w/w％至约60％的聚合物。在另一个实施方案中，固体分散物包括约45w/w％至约55w/w％的化合物1或其药学上可接受的盐，和约45w/w％至约55％的聚合物。在另一个实施方案中，固体分散物包括约50w/w％的化合物1或其药学上可接受的盐，和约50w/w％的聚合物。在另一个实施方案中，固体分散物包括约45w/w％至约55w/w％的化合物1或其药学上可接受的盐，和约45w/w％至约55w/w％的hpmcas(例如，hpmcas-mg或hpmcas-hg，或其它等级诸如lf、mf、hf或lg)或pvap。在另一个实施方案中，固体分散物包括约50w/w％的化合物1或其药学上可接受的盐，和约50w/w％的hpmcas。在一些实施方案中，固体分散物还包括表面活性剂或药学上可接受的惰性物质。固体分散物中的表面活性剂的实例包括月桂基硫酸钠(sls)、维生素e或其衍生物(例如，维生素etpgs)、多库酯钠(docusatesodium)、十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯(例如吐温20(tween20)和吐温80(tween80))、泊洛沙姆(poloxamer)(例如，泊洛沙姆335和泊洛沙姆407)、单油酸甘油酯、司盘65(span65)、司盘25(span25)、capryol90、pluronic共聚物(例如，pluronicf108、pluronicp-123)及其混合物。在一些实施方案中，表面活性剂为sls。在一些实施方案中，表面活性剂为维生素e或其衍生物(例如，维生素etpgs)。在一些实施方案中，表面活性剂以约0.1w/w％至约10w/w％，例如约0.5w/w％至约2w/w％，或约1w/w％至约3w/w％，约1w/w％至约4w/w％，或约1w/w％至约5w/w％的量存在于固体分散物中。在一些实施方案中，表面活性剂以约0.1w/w％、约0.2w/w％、约0.3w/w％、约0.4w/w％、约0.5w/w％、约0.6w/w％、约0.7w/w％、约0.8w/w％、约0.9w/w％或约1w/w％的量存在于固体分散物中。在一些实施方案中，表面活性剂以约0.5w/w％、约1w/w％、约1.5w/w％、约2w/w％、约2.5w/w％、约3w/w％、约3.5w/w％、约4w/w％、约4.5w/w％或约5w/w％的量存在于固体分散物中。制备固体分散物的方法在一些实施方案中，可根据本文描述的方法制备固体分散物。一般而言，可以使用的方法包括牵涉从混合物中快速去除溶剂或溶剂混合物或冷却熔融样品的方法。此类方法包括但不限于旋转蒸发、冷冻干燥(即，冻干)、真空干燥、熔体凝结和熔体挤压。本公开的一个实施方案牵涉通过喷雾干燥获得的固体分散物。在一个实施方案中，通过喷雾干燥获得的产物经干燥以去除溶剂或溶剂混合物。本文公开的制剂，例如药物组合物，可通过喷雾干燥包含化合物1或其药学上可接受的盐、一种或多种聚合物和适当溶剂或溶剂混合物的混合物而获得。喷雾干燥牵涉含有例如固体和溶剂或溶剂混合物的液体混合物的雾化，及溶剂或溶剂混合物的去除。溶剂或溶剂混合物也可含有非挥发性溶剂，如冰醋酸。雾化可通过例如双流体或压力或电声喷嘴或在转盘上进行。喷雾干燥将液体进料转化为干燥微粒形式。喷雾干燥通常牵涉将液体进料溶液雾化为液滴喷雾并且使液滴接触干燥室内的热空气或气体。喷雾通常是通过旋转(轮)或喷嘴雾化器产生的。水分从液滴中蒸发和干燥颗粒的形成在控制的温度和气流条件下进行。任选地，二次干燥法如流化床干燥或真空干燥，可用于将残留溶剂(和其它添加剂，如冰醋酸)减少到药学上可接受的水平。通常，喷雾干燥牵涉使高度分散的液体悬浮液或溶液(例如，雾化溶液)和足够体积的热空气或气体(例如，氮气，例如纯氮气)接触以引起液滴蒸发和干燥。要喷雾干燥的制剂可以是任何溶液、粗粒悬浮液、浆料、胶体分散物或可以使用选定的喷雾干燥装置雾化的糊剂。在标准程序中，将制剂喷到经过滤的暖空气流(或气体，例如氮气)中，气流使溶剂蒸发并且将干燥产物输送到收集器(例如，旋流器)。然后用过的空气或气体随溶剂(或包括任何添加剂如冰醋酸的溶剂混合物)一起排出，(例如，再过滤)或可选地将用过的空气或气体送到冷凝器以捕获并且可能使溶剂或溶剂混合物再循环。例如，如果使用气体(例如，氮气)，则任选地使再循环气体，再次加热并且返回到闭环系统中的装置。可以使用市场上可买到的类型的设备进行喷雾干燥。例如，buchiltd.和niro制造的商用喷雾干燥器(例如，niro制造的psd系列的喷雾干燥器)。喷雾干燥通常采用约1％至约30％或高达约50％(即，治疗活性化合物加上赋形剂)，优选至少约10％的固体材料含量。在一些实施方案中，低于10％的固体含量可导致低产率和不可接受地长运行时间。一般而言，固体含量的上限由所得溶液的粘度(例如，泵送能力)和溶液中组分的溶解度控制。通常，溶液的粘度可以决定所得粉状产物中颗粒的大小。喷雾干燥的技术和方法可在perry'schemicalengineeringhandbook，第6版，r.h.perry,d.w.green&j.o.maloney编，mcgraw-hillbookco.(1984)；和marshall"atomizationandspray-drying"50,chem.eng.prog.monogr.series2(1954)中找到。一般而言，以约40℃至约200℃，例如约70℃至约150℃，优选约40℃至约60℃，约50℃至约55℃或约80℃至约110℃，例如约90℃的入口温度进行喷雾干燥。通常以约20℃至约100℃，例如约25℃至约30℃(例如，约26℃)，约40℃至约50℃，约50℃至约65℃，例如约56℃至约58℃的出口温度进行喷雾干燥。去除溶剂或溶剂混合物可能需要后续干燥步骤，如盘式干燥、流化床干燥(例如，约从室温至约100℃)、真空干燥、微波干燥、旋转滚筒干燥或双锥形真空干燥(例如，约从室温至约200℃)。在一个实施方案中，喷雾干燥为流化喷雾干燥(fsd)。fsd中的步骤可包括，例如：制备液体进料溶液(例如，含有溶解或悬浮在溶剂中的化合物1或其药学上可接受的盐和任选地聚合物和/或表面活性剂)；在输送到例如在fsd模式下工作的喷雾干燥器的干燥室之后，(例如，用压力喷嘴、旋转雾化器或盘、双流体喷嘴或其它雾化方法)雾化进料溶液；在干燥室内经热空气或热气体(例如，氮气)干燥进料溶液以获得产物，其中产物的较大颗粒分离出来，例如掉落，而细料被空气或气体流带到干燥室顶部(例如，通过自然对流)和旋流器中，并且(例如，在干燥室顶部或腔室中间的轴向)将细料重新引入干燥室，其中重新引入的细料可与新形成的产物聚结以产生聚结产物，其中如果聚结产物足够大，则将分离出来，如果不够大而不能分离出来，则聚结产物将通过对流被带到腔室顶部和旋流器中并且重新引入腔室内。重复该过程直至形成足够大而掉落的聚结产物。细料可经由进料管从旋流器重新引入干燥室内。在一些实施方案中，不是经热空气或热气体干燥进料溶液，改为喷雾凝结进料溶液，例如腔室处于室温(例如21±4℃)或冷却，例如冷却气体(例如，氮气)用于该方法。fsd还可包括在第一流化室内收集聚结产物；在此之后可以将聚结产物从第一流化室排放到第二流化室，其中可进行后干燥工艺。然后可将聚结产物(例如，在干燥室内分离出来的)从第二流化室转移到第三流化室，在此处冷却聚结产物。然后可进一步加工聚结产物(例如，非晶形化合物的固体分散物)。例如，可直接压缩产物。可任选地将产物与表面活性剂、赋形剂或药学上可接受的载体掺和在一起，例如在直接压缩之前。可任选地进一步加工产物，例如碾磨、粒化，与溶体颗粒、表面活性剂、赋形剂和/或药学上可接受的载体掺和和/或混合。fsd可以于在流化喷雾干燥器模式(fsd模式)下工作的商用喷雾干燥器中进行。fsd可以在开放循环模式或闭合循环模式下实现(例如，干燥气体，例如氮气再循环)。用于fsd中的合适喷雾干燥器的实例包括来自niro的干燥器(例如，niro制造的psd系列的喷雾干燥器：pharmasd.tm.；化学或sd系列干燥器)。fsd基本上可以在配置为允许将细料重新引入干燥室内的任何喷雾干燥器中进行。如果需要/适用于去除更多溶剂，可以进行附加后干燥，例如在真空或流化床干燥器或双锥或双锥形后干燥器或转鼓式干燥器中。在一些实施方案中，进行后干燥步骤。为去除溶剂或溶剂混合物，可应用真空干燥、喷雾干燥、流化喷雾干燥、盘式干燥、冻干、旋转整个和其它干燥程序。根据本公开，使用适当工艺参数应用这些方法中的任一种，将提供在最终固体分散产物中呈非晶态的化合物1或其药学上可接受的盐。经使用适当条件(例如，喷雾干燥器中的低出口温度，使用低沸点溶剂，使用热气体)，该条件产生具有期望性质(例如，40-200微米9例如40-150微米的中值粒度(d50))、>0.2g/ml(例如，0.2至0.5g/ml)或>0.25g/ml的粉末堆密度、改进的粉末流动性(例如，低粘附力、低颗粒间内摩擦)的分散物，例如粉末；和/或具有低ovi(有机挥发性杂质)，例如低于ich限制和/或用户规格)的干粉，该分散物可直接压缩成剂型。在一些实施方案中，入口温度介于约50℃和约200℃之间，例如介于约60℃和约150℃之间，介于约70℃和约100℃之间，介于约60℃和约95℃之间，介于约65℃和约85℃之间，介于约70℃和约90℃之间，介于约85℃和约95℃之间，或介于约70℃和约85℃之间。在一些实施方案中，出口温度介于大约室温(例如，usp室温(例如，21±4℃))和约80℃之间，例如介于约25℃和约75℃之间，介于约30℃和约65℃之间，介于约35℃和约70℃之间，介于约40℃和约65℃之间，介于约45℃和约60℃之间，介于约35℃和约45℃之间，介于约35℃和约40℃之间，或介于约37℃和约40℃之间。在一些实施方案中，流化床的温度设定点(每个床的温度独立地选自为另一个床选定的温度)介于大约室温(例如，usp室温(例如，21±4℃))和约100℃之间，例如介于约30℃和约95℃之间，介于约40℃和约90℃之间，介于约50℃和约80℃之间，介于约60℃和约85℃之间，介于约65℃和约95℃之间，或介于约80℃和约95℃之间。可对含有目标化合物(例如，治疗剂(例如，治疗活性化合物)，例如化合物1或其药学上可接受的盐)的混合物进行fsd。例如，可对含有化合物1或其药学上可接受的盐(例如，和一种或多种聚合物，和任选地一种或多种表面活性剂，和任选地一种或多种附加赋形剂)的混合物进行fsd以获得非晶形化合物1或其药学上可接受的盐的固体分散物，例如其可直接压缩成口服剂型(例如，片剂)。可选地，在压缩之前，将该分散剂与一种或多种赋形剂掺和。在一个实施方案中，制备化合物1的固体分散物的方法包括：a)形成化合物1或其药学上可接受的盐、一种或多种聚合物和一种或多种溶剂的混合物；并且b)从溶液中快速地去除溶剂以形成包含化合物1或其药学上可接受的盐和所述一种或多种聚合物的固体非晶形分散物。所述一种或多种聚合物和一种或多种溶剂可为本文公开的那些中的任一种。在一些实施方案中，通过喷雾干燥去除溶剂。在一些实施方案中使用对流盘式干燥器盘式干燥固体分散物。在一些实施方案，筛选固体分散物。在一个实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐为结晶。在另一个实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐为非晶形。正如本领域技术人员将认识到的那样，可进行喷雾干燥并且常常在惰性气体如氮气的存在下进行。在某些实施方案中，牵涉喷雾干燥的方法程可在牵涉二氧化碳的超临界流体或包括二氧化碳的混合物的存在下进行。在另一个实施方案中，制备化合物1或其药学上可接受的盐的固体分散物的方法包括：a)形成化合物1或其药学上可接受的盐、聚合物和溶剂的混合物；并且b)喷雾干燥混合物以形成包含化合物1或其药学上可接受的盐和聚合物的固体分散物。可任选地进行后干燥和/或抛光经喷雾干燥的湿润分散物至低于残留溶剂的ich或指定规格。这些方法可用于制备本文公开的药物组合物。用于所述方法中的组分的量和特征可如本文所公开的那样。在一些实施方案中，溶剂包含一种或多种用于溶解或悬浮化合物1或其药学上可接受的盐和聚合物的挥发性溶剂。在一些实施方案中，该一种或多种溶剂使化合物1或其药学上可接受的盐和聚合物完全溶解。在一些实施方案中，该一种或多种溶剂为挥发性溶剂(例如，亚甲基氯、丙酮、甲醇、乙醇、氯仿、四氢呋喃(thf)或其混合物)。合适的挥发性溶剂的实例包括单独或与另一共溶剂组合溶解或悬浮治疗活性化合物的那些溶剂。在一些实施方案中，溶剂使治疗活性化合物完全溶解。在一些实施方案中，溶剂为丙酮。在一些实施方案中，溶剂为甲醇。在一些实施方案中，溶剂为非挥发性溶剂(例如，有机酸如冰醋酸、二甲亚砜(dmso)、二甲基甲酰胺(dmf)或水)。在一些实施方案中，非挥发性溶剂为溶剂体系中的组分。例如非挥发性溶剂以约1w/w％至约20w/w％(例如，约3w/w％至约15w/w％、约4w/w％至约12w/w％或约5w/w％至约10w/w％)作为组分存在于溶剂中。在一些实施方案中，溶剂为溶剂混合物。例如，溶剂可包括约0％至约30％的丙酮和约70％至约100％的甲醇，或溶剂可包括约0％至约40％的丙酮和约60％至约100％的甲醇。甲醇于丙酮的其它示例性比率包括80:20、75:25、70:30、60:40、55:45和50:50。在一些实施方案中，溶剂是包括至少一种非挥发性溶剂的溶剂组合。例如，溶剂是包括挥发性溶剂和非挥发性溶剂两种的组分的组合。在一些实施方案中，溶剂体系是挥发性溶剂的组合或诸如甲醇和丙酮等溶剂与诸如冰醋酸等非挥发性溶剂的组合。例如，溶剂体系包含约40％至约80％的甲醇、约20％至约35％的丙酮和约1％至约15％的冰醋酸(例如，约50％至约70％的甲醇、约25％至约30％的丙酮和约3％至约12％的冰醋酸)。在一些实施方案中，溶剂体系包含挥发性溶剂的组合或诸如甲醇和丙酮等溶剂与诸如水等非挥发性溶剂的组合。例如，溶剂体系包含约40％至约80％的甲醇、约20％至约35％的丙酮和约0.1％至约15％的水(例如，约50％至约70％的甲醇、约25％至约30％的丙酮和约1％至约5％的水)。药物组合物可通过本文描述的方法制备固体分散物的药物组合物。例如，(a)化合物1或其药学上可接受的盐，和(b)一种或多种聚合物，和任选地一种或多种表面活性剂和任选地一种或多种附加赋形剂的固体分散物。本文提供了药物组合物，其包含：(a)包含化合物1或其药学上可接受的盐和聚合物的固体分散物；和(b)一种或多种药学上可接受的载体。药学上可接受的载体的实例为填料、崩解剂、润湿剂、助流剂和润滑剂。在一些实施方案中，药物组合物可呈任何口服可接受的剂型口服施用，口服可接受的剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、乳剂和含水混悬剂、分散物和溶液剂。在一些实施方案中药物组合物为片剂。在一些实施方案中药物组合物包含化合物1或其药学上可接受的盐的直接压缩剂型。在一些实施方案中，药物组合物还包括填料。填料可为，例如微晶纤维素、乳糖、甘露糖醇、乙基纤维素、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、磷酸钙、粉状纤维素、硅化微晶纤维素、异麦芽酮糖醇(isomalt)或其混合物。在一些实施方案中，填料为微晶纤维素。在一些实施方案中，填料以介于约10w/w％和50w/w％之间(例如，介于约15w/w％和约45w/w％之间；介于约20w/w％和约40w/w％之间；介于约25w/w％和约35w/w％之间；或介于约28w/w％和约32w/w％之间)的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，填料以约20w/w％至约35w/w％，例如约25w/w％至约34w/w％，或约26w/w％至约33w/w％，或约27w/w％至约32w/w％，例如约28w/w％、约28.5w/w％、约29w/w％、约29.5w/w％、约30w/w％、约30.5w/w％、约31w/w％或约31.5w/w％的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，填料以约29w/w％、约29.1w/w％、约29.2w/w％、约29.3w/w％、约29.4w/w％、约29.5w/w％、约29.6w/w％、约29.7w/w％、约29.8w/w％、约29.9w/w％或约30w/w％的量存在于药物组合物中。。在一些实施方案中，填料以介于约25w/w％和约35w/w％之间的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，填料以约29.5w/w％的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，药物组合物还包括崩解剂。崩解剂可为，例如胶体二氧化硅、粉状纤维素、硅酸钙、交联聚维酮、藻酸钙、甲基纤维素、壳聚糖、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠、预胶凝淀粉或其混合物。在一些实施方案中，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，崩解剂以介于约1w/w％和15w/w％之间(例如，介于约3w/w％和约12w/w％之间；介于约4w/w％和约10w/w％之间；介于约5w/w％和约7w/w％之间；或介于约6w/w％和约7w/w％之间)的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，崩解剂以约3w/w％、约3.5w/w％、约4w/w％、约49.5w/w％、约5w/w％、约5.5w/w％、约6w/w％或约6.5w/w％、约7w/w％、约7.5w/w％、约8w/w％、约8.5w/w％、约9w/w％、约9.5w/w％或约10w/w％的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，崩解剂以介于约5w/w％和约7w/w％之间的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，崩解剂以约6w/w％的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，药物组合物还包括润湿剂。润湿剂可为，例如月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯(例如吐温20和吐温80)、泊洛沙姆(例如泊洛沙姆335和泊洛沙姆407)、单油酸甘油酯或其混合物。在一些实施方案中，润湿剂为月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，润湿剂以介于约0.1w/w％和2w/w％之间(例如，介于约0.5w/w％和约2w/w％之间；介于约0.5w/w％和约1.5w/w％之间；或介于约1w/w％和约1.5w/w％之间)的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，润湿剂以约0.1w/w％、约0.2w/w％、约0.3w/w％、约0.4w/w％、约0.5w/w％、约0.6w/w％、约0.7w/w％或约0.8w/w％、约0.9w/w％、约1w/w％、约1.1w/w％、约1.2w/w％、约1.3w/w％、约1.4w/w％、约1.5w/w％、约1.6w/w％、约1.7w/w％、约1.8w/w％、约1.9w/w％或约2w/w％的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，润湿剂以介于约0.5w/w％和约1.5w/w％之间的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，润湿剂以约1w/w％的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，药物组合物还包括助流剂。助流剂可为，例如二氧化硅、胶体二氧化硅、磷酸三钙、硬脂酸镁、三硅酸镁、粉状纤维素、滑石、淀粉及其混合物。在一些实施方案中，助流剂为胶体二氧化硅。在一些实施方案中，助流剂以介于约0.1w/w％和5w/w％之间(例如，介于约1w/w％和约4w/w％之间；介于约1w/w％和约3w/w％之间；或介于约1.5w/w％和约2.5w/w％之间)的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，助流剂以约0.5w/w％、约1w/w％、约1.5w/w％、约2w/w％、约2.5w/w％、约3w/w％、约3.5w/w％或约4w/w％、约4.5w/w％或约5w/w％的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，助流剂以约1.1w/w％、约1.2w/w％、约1.3w/w％、约1.4w/w％、约1.5w/w％、约1.6w/w％、约1.7w/w％、约1.8w/w％、约1.9w/w％、约2w/w％、2.1w/w％、约2.2w/w％、约2.3w/w％、约2.4w/w％、约2.5w/w％、约2.6w/w％、约2.7w/w％、约2.8w/w％、约2.9w/w％或约3w/w％的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，助流剂以介于约1w/w％和约3w/w％之间的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，助流剂以约2w/w％的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，药物组合物还包括润滑剂。润滑剂可为，例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酰醇富马酸钠、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、硬脂酸锌、硬脂酸钙、蔗糖硬脂酸酯、聚乙烯醇、月桂基硫酸镁或其混合物。在一些实施方案中，润滑剂为硬脂酸镁。在一些实施方案中，润滑剂以介于约0.1w/w％和5w/w％之间(例如，介于约1w/w％和约4w/w％之间；介于约1w/w％和约3w/w％之间；或介于约1w/w％和约2w/w％之间)的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，润滑剂以约0.5w/w％、约1w/w％、约1.5w/w％、约2w/w％、约2.5w/w％、约3w/w％、约3.5w/w％或约4w/w％、约4.5w/w％或约5w/w％的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，润滑剂以约0.1w/w％、约0.2w/w％、约0.3w/w％、约0.4w/w％、约0.5w/w％、约0.6w/w％、约0.7w/w％、约0.8w/w％、约0.9w/w％、约1w/w％、约1.1w/w％、约1.2w/w％、约1.3w/w％、约1.4w/w％、约1.5w/w％、约1.6w/w％、约1.7w/w％、约1.8w/w％、约1.9w/w％、约2w/w％、2.1w/w％、约2.2w/w％、约2.3w/w％、约2.4w/w％或约2.5w/w％的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，润滑剂以介于约0.5w/w％和约2.5w/w％之间的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，润滑剂以约1.5w/w％的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，固体分散物按重量计占药物组合物总重量的约25％至85％。在一些实施方案中，固体分散物按重量计占药物组合物总重量的约50％至约70％。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐占药物组合物总重量的约15％至45％，并且所述一种或多种聚合物占药物组合物总重量的约15％至45％。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐占药物组合物的约20w/w％，所述一种或多种聚合物占药物组合物的约40w/w％。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐占药物组合物的约25w/w％，所述一种或多种聚合物占药物组合物的约35w/w％。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐占药物组合物的约30w/w％，所述一种或多种聚合物占药物组合物的约30w/w％。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐占药物组合物的约35w/w％，所述一种或多种聚合物占药物组合物的约25w/w％。在一些实施方案中，固体分散物占药物组合物的约50w/w％至约70w/w％，填料占药物组合物的约25w/w％至约35w/w％，崩解剂占药物组合物的约5w/w％至约7w/w％，润湿剂占药物组合物的约0.5w/w％至约1.5w/w％，助流剂占药物组合物的约1w/w％至约3w/w％，润滑剂占药物组合物的约0.5w/w％至约2.5w/w％，从而按组合物的重量计总计100％。在一些实施方案中，固体分散物占药物组合物的约60w/w％，填料占药物组合物的约29.5w/w％，崩解剂占药物组合物的约6w/w％，润湿剂占药物组合物的约1w/w％，助流剂占药物组合物的约2w/w％，润滑剂占药物组合物的约1.5w/w％。在一些实施方案中，药物组合物包含介于约25w/w％至约35w/w％之间的化合物1或其药学上可接受的盐、介于约25w/w％至约35w/w％之间的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hpmcas)、介于约25w/w％至约35w/w％之间的微晶纤维素、介于约5w/w％至约7w/w％之间的交联羧甲基纤维素钠、介于约0.5w/w％至约1.5w/w％之间的月桂基硫酸钠、大致介于约1w/w％至约3w/w％之间的胶体二氧化硅和介于约0.5w/w％至约2.5w/w％之间的硬脂酸镁，从而按组合物的重量计总计100％。在一些实施方案中，药物组合物包含约30w/w％的化合物1或其药学上可接受的盐、约30w/w％的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hpmcas)、约29.5w/w％的微晶纤维素、约6w/w％的交联羧甲基纤维素钠、约1w/w％的月桂基硫酸钠、约2w/w％的胶体二氧化硅和约1.5w/w％的硬脂酸镁。在一些实施方案中，在粒内添加固体分散物、填料、崩解剂、润湿剂、助流剂和润滑剂。在一些实施方案中，在粒外添加附加量的填料、崩解剂、助流剂和润滑剂。在一些实施方案中，药物组合物包含以下在粒内添加的组分：固体分散物占药物组合物的约50w/w％至约70w/w％，填料占药物组合物的约18w/w％至约26w/w％，崩解剂占药物组合物的约2w/w％至约6w/w％，润湿剂占药物组合物的约0.5w/w％至约1.5w/w％，助流剂占药物组合物的约0.5w/w％至约1.5w/w％，及润滑剂占药物组合物的约0.25w/w％至约1w/w％。在一些实施方案中，药物组合物包含以下在粒外添加的组分：附加量的填料占药物组合物的约4w/w％至约12w/w％，附加量的崩解剂占药物组合物的约1w/w％至约3w/w％，附加量的助流剂占药物组合物的约0.5w/w％至约1.5w/w％，及附加量的润滑剂占药物组合物的约0.5w/w％至约1.5w/w％，并且在粒外添加。在一些实施方案中，药物组合物包含以下在粒内添加的组分：固体分散物占药物组合物的约60w/w％，填料占药物组合物的约21.5w/w％，崩解剂占药物组合物的约4w/w％，润湿剂占药物组合物的约1w/w％，助流剂占药物组合物的约1w/w％，及润滑剂占药物组合物的约0.5w/w％。在一些实施方案中，药物组合物包含以下在粒外添加的组分：附加量的填料占药物组合物的约8w/w％，附加量的崩解剂占药物组合物的约2w/w％，附加量的助流剂占药物组合物的约1w/w％，及附加量的润滑剂占药物组合物的约1w/w％，并且在粒外添加。在一些实施方案中，药物组合物包含以下在粒外添加的组分：包含化合物1或其药学上可接受的盐和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hpmcas)的固体分散物占药物组合物的约50w/w％至约70w/w％，微晶纤维素占药物组合物的约18w/w％至约26w/w％，交联羧甲基纤维素钠占药物组合物的约2w/w％至约6w/w％，月桂基硫酸钠占药物组合物的约0.5w/w％至约1.5w/w％，胶体二氧化硅占药物组合物的约0.5w/w％至约1.5w/w％，及硬脂酸镁占药物组合物的约0.25w/w％至约1w/w％。在一些实施方案中，药物组合物包含以下在粒外添加的组分：附加量的微晶纤维素占药物组合物的约4w/w％至约12w/w％，附加量的交联羧甲基纤维素钠占药物组合物的约1w/w％至约3w/w％，附加量的胶体二氧化硅占药物组合物的约0.5w/w％至约1.5w/w％，及附加量的硬脂酸镁占药物组合物的约0.5w/w％至约1.5w/w％，并且在粒外添加。在一些实施方案中，药物组合物包含以下在粒内添加的组分：包含化合物1或其药学上可接受的盐和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hpmcas)的固体分散物占药物组合物的约60w/w％，微晶纤维素占药物组合物的约21.5w/w％，交联羧甲基纤维素钠占药物组合物的约4w/w％，月桂基硫酸钠占药物组合物的约1w/w％，胶体二氧化硅占药物组合物的约1w/w％，及硬脂酸镁占药物组合物的约0.5w/w％。在一些实施方案中，药物组合物包含以下在粒外添加的组分：附加量的微晶纤维素占药物组合物的约8w/w％，附加量的交联羧甲基纤维素钠占药物组合物的约2w/w％，附加量的胶体二氧化硅占药物组合物的约1w/w％，及附加量的硬脂酸镁占药物组合物的约1w/w％，并且在粒外添加。如实施例5中所述，可为受试者施用一个剂量的化合物1或其药学上可接受的盐。可能需要比上述剂量更低或更高的剂量。对于任何特定受试者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括采用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康状态、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合、疾病、病状或症状的严重程度和过程、受试者对疾病、病状或症状的素因及主治医师的判断。受试者的情况改善后，如有必要，可施用维持剂量的本发明一个方面的化合物、组合物或组合。随后，当症状已经减轻到预期水平时，可根据症状将施用的剂量或频率，或两者减少到保持改善状况的水平。然而，受试者可能在任何疾病症状复发后需要长期间歇性治疗。使用方法本文提供的化合物1及其药学上可接受的盐对idh1突变体(例如，idh1r132h或idh1r132c)的抑制活性可通过在此通过引用整体并入的pct公布第wo2013/107291号和us公布第us2013/0190249号的实施例a中描述的方法或类似方法来试验。提供了一种治疗各自特征在于存在idh1的突变等位基因的晚期实体瘤，如急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、b-急性成淋巴细胞性白血病(b-all)或淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含：(a)作为固体分散物的一部分的化合物1或其药学上可接受的盐，和任选地(b)一种或多种药学上可接受的载体。在一个实施方案中，要治疗的晚期实体瘤，如急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、b-急性成淋巴细胞性白血病(b-all)或淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤)的特征在于idh1的突变等位基因，其中idh1突变在患者中产生酶催化α-酮戊二酸依赖naph还原为r(-)-2-羟戊二酸的新能力。在该实施方案的一个方面，突变体idh1具有r132x突变。在该实施方案的一个方面，r132x突变选自r132h、r132c、r132l、r132v、r132s和r132g。另一方面，r132x突变为r132h或r132c。再一方面，r132x突变为r132h。各自特征在于存在idh1的突变等位基因的晚期实体瘤，如急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、b-急性成淋巴细胞性白血病(b-all)或淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤)可通过为细胞样品测序来分析以测定在idh1的氨基酸132处突变的存在和具体特性(例如，在突变处存在的变化氨基酸)。不受理论约束，申请人认为其中idh1突变产生酶催化α-酮戊二酸依赖naph还原为r(-)-2-羟戊二酸的新能力的idh1的突变等位基因，并且尤其是idh1的r132h突变，是所有癌症类型的亚类的特征，与其在体内的细胞特性或定位无关。因此，本发明一个方面的化合物和方法用于治疗晚期实体瘤，如急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、b-急性成淋巴细胞性白血病(b-all)或淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤)，其各自特征在于存在赋予此类活性的idh1的突变等位基因并且尤其是idh1r132h或r132c突变。在一个实施方案中，通过测量受试者中2hg的水平监测治疗各自特征在于存在idh1的突变等位基因的晚期恶性血液病，如急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、b-急性成淋巴细胞性白血病(b-all)或淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤)的功效。通常在治疗之前测量2hg的水平，其中水平升高指示使用化合物1或其药学上可接受的盐治疗各自特征在于存在idh1的突变等位基因的晚期恶性血液病，如急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、b-急性成淋巴细胞性白血病(b-all)或淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤)。一旦确定水平升高，就在治疗过程中和/或治疗结束之后测定2hg的水平以确定功效。在某些实施方案中，仅在治疗过程中和/或治疗结束之后测定2hg的水平。治疗过程中和治疗之后2hg水平下降表明有效。类似地，确定在治疗过程中或治疗之后2hg水平并未升高也表明有效。通常，这些2hg测量将与其它公知的对癌症治疗功效的测定一起利用，如肿瘤的数量和尺寸和/或其它癌症相关损害的减小，对骨髓活检和/或抽吸物的评价，全血计数和血抹片检查、受试者总体健康状况的改善及与癌症治疗功效相关的其它生物标志物的改变。可通过在此通过引用整体并入的pct公布第wowo/2011/050210号和us公布第us2012/0121515号的方法，或通过类似方法检测样品中的2hg。评价样品和/或受试者的方法这个部分提供了获得和分析样品及分析受试者的方法。所述方法的实施方案包括评价与idh1相关的一个或多个参数，α-羟基新活性(例如，2hg新活性)，例如以评价idh12hg新活性基因型或表现型。可进行评价，例如以对受试者进行选择、诊断或预后，选择治疗剂例如抑制剂，或评价对治疗的反应或疾病进展。在一个实施方案中，可以在治疗开始之前和/或之后进行的评价至少部分基于对来自受试者的肿瘤样品、癌细胞或癌前细胞样品的分析。例如，可以通过评价与α-羟基新活性产物，例如2hg(例如，r-2hg)的存在或水平相关联的参数来分析来自患者的样品中α-羟基新活性产物，例如2hg(例如，r-2hg)的存在或水平。可以通过色谱法，例如通过lc-ms分析来测定样品中的α-羟基新活性产物，例如2hg(例如，r-2hg)。也可以通过与特定结合剂，例如结合α-羟基新活性产物，例如2hg(例如，r-2hg)并且允许检测的抗体来测定。在一个实施方案中分析样品的新活性，例如α-羟基新活性(例如，2hg新活性)的水平。在一个实施方案中分析样品中具有α-羟基新活性，例如2hg新活性(或相应rna)的突变体idh1蛋白质的存在。例如，突变体蛋白特异性试剂，例如特异性结合idh1突变体蛋白的抗体，例如特异性结合idh1-r132h突变体蛋白的抗体，可用于检测新活性突变体酶。在一个实施方案中，为来自样品的核酸测序以确定本文公开的idh1的所选等位基因或突变是否存在。在一个实施方案中，该分析不同于直接测定突变体idh1蛋白(或相应rna)的存在或idh1基因的测序。在一个实施方案中，该分析不同于直接测定，例如不同于为基因组dna或cdna测序，测定idh1残基132处突变的存在。例如，该分析可以是检测α-羟基新活性产物，例如2hg(例如，r-2hg)或测量突变的α-羟基新活性，例如2hg新活性。在一个实施方案中，从患者取样并分析。在一个实施方案中，评价包括以下一项或多项：进行样品分析、请求样品分析、请求样品分析结果或接收样品分析结果。(在本文中通常，分析可包括进行基础方法或从已经进行基础方法的另一个人接收数据中的一种或两种。)在一个实施方案中，可以在治疗开始之前和/或之后进行的评价至少部分基于对组织(例如，除肿瘤样品以外的组织)或体液或身体产物的分析。示例性组织包括淋巴结、皮肤、毛囊和指甲。示例性体液包括血液、血浆、尿、淋巴、眼泪、汗、唾液、精液和脑脊髓液。示例性身体产物包括呼出气。例如，可以通过评价与α-羟基新活性产物，例如2hg(例如，r-2hg)的存在或水平相关联的参数来分析组织、液体或产物中α-羟基新活性产物，例如2hg(例如，r-2hg)的存在或水平。可以通过色谱法，例如通过lc-ms分析来测定样品中的α-羟基新活性产物，例如2hg(例如，r-2hg)。也可以通过与特定结合剂，例如结合α-羟基新活性产物，例如2hg(例如，r-2hg)并且允许检测的抗体来测定。在存在足够水平的实施方案中，分析组织、液体或产物的新活性，例如α-羟基新活性(例如，2hg新活性)的水平。在一个实施方案中分析样品中具有α-羟基新活性，例如2hg新活性(或相应rna)的突变体idh1蛋白质的存在。例如，突变体蛋白特异性试剂，例如特异性结合idh突变体蛋白的抗体，例如特异性结合idh1-r132h突变体蛋白的抗体，可用于检测新活性突变体酶。在一个实施方案中，为来自样品的核酸测序以确定本文公开的idh1的所选等位基因或突变是否存在。在一个实施方案中，该分析不同于直接测定突变体idh1蛋白(或相应rna)的存在或idh1基因的测序。例如，该分析可以是检测α-羟基新活性产物，例如2hg(例如，r-2hg)或测量2hg新活性。在一个实施方案中，从患者取组织、液体或产物并分析。在一个实施方案中，评价包括以下一项或多项：进行组织、液体或产物分析，请求组织、液体或产物分析，请求组织、液体或产物分析结果或接收组织、液体或产物分析结果。在一个实施方案中，可以在治疗开始之前和/或之后进行的评价至少部分基于α-羟基新活性产物，例如2hg(例如，r-2hg)，受试者的成像。在实施方案中使用磁共振法评价受试者中α-羟基新活性产物，例如2hg(例如，r-2hg)的存在、分布或水平。在实施方案中使受试者经受成像和/或光谱分析，例如基于磁共振的分析，例如mri和/或mrs分析，并且形成与α-羟基新活性产物，例如2hg(例如，r-2hg)的存在、分布或水平相对应的图像。任选地将图像或与图像相关的值存储在有形介质中和/或发送到第二站点。在一个实施方案中评价可包括以下一项或多项：进行成像分析、请求成像分析、请求成像分析结果或接收成像分析结果。在一个实施方案中直接评价2hg。在另一个实施方案中评价在进行分析方法的过程中形成的2hg衍生物。举例而言此类衍生物可以是在ms分析中形成的衍生物。衍生物可包括盐加成物(例如na加成物)、水合变体或也可为盐加成物(例如na加成物)的水合变体，例如，在ms分析中形成。在另一实施方案中评价2hg的代谢衍生物。实例包括由于2hg的存在而增多、升高或减少的种类，例如将与2hg相关的戊二酸或谷氨酸盐，例如r-2hg。示例性2hg衍生物包括脱水衍生物，如以下提供的化合物或其盐加成物：在一个实施方案中，晚期恶性血液病，如急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、b-急性成淋巴细胞性白血病(b-all)或淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤)为肿瘤，其中在诊断或治疗时至少30、40、50、60、70、80或90％的肿瘤细胞携带idh1突变，并且尤其是idh1r132h或r132c突变。在一个实施方案中，待治疗的晚期恶性血液病是特征在于存在idh1的突变等位基因的aml。在一些实施方案中，aml是复发性和/或原发性难治性的。在一些实施方案中，aml是复发性的。在一些实施方案中，aml是原发性难治性的。在其它实施方案中，aml是未治疗的。在另一个实施方案中，待治疗的晚期恶性血液病是特征在于存在idh1的突变等位基因的mds。在另一个实施方案中，要治疗的晚期恶性血液病为伴随难治性贫血和过量胚细胞(亚型raeb-1或raeb-2)的mds。在其它实施方案中，根据ipss-r(greenberg等，blood.2012；120(12):2454-65)，mds被视为具有高风险。在其它实施方案中，mds是复发性的。在其它实施方案中，mds是难治性的。在其它实施方案中，根据主治医师，患有mds的受试者不耐受已知提供针对其病状的临床益处的确立的疗法。在另一个实施方案中，要治疗的晚期恶性血液病为特征在于存在idh1的突变等位基因的cmml。在另一个实施方案中，cmml是复发性和/或原发性难治性的。在另一个实施方案中，cmml是复发性的。在另一个实施方案中，cmml是原发性难治性的。在用包含：(a)作为固体分散物的一部分的化合物1或其药学上可接受的盐，和任选地(b)一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物治疗之前和/或之后，本文描述的治疗方法可另外包括各个评价步骤。在一个实施方案中，在用包含：(a)作为固体分散物的一部分的化合物1或其药学上可接受的盐，和任选地(b)一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物治疗之前和/或之后，所述方法还包括评价各自特征在于存在idh1的突变等位基因的晚期恶性血液病，如急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、b-急性成淋巴细胞性白血病(b-all)或淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤)的生长、大小、重量、侵入性、阶段和/或其它表现型。在一个实施方案中，在用包含：(a)作为固体分散物的一部分的化合物1或其药学上可接受的盐，和任选地(b)一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物治疗之前和/或之后，所述方法还包括评价各自特征在于存在idh1的突变等位基因的晚期恶性血液病，如急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、b-急性成淋巴细胞性白血病(b-all)或淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤)的idh1基因型。这可通过本领域的普通方法实现，例如dna测序、免疫分析和/或评价2hg的存在、分布或水平。在一个实施方案中，在用包含：(a)作为固体分散物的一部分的化合物1或其药学上可接受的盐，和任选地(b)一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物治疗之前和/或之后，所述方法还包括测定受试者中的2hg水平。这可通过光谱分析，例如基于磁共振的分析，例如mri和/或mrs测量，体液样品分析如血液、血浆、尿或脊髓液分析，或通过手术材料的分析，例如通过质谱法(例如lc-ms、gc-ms)或本文描述的任何方法实现。实施例一般方法在以下实施例中，试剂可从商业来源(包括alfa、acros、sigmaaldrich、tci和上海化学试剂有限公司)购得，并且使用无需进一步纯化。x-射线粉末衍射(xrpd)参数：使用具有12-自动样品台的panalyticalempyreanx-射线粉末衍射仪(xrpd)进行xrpd分析。表3中列出了使用的xrpd参数。表3差示扫描量热分析(dsc)参数：使用来自tainstruments的taq100或q200/q2000dsc进行dsc分析。使用n2作为吹扫气体以10℃/min的加热速率使温度从室温升高到所需温度，盘起皱。热解重量分析(tga)参数：使用来自tainstruments的taq500/q5000tga进行tga分析。使用n2作为吹扫气体以10℃/min或20℃/min的加热速率使温度从室温升高到所需温度。实施例1化合物1和不同量的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯-mg(醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，mg级，shin-etsuchemicalco.)聚合物可用于产生该实施例1中呈现的非晶形固体分散物中间体和调配物。成功标准可包括生产具有合理产率(>60％)、低残留溶剂(≤3000ppm)以及满足测定和纯度规格的批量。步骤1：化合物1非晶形固体分散物的制备称取形式1和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hpmcas)(50％/50％，w/w)并溶于甲醇中并且喷雾干燥(büchib-290)以产生非晶形化合物1和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hpmcas)固体分散物。喷雾干燥工艺参数包括氮气作为干燥气体，入口温度约85℃至95℃，出口温度约37℃至40℃，喷雾溶液浓度约5w/w％，二次干燥在40℃下12至18小时。非晶形固体分散物进一步在真空烘箱中干燥，然后筛选。可将非晶形固体分散物包装在带绞合尼龙带的双层聚乙烯袋中并置于装有干燥剂的高密度聚乙烯(hdpe)容器中并且在2-8℃下储存直至下一加工步骤。步骤2：化合物1片剂的生产称取化合物1和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯非晶形固体分散物中间体和表4中公开的所有其它赋形剂并过筛以掺和。称取和筛选粒内成分将化合物1和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯非晶形固体分散物与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、月桂基硫酸钠、胶体二氧化硅和硬脂酸镁在合适掺和器中混合。表4：批量调配物组成*化合物1和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯非晶形固体分散物中间体粒内掺和粒内掺和物经碾压并且将压缩材料筛分以产生颗粒。干法制粒/筛分称取粒外微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅和硬脂酸镁并且过筛以掺和。称取和筛选粒外成分将筛选的颗粒和粒外赋形剂添加到合适掺和器中并掺和。粒外掺和使用设置为生产适当形状/大小和所需重量、厚度和硬度的片剂的旋转式压片机压缩掺和物。压缩散装化合物1片剂包装在装有30g硅胶包的双层密封聚乙烯袋中，将聚乙烯袋置于箔衬里桶中并且在2-8℃下储存。随后包装片剂。表5：片剂组成实施例2形式1的合成通过n2起泡为化合物1(3.5kg，7.28mol)在1,4-二噁烷(35l)中的混合物脱气最多20分钟。添加2-氯-4-氰基吡啶(1.21kg，8.73mol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(167g，0.18mol)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos)(211g，0.36mol)并且通过n2起泡为反应混合物脱气最多10分钟。添加k2co3(1.21kg，8.73mol)并且通过n2起泡为反应混合物脱气最多30分钟。在90-100℃下加热反应混合物4至24小时，直至反应完成。然后将反应混合物冷却到15-25℃并通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤，并且浓缩合并的滤液和洗液。去除1,4-二噁烷，并且将残留固体溶于乙酸乙酯(77.5l)中。接连用5％nahso3水溶液、2％edta二钠水溶液和1％edta二钠盐水溶液洗涤乙酸乙酯溶液。在55-65℃下用活性炭处理有机相最多2h，并通过硅胶色谱法纯化。色谱法之后，通过两次重结晶纯化所得产物：首先将化合物1溶于乙酸乙酯中并加热到60-70℃并且添加庚烷。将反应混合物冷却到15-25℃并搅拌1-3h。过滤产物并溶于二氯甲烷中，再过滤并用庚烷使其沉淀，过滤并干燥以产生形式1。实施例3形式2的合成方法a：将约100mg的化合物1与0.4mlmeoh混合并在室温下搅拌12h。随后离心悬浮液，并分离白色固体。方法b：将约10mg化合物1溶于3-ml玻璃小瓶中的0.2-0.4mlmeoh:h2o(9:1)混合物中。所得视觉上透明的溶液用盖子盖上并进行缓慢蒸发以引起沉淀。分离固体。方法c：将约15mg的化合物1溶于50℃的etoh:h2o(8:7体积/体积)或甲乙酮(mek)的混合物中并且在50℃下搅拌30分钟。然后按0.1℃/min将溶液缓慢冷却到5℃，并且在5℃下搅拌过夜。分离固体。实施例4提供了化合物1的以下三种均匀悬浮液：在媒介物(1％d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(tpgs):1％于水中的hpmcas)中的形式2，25w/w％形式2和75w/w％hpmcas-m在媒介物中的非晶形固体分散物(固体分散物a)，和25w/w％形式2和75w/w％pvap在媒介物中的非晶形固体分散物(固体分散物b)(200mg/kg于10ml/kg中)。每种悬浮液在给药当天制备，并且spraguedawley大鼠口服给药。给药后在不同时间点取连续血浆样品。使用灵敏且特异性的lc/ms方法测定血浆中的化合物1浓度。使用winnonlin软件计算pk参数，包括auc0-72h和cmax。对于形式2固体分散物a，cmax为1600ng/ml，并且auc0-72h为21700h*ng/ml。对于固体分散物a而言，cmax＝6820ng/ml，并且auc0-72h为105635h*ng/ml。对于固体分散物b而言，cmax为30467ng/ml，auc0-72h为406841h*ng/ml。固体分散物b与形式2的auc0-72h比率为19。固体分散物a与形式2的auc0-72h比率为5。实施例5.1期临床试验方案评价在患有隐匿idh1突变的晚期恶性血液病，如aml、mds、mpn或cmml的受试者中，化合物1或其药学上可接受的盐的安全性、pk/pd和临床活性评价。主要研究目的包括1)评价在28天周期的第1至28天作为单一试剂每天口服两次(大致每12小时一次)连续施用时，用化合物1或其药学上可接受的盐治疗的安全性和耐受性，和2)测定化合物1或其药学上可接受的盐在受试者中的最大耐受剂量(mtd)和/或2期推荐剂量。次要研究目的包括1)描述在患有隐匿idh1突变的晚期恶性血液病，如aml、mds、mpn或cmml)的受试者中化合物1或其药学上可接受的盐的剂量限制性毒性(dlt)，表征在患有隐匿idh1突变的晚期恶性血液病，如aml、mds、mpn或cmml的受试者中化合物1或其药学上可接受的盐的药代动力学(pk)，3)评价化合物1或其药学上可接受的盐和2-羟戊二酸(2-hg)的pk/药效学(pd)关系，及4)表征在患有隐匿idh1突变的晚期恶性血液病，如aml、mds、mpn或cmml的受试者中与化合物1或其药学上可接受的盐相关的临床活性。探索性研究目的包括1)评价肿瘤样品中ki67水平的变化，2)通过评估神经胶质瘤受试者中在异柠檬酸脱氢酶-1(idh1)-突变肿瘤细胞的细胞分化模式上的变化和在idh1突变肿瘤细胞中组蛋白和脱氧核糖核酸(dna)甲基化特性上的变化，表征在患有隐匿idh1突变的晚期恶性血液病，如aml、mds、mpn或cmml的受试者中化合物1或其药学上可接受的盐的pd效应，3)评价在idh1突变肿瘤细胞以及非idh1突变肿瘤细胞的亚克隆群中的基因突变状态、全局基因表达谱和其它潜在预后标志(细胞遗传学)以探究抗肿瘤活性和/或抗性的预报因子，及4)监测作为潜在cyp3a4诱导标志的血浆胆固醇和4β-oh-胆固醇水平。在28天周期的第1至28天每天口服施用化合物1两次(大致每12小时一次)。如果基于新兴数据保证，则可探究替代给药方案(例如，每天一次或每天三次)，包括在同时群组中使用不同给药方案施用相同总日剂量。从c1d1开始，连续给药；不存在周期内休息期。不满足任何标准临床治疗退出标准的受试者可继续治疗超过周期1。对于28天给药(加上附加2天供给以允许就诊安排)，将在每个周期的第1天为受试者分发适量的药片。在每个治疗周期的第1天受试者必须归还所有未用药片(或空瓶)。每个治疗周期将给予受试者给药日记本。他们应在日记本中记录关于其研究药物的相关信息(例如，确认服用每个日剂量，错过剂量的原因)。将基于未用药物的归还和给药日记评估治疗依从性。应指示受试者每天在大致相同的时间服用其日剂量。每个剂量应用一杯水送服并且在尽可能短的时间内消耗掉。应指示受试者吞服整颗药片而不要咀嚼药片。受试者可与食物一起或不一起服用化合物1或其药学上可接受的盐。如果受试者忘记服用日早晨(或夜间)剂量，则他们应该在错过剂量后6小时之内服用化合物1或其药学上可接受的盐。如果已经过去6小时以上，则应省略该剂量，并且受试者应该以下一个预定剂量重新开始治疗。研究包括测定mtd的剂量递增期，接着是进一步评价mtd的安全性和耐受性的扩大群组。剂量递增期将利用标准“3+3”设计。在剂量递增期间，同意的合格受试者将加入递增剂量的化合物1或其药学上可接受的盐的序列群组。每个剂量群组将计划加入最少3名受试者。在研究的剂量递增期间加入每个给药群组的前3名受试者最初将在第-3天(即，在开始每日给药3天前)接受单剂量的研究药物并且经历72小时以上的pk/pd评估以评价药物浓度和2-hg水平。研究药物的下一个剂量将是在周期1第1天(c1d1)，此时将开始每日给药。初始给药方案将是每日两次(大致每12小时一次)。如果基于新兴数据保证，则可探究替代给药方案(例如，每天一次或每天三次)，包括在同时群组中使用不同给药方案施用相同总日剂量。如果在群组内的第三名受试者开始治疗时在筛选过程中存在多个受试者，则经医学监查员批准另外多达2名受试者可加入。对于这些另外的受试者而言，在与医学监查员讨论后第-3天到第1天pk/pd评估是任选地。表1中说明了计划的剂量递增方案。表1：剂量递增方案群组水平化合物1剂量11受试者数量-150mg23至61(起始剂量)100mg3至62200mg3至63400mg3至64等800mg33至6扩大mtd43651化合物1或其药学上可接受的盐可每天施用两次(大致每12小时一次)。如果基于新兴数据保证，则可探究替代给药方案(例如，每天一次或每天三次)，包括在同时群组中使用不同给药方案施用相同总日剂量。2如果(在剂量水平1(100mg)下观察到dlt，则第二群组的剂量将被降低到50mg(剂量水平-1)。3剂量继续翻倍，直至观察到化合物1相关的ncictcae4.03版≥2级毒性。临床研究小组评价该事件之后，将通过观察到的毒性和可能通过pk和pk/pd数据来指导后续剂量增加，直至测定mtd。由临床研究小组以在先前剂量群组中所了解的任何毒性的类型和严重程度为基础测定剂量的绝对百分比增加。剂量递增绝不会超过100％。4定义为在3名受试者中<1名或6名受试者中<2名中引起dlt的最高剂量。如果未鉴定出dlt，给药将持续至少2个剂量水平，正如通过为测定2期推荐剂量而正在进行的对pk/pd和观察到的任何临床活性的评估所测定的那样，高于预计最大生物有效暴露量。5包括3个各自大约12名受试者的群组。根据国家癌症研究所不良事件常用术语研究标准(ncictcae)4.03版为毒性严重程度分级。dlt定义如下。血液病包括长期骨髓抑制，定义为在开始第1周期治疗后持续≥3级中性粒细胞减少或血小板减少(根据ncictcae，4.03版，白血病特异性标准，即从开始研究药物开始的第28天或更迟时骨髓细胞含量<5％，没有白血病迹象)至少42天。应将白血病特异性分级用于血球减少(基于从基线开始的下降百分比：50至75％＝3级，>75％＝4级)。无法明确确定与化合物1或其药学上可接受的盐无关的所有ae将被视为与测定dlt有关。如果，在第三名受试者完成28天dlt评价期(即，周期1)之后，未观察到dlt，则将在临床研究小组安全审查之后对下一群组递增剂量继续研究。如果3名受试者中有1名在第一周期经历dlt，则另外3名受试者将加入在该群组。如果3名附加受试者都没有经历dlt，则可在安全审查之后对下一群组继续剂量递增。如果群组中2名或更多受试者在第一周期经历dlt，则将停止剂量递增并且将宣布下一较低剂量水平为mtd。可选地，可探究介于超过mtd的剂量水平和前一剂量水平之间的剂量水平并且如果6名患者中<2名在该剂量下经历dlt则宣布为mtd。如果mtd群组仅包括3名受试者，则将在该剂量水平下加入另外3名受试者以确认6名受试者中<2名在该剂量下经历dlt。对于每个剂量群组而言，化合物1或其药学上可接受的盐的剂量增加将通过加速滴度设计来指导，其中从一个群组到下一群组剂量将翻倍(增加100％)，直至在群组的任一受试者中观察到化合物1相关的ncictcae4.03版2级或更高等级的毒性。将通过观察到的毒性和可能通过pk和pk/pd数据来指导后续剂量增加，直至测定mtd。以在先前剂量群组中所了解的任何毒性的类型和严重程度为基础测定日剂量的绝对百分比增加(但是绝不会超过100％)。如果基于新兴数据保证，则可探究替代给药方案(例如，每天一次或每天三次)，包括在同时群组中使用不同给药方案施用相同总日剂量。mtd是在6名中<2名的受试者中引起dlt的最终剂量。如果在剂量递增期间未鉴定出dlt，则给药将持续至少2个剂量水平，正如通过为测定2期推荐剂量而正在进行的对pk/pd和观察到的任何临床活性的评估所测定的那样，高于预计最大生物有效剂量。为优化在潜在临床相关剂量下治疗的受试者的数量，在测定2期推荐剂量后将容许同一受试者剂量递增，将在该剂量下治疗3个或更多个各自大约12名受试者的扩大群组(患有aml、mds、mpn或cmml)。扩大群组的目的是评价并且确认在特定疾病适应症中2期推荐剂量的安全性和耐受性。除了第-3天到第1天pk/pd评估是任选的以外，加入这些群组的受试者经历与剂量递增群组中的受试者相同的程序。在开始研究药物治疗之前的28天内受试者将经历筛选程序以确定合格性。筛选程序包括医疗史、手术史和用药史，经由肿瘤活检或白血病胚细胞(如果先前未记录)确认idh1突变，身体检查，生命体征，东部肿瘤协作组(ecog)体能状态(ps)，12-导联心电图(ecg)，评价左心室射血分数(lvef)，临床实验室评价(血液学、化学、凝血、尿分析和血清妊娠检查)，骨髓活检和穿刺及血样和尿样进行2-hg测量；和血样用于测定血浆胆固醇和4β-oh-胆固醇水平。在开始化合物1或其药学上可接受的盐每天两次给药3天前(第-3天)，在剂量递增期加入每个群组的前3名受试者在临床上将接受单剂量的化合物1或其药学上可接受的盐并且获得连续血样和尿样用于测定化合物1或其药学上可接受、其代谢产物和2-hg的血液和尿液浓度。将进行全72-小时pk/pd分析：将要求受试者在第3天留在研究地点10小时并且在第-2、-1和1天分别返回24、48和72小时样品。将从c1d1开始每天用化合物1或其药学上可接受的盐治疗；在c1d1剂量后将在临床上观察未经历第-3天pk/pd评估的受试者4小时。初始给药方案将是每日两次(大致每12小时一次)。治疗期间进行的安全性评价包括身体检查、生命体征、ecogps、12-导联心电图、lvef和临床实验室评价(血液学、化学、凝血和尿分析)。所有受试者都将在c1d15和c2d1经历10小时期限的pk/pd评估。将在c1d8、c1d22、c2d15、c3d1、c3d15和所有后续周期的第1天进行附加前剂量尿液和/或血液取样。还将评价可用骨髓活检样品的2-hg水平。在筛选时、第15天、第29天和第57天和之后每56天在进行研究药物治疗的同时，不依赖于剂量延迟和/或剂量中断，和/或在怀疑疾病进展的任何时候，受试者将经历影像学评价(ct/mri)，和评估骨髓穿刺液和活检及外周血以评估疾病的程度。在筛选时，在首次评估反应时和在计划评估时间点的±3天的窗口内疾病进展时，将获得两个核心肿瘤活检。对于患有急性骨髓性白血病(aml)的患者，将由研究者依据修订的国际工作组(iwg)反应标准来确定对治疗的反应。受试者可继续用化合物1或其药学上可接受的盐治疗，直至疾病进展、dlt复发或其它不可接受的毒性发展。所有受试者都必须经历治疗结束评估(在研究药物最后一个剂量大致5天内)；另外，在最后一个剂量28天后预定随访评估。估计大致51名受试者将加入研究。假定mtd的鉴定需要评价化合物1或其药学上可接受的盐的4个剂量水平，每个剂量水平仅3名受试者，mtd需要6名受试者除外，则在研究的剂量递增部分将有15名受试者加入。三个群组将加入研究的群组扩大部分，每个群组另有各大约12名处于特定晚期恶性血液病的受试者(总共36名受试者)。对于剂量递增期间的群组扩大、更换不可评价的受试者或评价除计划递增方案以外的替代给药方案或mtd，可能另外需要受试者以优化2期推荐剂量。患者必须满足以下所有入选标准才能加入临床研究。1)受试者必须≥18岁；2)受试者必须具有晚期恶性血液病，包括：i)由世界卫生组织(who)标准定义的复发性和/或原发性难治性aml，ii)未经治疗的aml，年龄≥60岁，并且根据主治医师且获得医学监查员批准，由于年龄、体能状态和/或不利风险因素不是标准疗法的候选人，iii)伴随难治性贫血和过量胚细胞(亚型raeb-1或raeb-2)，或根据修订的国际预后评分系统(ipss-r)(greenberg等blood.2012；120(12):2454-65)被视为具有高风险的骨髓增生异常综合征，它是复发性或难治性的，或者根据主治医师且获得医学监查员批准，患者不耐受已知提供针对其病状的临床益处的确立的疗法(即，患者不可以成为已知提供临床益处的方案的候选人)，和iv)具有其它复发性和/或原发性难治性血液癌，例如cmml的受试者，满足入选/排除标准的受试者可结合个案情况考虑；3)基于当地评价，受试者必须有记录的idh1基因突变疾病。要在筛选时(如果先前未评价)通过该地的地方实验室评价对白血病胚细胞idh1基因突变的分析以确定受试者对于研究的合格性。如果该地没有地方实验室访问用于idh1基因突变分析，中心实验室评价也是可接受的。对于筛选的所有受试者而言将需要预处理肿瘤样品(来自血液和/或骨髓)用于中心实验室生物标志物分析。在治疗结束就诊时要重复肿瘤样品(来自血液或骨髓)的基因突变分析并提交给中心实验室用于生物标志物分析；4)受试者必须在研究期间接受连续骨髓活检、外周血取样和尿液取样。(当髓芯活检无法获得且/或并非标准护理的一部分时，aml或mds的诊断和评估可通过骨髓抽吸进行。如果抽吸干抽或失败(主要是稀释)时，则需要骨髓活检；5)受试者或其法定代理人必须能够理解并签署知情同意书；6)受试者必须具有0至2的ecogps；7)受试者必须具有≥20,000/μl的血小板计数(允许输液来达到这个水平。)，获得了医学监查员批准，由于潜在恶性疾病而基线血小板计数<20,000/μl的受试者是有资格的；8)受试者必须具有足够的肝脏功能，作为证明的是：a)血清总胆红素≤1.5×正常值上限(uln)，除非认为是由于吉伯氏病(gilbert’sdisease)或白血病器官损害引起，和b)天冬氨酸转氨酶(alt)和碱性磷酸酶(alp)≤3.0×uln，除非认为是由于血病器官损害引起；9)受试者必须具有足够的肾脏功能，作为证明的是基于cockroft-gault肾小球滤过率(gfr)估计：(140-年龄)×(重量/kg)×(0.85若为女性)/72×血清肌酸酐，血清肌酸酐≤2.0×uln或肌酸酐清除率>40ml/min；10)受试者必须从任何先前手术、放射疗法或预期用于癌症治疗的其它疗法的任何临床相关毒性作用恢复。(具有1级残留毒性，例如1级周围神经病变或残留性脱发的受试者经医学监查员批准允许。)；和11)具有生殖潜能的女性受试者在开始治疗之前的7天内必须血清妊娠检测为阴性。将具有生殖潜能的受试者定义为在生物学上能够怀孕的受试者。有生育潜能的女性以及能生育的男性及其伴侣必须同意在研究期间及最后一个剂量的化合物1或其药学上可接受的盐之后的90天(女性和男性)避免性交或使用有效的避孕形式。化合物1或其药学上可接受的盐将作为50和200mg强度片剂提供以口服施用，每天两次或每天一次。在研究的剂量递增部分中每个群组的前3名受试者将在第-3天接受单剂量的研究药物；他们下一剂量的研究药物将在c1d1施用，此时受试者将开始在28天周期内的第1-28天每天给药两次(大致每12小时一次)。从c1d1开始，连续给药；不存在周期内休息期。不需要在第-3天进行pk/pd评估的受试者将在c1d1开始用化合物1或其药学上可接受的盐每天给药两次(大致每12小时一次)。向受试者施用的化合物1或其药学上可接受的盐的剂量将取决于当受试者有资格参加研究时开放加入的是哪个剂量群组。向第一群组的受试者施用的化合物1或其药学上可接受的盐的起始剂量为100mg强度，每天口服施用两次(200mg/天)。受试者可继续用化合物1或其药学上可接受的盐治疗，直至疾病进展、dlt出现或其它不可接受的毒性发展。评价标准安全性：将在临床研究期间监测ae，包括dlt的测定、严重不良事件(sae)和导致中断的ae；安全性实验室参数；身体检查结果；生命体征；12-导联ecg；lvef；和ecogps。将通过ncictcae4.03版评估ae的严重程度。化合物1或其药学上可接受的盐可引起对直接和间接日照的敏感性。应警告受试者避免直接的阳光暴露。当预期暴露于阳光15分钟以上时，应指示受试者向暴露部位涂敷30或更高倍数的防晒霜并且穿戴防护衣和太阳镜。药代动力学和药效学：将评价连续血样以测定化合物1或其药学上可接受的盐的浓度-时间曲线。将评价尿样以测定化合物1或其药学上可接受的盐的尿排泄率。将评价血液、骨髓和尿液样品以测定2-hg水平。将取肿瘤活检以评价2-hg和化合物1或其药学上可接受的盐。药代动力学评估：将在化合物1或其药学上可接受的盐给药之前和之后抽取连续血样以便测定化合物1或其药学上可接受的盐的循环血浆浓度。血样还将用于测定2-hg浓度和评价胆固醇和4β-oh-胆固醇水平。对于在剂量递增期加入群组的前3名受试者，将在第-3天(即，在开始其预定c1d1剂量3天前)施用单剂量的化合物1或其药学上可接受的盐。将在单剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐之前和在施用之后的以下时间点：30分钟和1、2、3、4、6、8、10、24、48和72小时抽取血样。血样采集72小时后，受试者将开始每天两次口服给药化合物1或其药学上可接受的盐(即，c1d1)。对于在剂量递增期另外加入的受试者而言(即，对于超出群组中加入的3名初始受试者的任何受试者而言)从第-3天到第1天的pk/pd曲线是任选的并且对于加入扩大群组的受试者而言是不需要的。所有受试者将在c1d15和c2d1(即，每天两次给药的第15和29天)经历10小时pk/pd取样。对于给曲线而言，将在当天第一剂量的化合物1或其药学上可接受的盐之前立即抽取一份血样(即，用化合物1或其药学上可接受的盐给药将在临床现场进行)；将在给药后的以下时间点抽取后续血样：30分钟和1、2、3、4、6、8和10小时。还将在周期1的第8和22天，周期2的第15天，周期3的第1和15天及之后每个周期的第1天抽取血样；所有样品都将在给药之前获得。另外，将在治疗结束就诊时抽取一份血样。如果新兴数据表明需要改变取样方案以更好地表征化合物1或其药学上可接受的盐的pk曲线，则可改变抽取用于化合物1或其药学上可接受的盐浓度测定的血样的时间。药效学评估：将在用化合物1或其药学上可接受的盐给药之前和之后抽取连续血样，以便测定2-hg的循环浓度。采集用于pk评估的样品还将用于评估2-hg水平。另外，受试者将在筛选评估时抽血用于测定2-hg水平。如果新兴数据表明需要改变取样方案以更好地表征对化合物1或其药学上可接受的盐治疗的2-hg反应，则可改变抽取用于2-hg浓度测定的血样的时间。将在筛选评估时和在周期1的第15天及周期2和之后每个周期的第1天在给药之前采集尿液用于测定2-hg水平的浓度。每份样品，将采集至少20ml尿液。将测量并记录每次采集的体积并且送到中心实验室测定尿2-hg浓度。将分析来自每次采集的等分试样的尿肌酸酐浓度。将在筛选评估时，在首次疾病评估时和在怀疑疾病进展的任何时间采集肿瘤活检样本并评估2-hg水平。对于所有活检样品而言在计划评估时间点±3天左右的窗口是可以接受的。将经由苏木精和伊红(h&e)染色评价肿瘤活检的形态和细胞分化并经由ich评价特异性细胞类型标志物。还可评价肿瘤样品的2-hg水平、ki67水平，并且若可行，可评价肿瘤内化合物1或其药学上可接受的盐水平。将抽取连续血样以获得作为潜在cyp3a4诱导标志的血浆胆固醇和4β-oh-胆固醇水平。在第-3天(在30分钟内)，在24、48和72小时(±1小时)和在周期1的第8、15和22天，周期2和3的第1和15天及之后每个周期的第1天获得样品。临床活性：将在临床研究期间评价连续血液和骨髓活检，以根据2006年修订的恶性血液病，如mds、mds、mpn或aml的iwg标准(chesonbd等，blood.2006；108(2):419-25)来测定对化合物1或其药学上可接受的盐治疗的反应。将在评价骨髓活检和/或抽吸物的整个过程中评估疾病反应，以及评估全血球计数，并检查外周血膜。将在筛选时、第15天、第29天和第57天，之后每56天，在进行研究药物治疗的同时，不依赖于剂量延迟和/或剂量中断，和/或在怀疑疾病进展的任何时候，评估受试者的疾病程度并记录。对于由于除疾病进展以外的原因而中止研究的受试者，也将在治疗结束就诊时进行评估。统计分析统计分析实际上将主要是描述性的，因为研究的目的是测定化合物1或其药学上可接受的盐的mtd。将对适当处理、人口统计、基线、安全性、pk、pd和临床活性参数制表并且将按剂量水平和总量来呈现。类别变量将按频率分布(受试者的数量和百分比)来总结并且连续变量将按描述性统计(平均值、标准偏差、中值、最小值和最大值)来总结。不良事件将按国际医学用语词典(meddra)系统器官类别和优选术语来总结。将对所有治疗中突发的ae(teae)、治疗相关的ae(调查员视为至少可能与药物相关的ae)、sae、由于ae而中断和至少3级严重程度的ae制作单独表格。将为死亡、sae、dlt和导致治疗中断的ae提供按受试者的列表。将为临床实验室、ecg间隔、lvef和生命体征数据提供描述性统计，作为实际值和相对于每次关于研究的评价和关于研究的最后一次评价从基线的变化呈现。将对实验室参数和ecogps进行变化分析。描述性统计将用于总结每个剂量组的pk参数，并且在适当情况下，总结整个群体的pk参数。将用描述法和图解法探究化合物1或其药学上可接受的盐的血浆水平与血液、血浆或尿2-hg水平之间的潜在关系。利用修订的iwg，由现场调查员使用评估对治疗的反应(对于患有恶性血液病，如mds、mds/mpn或aml的受试者)。将对于剂量水平和总量计算关于反应速率的双侧90％置信区间。对于群组扩大期内的受试者还将按恶性肿瘤的类型来总结数据。描述性统计将用于总结来自肿瘤活检的ki67水平。研究结果化合物1具有8-20nm的细胞ic50值。在idh1突变体r132h异种移植模型中，观察单剂量化合物1后2hg的减少(图7a)。此外，化合物1在离体原发性人类idh-突变胚细胞中减少细胞内2hg(图7b)。表2*ae，不良事件；pd，进行性疾病；bid，每天两次；qd，每天一次**ae＝颅内出血。这名患者表现为右肢虚弱(上肢和下肢)。这名患者在入院住院时具有11的血小板计数。这名患者的状态迅速恶化，ct扫描显示左侧脑实质内出血。这名患者在3天后死亡。表2中的患者接受中值(范围)＝1.6(0.4–5.7)个月的治疗。表3.表2的患者的人口学特征在800mgqd下观察到3级qt延长的一个dlt(剂量限制毒性)。没有相关心脏症状，qtc在维持3天药物后回归正常。将患者的剂量减少至500mgqd，并留在研究中，1级qtc延长完全缓解(cr)。八名受试者经历严重不良事件。在100mgbid下，1名受试者由于疾病进展导致的颅内出血而中断研究，并导致死亡。在300mgqd下，1名受试者经历分化综合征，恢复并cr。在800mgqd下，1名受试者经历舌水肿和qt延长(上述dlt)，恢复并cr。与疾病进展有关的所有其它sae都导致死亡。对于经历分化综合征的患者，症状包括发烧和呼吸困难。用类固醇治疗所述患者。描述了两个导致pd的事件，因为它们是与由于ae所导致的中断相关的事件。表4.不良事件值得注意的≥3级ae包括：低血压2(12％)，精神状态改变2(12％)，中性粒细胞减少2(12％)。ae似乎对于这个患者群体是典型的。观察到的其它qt延长：100mg群组(所述患者具有右束支传导阻滞(rbbb)在进入研究时的1级延长qt；300mg群组中的1级间歇性延长qt；和800mg群组中的3级延长(dlt)。化合物1暴露和2hg抑制图8a和8b示出化合物1在口服施用后的pk曲线。化合物1示出高血浆暴露、药物累积和182小时的半衰期。在所有剂量水平下，2hg的血浆水平减少至正常范围(上至98％抑制)。在第3天预处理时取得2hg基线，基于2hg预处理水平和auc0-10h后处理估算2hg抑制。对于100mgbid和300mgqd群组，每个时间点测量3或4名患者，且对于500mgqd群组，每个时间点测量1至3名患者。表5.由研究者利用iwgaml和mds标准评估的临床活性cr＝完全反应骨髓cr＝≤bm中5％胚细胞；无血液学的恢复pr＝部分反应sd＝稳定疾病pd＝进行性疾病orr＝cr、骨髓cr和pr骨髓中的分化效果图9a-9c为来自难以用7+3诱导治疗的74岁女性患者的抽吸物的图像。在基线(图9a)时，她的骨髓展示从胚细胞占优势的单调细胞含量。插图示出抽吸物上的胚细胞的外观。治疗2周后(图9b)，髓芯活检示出持续的细胞过多，但有明显的成熟证据，这是由具有不同大小和形状的细胞确定，接近正常骨髓的“花田(fieldofflowers)”外观。在插页中，抽吸物不再示出胚细胞，而是大多数为髓细胞，这是分化的证据。在这个时间点，考虑到胚细胞减少到<5％，且保留中性粒细胞和和血小板，这名患者满足完全cr的标准。这种情况在d28得以维持，再次示出细胞过多，但成熟且胚细胞没有增加(图9c)。综上，本发明涉及以下方面：1.一种治疗受试者中各自特征在于存在idh1的突变等位基因的晚期恶性血液病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含：(a)作为固体分散物的一部分的化合物(s)-n-((s)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-n-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐；化合物1的形式1；或化合物1的形式2；和任选地(b)一种或多种药学上可接受的载体。2.根据项1所述的方法，其中所述晚期恶性血液病选自急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、b-急性成淋巴细胞性白血病(b-all)和淋巴瘤。3.根据项1所述的方法，其中至少化合物1的特定重量百分比为结晶。4.根据项3所述的方法，其中所述化合物1的特定重量百分比为10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％。5.根据项3所述的方法，其中所述化合物1的特定重量百分比介于10％和100％之间。6.根据项1所述的方法，其中化合物1的特定重量百分比为结晶，并且化合物1的其余部分为化合物1的非晶形式。7.根据项1所述的方法，其中化合物1包含化合物1的单晶形式或不同单晶形式的混合物。8.根据项1所述的方法，其中化合物1至少90重量％结晶。9.根据项1所述的方法，其中化合物1至少95重量％结晶。10.根据项1所述的方法，其中化合物1至少99重量％结晶。11.根据项1所述的方法，其中化合物1的形式1可通过图1所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图和表1所示的数据来表征。12.根据项11所述的方法，其中所述单晶形式可通过图1所示的峰中的一个或多个来表征，且如表1所示。13.根据项11所述的方法，其中所述单晶形式通过表1所示峰中的一个或两个或三个或四个或五个或六个或七个或八个或九个来表征。14.根据项11所述的方法，其中形式1通过在8.6、15.6、18.5、20.6、21.6和26.4°的2θ角度处鉴定的峰来表征。15.根据项11所述的方法，其中形式1通过在8.6、15.6、18.5和21.6°的2θ角度处鉴定的峰来表征。16.根据项1所述的方法，其中所述化合物1的形式2通过图4所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图和表2所示的数据来表征。17.根据项16所述的方法，其中形式2通过图4所示的峰中的一个或多个来表征，且如表2所示。18.根据项16所述的方法，其中形式2通过表2所示峰中的一个或两个或三个或四个或五个或六个或七个或八个或九个来表征。19.根据项16所述的方法，其中形式2通过在9.8、11.6、19.6、22.5、23.0和31.4°的2θ角度处鉴定的峰来表征。20.根据项11所述的方法，其中形式2通过在9.8、11.6、19.6和23.0°的2θ角度处鉴定的峰来表征。21.根据项1所述的方法，其中所述固体分散物包含水溶性聚合物。22.根据项1所述的方法，其中所述固体分散物包含一种部分水溶性聚合物。23.根据项21所述的方法，其中所述聚合物为纤维素聚合物。24.根据项21所述的方法，其中通过测量所述受试者中的2hg水平来监测晚期恶性血液病的治疗功效。25.根据项1所述的方法，其中在用所述药物组合物治疗之前和/或之后对所述受试者进行评价，所述药物组合物包含：(a)作为固体分散物的一部分的化合物1或其药学上可接受的盐；化合物1的形式1；或化合物1的形式2；和任选地(b)一种或多种药学上可接受的载体，其中所述方法包括测定所述受试者中的所述2hg水平。26.根据项25所述的方法，其中所述2hg水平通过光谱分析测定。27.根据项26所述的方法，其中所述光谱分析包括基于磁共振的分析。28.根据项26所述的方法，其中所述光谱分析包括mri和/或mrs测量；体液样品分析；或通过手术材料的分析。29.根据项28所述的方法，其中所述体液包含血液、血浆、尿或脊髓液。30.根据项28所述的方法，其中通过质谱法分析所述手术材料。31.根据项30所述的方法，其中所述质谱法包括lc-ms或gc-ms。32.根据项1所述的方法，其中所述晚期恶性血液病特征在于idh1的突变等位基因，其中所述idh1突变在患者中产生所述酶催化α-酮戊二酸依赖naph还原为r(-)-2-羟戊二酸(2hg)的新能力。33.根据项32所述的方法，其中所述突变体idh1具有r132x突变。34.根据项33所述的方法，其中所述r132x突变选自r132h、r132c、r132l、r132v、r132s和r132g。35.根据项33所述的方法，其中所述r132x突变为r132h或r132c。36.根据项1所述的方法，其中所述晚期恶性血液病的特征在于选自npm1、flt3、tet2、cebpa、dnmt3a和mll的并发突变。37.根据项1所述的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用包含作为固体分散物的一部分的化合物1或其药学上可接受的盐的药物组合物。38.根据项1所述的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用所述化合物1的形式1。39.根据项1所述的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用所述化合物1的形式2。虽然为了清楚和理解的目的已经相当详细地描述了前述发明，但是这些特定实施方案将被视为是说明性而非限制性的。本领域技术人员由阅读本公开将认识到，在不背离本发明的真实范围的前提下可在形式和细节上做各种变化，本发明的真实范围将由所附权利要求书而不是具体实施方案限定。本文提到的专利和科学文献建立了本领域技术人员可用的知识。除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域中普通技术人员通常所理解的相同含义。本文引用的发布的专利、申请和参考文献在此通过引用并入，其程度如同特别地且单独地指出每一个通过引用并入一样。在不一致的情况下，将以本公开(包括定义)为准。当前第1页12