本发明属于有机氟化学技术领域，尤其涉及一种二氟甲基芳烃类化合物的制备方法。
背景技术：
二氟甲基中存在两个氟原子以及一个氢原子，氟原子的吸电子效应使得该氢原子具有弱酸性，可以作为亲脂性氢键供体与生物大分子中的富电子体系形成氢键，有利于药物与受体的选择性结合，从而提高药物或先导化合物的活性；并且该结构片段在药物化学领域深受重视，常作为伯醇、硫醇、羟肟酸及酰胺基的生物电子等排体用于药物以及生物活性分子的设计中。
常规的制备二氟甲基芳烃类化合物的方法有：(1)通过芳香醛与二乙胺基三氟化硫(dast)[1.f.s.fawcett,c.w.yullock,d.d.coffman,j.am.chem.soc.84,4275-4285(1962).]，但是该方法不能够兼容羰基、羟基、羧基等基团，底物较为受限；(2)金属参与或催化下，官能化的芳烃与二氟甲基试剂进行偶联也是制备二氟甲基芳烃的一种方法[2.p.s.fire,j.f.harwig,j.am.chem.soc.134,5524-5527(2012)；3.y.gu,x.leng,q.l.shen,nat.commun.5,5405-5411(2014)；4.z.feng,q.q.min,x.g.zhang,nat.chem.9,918-923(2017)]，但是该方法由于使用了金属，使得反应体系对于水和氧气较为敏感；(3)利用二氟甲基自由基对简单芳烃进行加成是制备二氟甲基芳烃最直接的方法[5.y.fujiwara,j.a.dixon,p.s.baran,j.am.chem.soc.134,1494-1497(2012)；6.t.t.tung,s.b.christensen,j.nielsen,chem.eur.j.23,18125-18128(2017)]，但是该方法存在反应位点选择性问题，无法得到单一产物。
总而言之，虽然上述方法都可以得到二氟甲基芳烃类化合物，但是缺点也是明显的。此外，丙二酸衍生物制备偕二氟亚甲基的方法已经被报道[7.z.wang,c.y.guo,c.yang,j.p.chen,j.am.chem.soc.141,5617-5622(2019)]，但该反应原料主要局限于二取代的丙二酸衍生物，对于单取代的丙二酸衍生物制备二氟甲基化合物非常困难。
因此，鉴于二氟甲基芳烃类化合物在药物合成领域中的重要应用，开拓新的合成方法迫在眉睫。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种二氟甲基芳烃类化合物的制备方法，旨在解决上述背景技术中现有技术所存在的各种不足之处。
本发明是这样实现的，一种二氟甲基芳烃类化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)在氮气氛围下，将芳基单取代丙二酸底物、银催化剂、碱、选择性氟试剂依次加入反应管中，再加入溶剂，在对应温度下反应11～13h；其中，所述芳基单取代丙二酸底物、银催化剂、碱、选择性氟试剂的摩尔比为1：0.1～1：0.5～5：4～10；
(2)使用3m的盐酸淬灭反应，将反应产物依次进行萃取、合并有机相、洗涤、干燥、旋干有机相以及纯化后，得到二氟甲基芳烃类化合物。
优选地，在步骤(1)中，所述芳基单取代丙二酸底物的芳基为苯环或杂环芳烃，其中，苯环上可含有如下一种到多种取代基：4-苯基、3-苯基、2-苯基、4-甲氧基、4-己氧基、4-苯氧基、4-叔丁基、4-丙酰胺基、4-(2-氧吡咯烷-1-基)、4-(苯基乙炔基)、4-溴基、4-苯甲酰基、4-(3-甲氧基-3-氧丙基)苯基、2-异丙基、3-溴-4-甲氧基、4-((1-乙氧基-2-甲基-1-氧丙烷-2-基)氧基)；所述杂环芳烃包括二苯并[b，d]呋喃、萘环、11-氧代-6,11-二氢二苯并[b，e]氧杂环丁。
优选地，在步骤(1)中，所述银催化剂为硝酸银、氟化银、氧化银、醋酸银、硫酸银、三氟甲磺酸银、四氟硼酸银；
在步骤(1)中，所述碱包括无机碱、有机碱；所述无机碱包括磷酸盐类、碳酸盐类、氟化盐类，所述有机碱包括苯甲酸盐类、有机胺类、吡啶类。
优选地，在步骤(1)中，所述银催化剂为硝酸银；
在步骤(1)中，所述磷酸盐类包括磷酸钾、磷酸钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠；
所述碳酸盐类包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠；所述氟化盐类包括氟化钾、氟化钠、氟化锂；
所述苯甲酸盐类包括苯甲酸钠、苯甲酸钾、对氯苯甲酸钠、对氯苯甲酸钾；
所述胺类包括三乙胺。
优选地，在步骤(1)中，所述碱为碳酸钾、磷酸氢二钾或苯甲酸钠。
优选地，在步骤(1)中，所述选择性氟试剂为selectfluor、selectfluorii。
优选地，在步骤(1)中，所述溶剂为有机溶剂和水按体积比1：1组成的混合溶剂，所述有机溶剂为乙腈、丙酮、卤代烃类、烷烃类、苯类中的至少一种；其中，
所述卤代烃类包括二氯甲烷，醚类如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚；
所述烷烃类包括正己烷、环己烷、正戊烷、环戊烷；
所述苯类包括苯、甲苯。
优选地，所述溶剂为正己烷和水按体积比1：1组成。
优选地，在步骤(2)中，所述萃取为用乙酸乙酯萃取，所述洗涤为用饱和食盐水洗涤，所述干燥为用无水硫酸钠干燥，所述纯化为用石油醚/乙酸乙酯＝70～2：1的硅胶板纯化。
本发明克服现有技术的不足，提供一种二氟甲基芳烃类化合物的制备方法，通过芳基单取代丙二酸衍生物的一个羧酸与一价银结合成银盐，银盐再被选择性氟试剂selectfluor氧化为二价银盐，生成的二价银盐氧化羧酸，并脱去一分子二氧化碳，得到α-羧基自由基，再与氟试剂反应得到α-氟代苯乙酸中间体；最后，上述α-氟代苯乙酸中间体再经历一次银催化脱羧氟化反应，最终得到二氟甲基芳烃类化合物。
相比于现有技术的缺点和不足，本发明具有以下有益效果：本发明制备方法操作简单，原料简单廉价且易制备，条件温和，且具有良好的官能团兼容性，非常实用。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例14-(二氟甲基)-1,1'-联苯的合成
(1)将2-([1,1'-联苯]-4-基)丙二酸(51.2mg，0.2mmol，1.0equiv.)、硝酸银(10.2mg，0.06mmol，0.3equiv.)、碳酸钾(82.9mg，0.6mmol，3.0equiv.)和选择性氟试剂selectfluor(566.8mg，1.6mmol，8.0equiv.)加入到反应管中，将反应体系置换为氮气，加入正己烷/水＝1：1共4ml，25℃下反应12h；
(2)往反应体系中加入3m盐酸2ml淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干有机相，粗产品经制备硅胶板纯化(石油醚/乙酸乙酯＝70：1)得到目标产物4-(二氟甲基)-1,1'-联苯32.7mg，呈白色固体，产率为80％。
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.67(d,j＝8.2hz,2h),7.58(t,j＝7.2hz,4h),7.46(t,j＝7.5hz,2h),7.38(t,j＝7.3hz,1h),6.69(t,j＝56.5hz,1h).
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实施例23-(二氟甲基)-1,1'-联苯的合成
(1)将2-([[1,1'-联苯]-3-基)丙二酸(51.2mg，0.2mmol，1.0equiv.)、硝酸银(10.2mg，0.06mmol，0.3equiv.)、碳酸钾(82.9mg，0.6mmol，3.0equiv.)和选择性氟试剂selectfluorii(566.8mg，1.6mmol，8.0equiv.)加入到反应管中，将反应体系置换为氮气，加入正己烷/水＝1：1共4ml，在25℃下反应12h；
(2)往反应体系中加入3m盐酸2ml淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干有机相，粗产品经制备硅胶板纯化(石油醚/乙酸乙酯＝70：1)得到目标产物3-(二氟甲基)-1,1'-联苯24.5mg，呈白色固体，产率为60％。
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.75–7.66(m,2h),7.63–7.57(m,2h),7.56–7.42(m,4h),7.42–7.34(m,1h),6.71(t,j＝56.5hz,1h).
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实施例3二氟甲基苯的合成
(1)将2-苯基丙二酸(36.0mg，0.2mmol，1.0equiv.)、硝酸银(10.2mg，0.06mmol，0.3equiv.)、碳酸钾(82.9mg，0.6mmol，3.0equiv.)和选择性氟试剂(566.8mg，1.6mmol，8.0equiv.)加入到反应管中，将反应体系置换为氮气，加入正己烷/水＝1：1共4ml，25℃下反应12h；
(2)使用4-氟联苯作为内标，对反应体系通过19fnmr测定产率为66％，由于产物易挥发，通过19fnmr和gc/ms确定产物为二氟甲基苯。
实施例41-二氟甲基-4-甲氧基苯的合成
(1)将2-(4-甲氧基苯基)丙二酸(42.0mg，0.2mmol，1.0equiv.)、硝酸银(10.2mg，0.06mmol，0.3equiv.)、碳酸钾(82.9mg，0.6mmol，3.0equiv.)和选择性氟试剂(566.8mg，1.6mmol，8.0equiv.)加入到反应管中，将反应体系置换为氮气，加入正己烷/水＝1：1共4ml，室温下反应12h；
(2)使用4-氟联苯作为内标，对反应体系通过19fnmr测定产率为90％，通过19fnmr和gc/ms确定产物为1-二氟甲基-4-甲氧基苯。
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.45(d,j＝8.6hz,2h),6.96(d,j＝8.7hz,2h),6.61(t,j＝56.7hz,1h),3.84(s,3h).
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实施例51-二氟甲基-4-苯氧基苯的合成
(1)将2-(4-苯氧基苯基)丙二酸(54.4mg，0.2mmol，1.0equiv.)、硝酸银(10.2mg，0.06mmol，0.3equiv.)、碳酸钾(82.9mg，0.6mmol，3.0equiv.)和选择性氟试剂(566.8mg，1.6mmol，8.0equiv.)加入到反应管中，将反应体系置换为氮气，加入正己烷/水＝1：1共4ml，室温下反应12h；
(2)往反应体系中加入3m盐酸2ml淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干有机相，粗产品经制备硅胶板纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50：1)得到目标产物1-二氟甲基-4-苯氧基苯29.5mg，呈白色固体，产率为67％。
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.40(d,j＝8.5hz,2h),7.30(t,j＝8.0hz,2h),7.09(t,j＝7.9hz,1h),6.97(d,j＝7.8hz,4h),6.56(t,j＝56.6hz,1h).
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实施例61-叔丁基-4-二氟甲基苯的合成
(1)将2-(4-(叔丁基)苯基)丙二酸(47.2mg，0.2mmol，1.0equiv.)、硝酸银(10.2mg，0.06mmol，0.3equiv.)、碳酸钾(82.9mg，0.6mmol，3.0equiv.)和选择性氟试剂(566.8mg，1.6mmol，8.0equiv.)加入到反应管中，将反应体系置换为氮气，加入正己烷/水＝1：1共4ml，25℃下反应12h；
(2)往反应体系中加入3m盐酸2ml淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，0℃下旋干有机相，粗产品经制备硅胶板纯化(石油醚)得到目标产物1-叔丁基-4-二氟甲基苯24.9mg，呈无色油状物，产率为67％。
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.51(d,j＝8.6hz,2h),7.48(d,j＝8.5hz,2h),6.65(t,j＝56.6hz,1h),1.37(s,9h).
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实施例7n-(4-(二氟甲基)苯基)丙酰胺的合成
(1)将2-(4-丙酰胺基苯基)丙二酸(50.2mg，0.2mmol，1.0equiv.)、硝酸银(10.2mg，0.06mmol，0.3equiv.)、碳酸钾(82.9mg，0.6mmol，3.0equiv.)和选择性氟试剂(566.8mg，1.6mmol，8.0equiv.)加入到反应管中，将反应体系置换为氮气，加入正己烷/水＝1：1共4ml，25℃下反应12h；
(2)往反应体系中加入3m盐酸2ml淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干有机相，粗产品经制备硅胶板纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2：1)得到目标产物n-(4-(二氟甲基)苯基)丙酰胺19.1mg，呈白色固体，产率为48％。
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实施例83-(4-(二氟甲基)苯基)丙酸甲酯的合成
(1)将2-(4-(3-甲氧基-3-氧丙基)苯基)丙二酸(53.2mg，0.2mmol，1.0equiv.)、硝酸银(10.2mg，0.06mmol，0.3equiv.)、碳酸钾(82.9mg，0.6mmol，3.0equiv.)和选择性氟试剂(566.8mg，1.6mmol，8.0equiv.)加入到反应管中，将反应体系置换为氮气，加入正己烷/水＝1：1共4ml，25℃下反应12h；
(2)往反应体系中加入3m盐酸2ml淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干有机相，粗产品经制备硅胶板纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50：1)得到目标产物3-(4-(二氟甲基)苯基)丙酸甲酯17.1mg，呈无色油状物，产率为40％。
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.43(d,j＝8.0hz,2h),7.29(d,j＝8.0hz,2h),6.61(t,j＝56.6hz,1h),3.67(s,3h),2.99(t,j＝7.7hz,2h),2.64(t,j＝7.7hz,2h).
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实施例91-二氟甲基-2-异丙基苯的合成
(1)将2-(2-异丙基苯基)丙二酸(44.4mg，0.2mmol，1.0equiv.)、硝酸银(10.2mg，0.06mmol，0.3equiv.)、碳酸钾(82.9mg，0.6mmol，3.0equiv.)和选择性氟试剂(566.8mg，1.6mmol，8.0equiv.)加入到反应管中，将反应体系置换为氮气，加入正己烷/水＝1：1共4ml，25℃下反应12h；
(2)使用4-氟联苯作为内标，对反应体系通过19fnmr产率测定为64％，通过19fnmr和gc/ms确定产物为1-二氟甲基-2-异丙基苯。
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.56-7.52(m,1h),7.50–7.40(m,2h),7.32-7.26(m,1h),6.88(t,j＝55.5hz),3.35-3.23(m,1h),1.30(d,j＝6.8hz,6h).
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实施例102-溴-4-(二氟甲基)-1-甲氧基苯的合成
(1)将2-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙二酸(57.8mg，0.2mmol，1.0equiv.)、硝酸银(10.2mg，0.06mmol，0.3equiv.)、碳酸钾(82.9mg，0.6mmol，3.0equiv.)和选择性氟试剂(566.8mg，1.6mmol，8.0equiv.)加入到反应管中，将反应体系置换为氮气，加入正己烷/水＝1：1共4ml，25℃下反应12h；
(2)往反应体系中加入3m盐酸2ml淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干有机相，粗产品经制备硅胶板纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)得到目标产物2-溴-4-(二氟甲基)-1-甲氧基苯36.0mg，呈无色油状物，产率为76％。
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.70(s,1h),7.42(d,j＝8.3hz,1h),6.94(d,j＝8.5hz,1h),6.57(t,j＝56.5hz,1h),3.93(s,3h).
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实施例112-(二氟甲基)二苯并[b，d]呋喃的合成
(1)将2-(二苯并[b，d]呋喃-2-基)丙二酸(54.0mg，0.2mmol，1.0equiv.)、硝酸银(10.2mg，0.06mmol，0.3equiv.)、碳酸钾(82.9mg，0.6mmol，3.0equiv.)和选择性氟试剂(566.8mg，1.6mmol，8.0equiv.)加入到反应管中，将反应体系置换为氮气，加入正己烷/水＝1：1共4ml，25℃下反应12h；
(2)往反应体系中加入3m盐酸2ml淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干有机相，粗产品经制备硅胶板纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50：1)得到目标产物2-(二氟甲基)二苯并[b，d]呋喃28.4mg，呈白色固体，产率为65％。
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.10(s,1h),7.96(d,j＝7.8hz,1h),7.64-7.56(m,3h),7.49(t,j＝7.7hz,1h),7.37(t,j＝7.5hz,1h),6.80(t,j＝56.6hz,1h).
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实施例12
(1)将2-([1,1'-联苯]-4-基)丙二酸(51.2mg，0.2mmol，1.0equiv.)、硝酸银(3.4mg，0.02mmol，0.3equiv.)、碳酸钾(13.8mg，0.1mmol，3.0equiv.)和selectfluor(283.4mg，0.8mmol，8.0equiv.)加入到反应管中，将反应体系置换为氮气，加入正己烷/水＝1：1共4ml，30℃下反应11h；
(2)往反应体系中加入3m盐酸2ml淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干有机相，粗产品经制备硅胶板纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2：1)得到目标产物4-(二氟甲基)-1,1'-联苯。
实施例13
(1)将2-([1,1'-联苯]-4-基)丙二酸(51.2mg，0.2mmol，1.0equiv.)、硝酸银(34mg，0.2mmol，0.3equiv.)、碳酸钾(138mg，1mmol，3.0equiv.)和selectfluor(708.5mg，2mmol，8.0equiv.)加入到反应管中，将反应体系置换为氮气，加入正己烷/水＝1：1共4ml，20℃下反应13h；
(2)往反应体系中加入3m盐酸2ml淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干有机相，粗产品经制备硅胶板纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2：1)得到目标产物4-(二氟甲基)-1,1'-联苯。
实施例14～24
实施例14～24与实施例1基本相同，差别之处在于如下表1所示：
表1实施例1与实施例14～24的差别比较
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。