一种三/二氟乙醇化试剂及其制备方法与应用与流程

1.本发明属于有机合成技术领域，涉及一种三/二氟乙醇化试剂及其制备方法与 应用。


背景技术：

2.化合物的氟原子引入已经成为药物等合成中常用的策略，氟原子的引入能提高 或改变有机化合物的化学，物理和生物性质[a)p.kirsch,modern fluoroorganicchemistry：synthesis,reactivity,applications,wiley
‑
vch,2013；b)j.
‑
p.b
é
gu
é
,d. bonnet
‑
delpon,bioorganic and medicinal chemistry wiley
‑
vch,weinheim,2008； c)c.ni,m.hu,j.hu,chem.rev.2015,115,765；d)liang,t.；neumann,c.n.； ritter,t.angew.chem.,int.ed.2013,52,8214；angew.chem.2013,125,8372.]。常 用的氟烷基硅试剂例如rupert
‑
prakash试剂和tmscf2h等在有机氟化合物合成中 被广泛应用，但这类经典地用阴离子活化c
‑
si键形成碳负离子中间体与醛类化合 物亲核加成得到目标产物的方法仍然有一些不足之处：1)含有多醛基的化合物中 的区域选择性难以控制；2)许多醛类化合物尤其是烷基醛不稳定，特定的醛需要 多步合成[a)y.he,m.
‑
m.tian,x.
‑
y.zhang,x.
‑
s.fan,asian j.org.chem.2016, 5,1318；b)w.ou,g.zhang,j.wu,c.su,acs cat.2019,9,5178
‑
5183.]。
[0003]
为了解决以上问题，本申请人研发了两种试剂，分别为三氟乙醇化试剂(a) 和二氟乙醇化试剂(b)，这两种试剂化学性质稳定，试剂参与反应兼容性好，可 应用于药物分子或者其他功能分子的后程官能团化反应中，并且利用自由基取代/ 加成的方法实现了三/二氟乙醇α
‑
烯丙基化反应，烷基化反应，烯基化反应，得到 了一系列三/二氟甲基取代高烯丙基醇类化合物，烷基取代的三/二氟乙醇化合物和 三/二氟甲基取代烯丙醇类化合物。


技术实现要素：

[0004]
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的上述不足，提供一种新 型的三/二氟乙醇化试剂及其制备方法与应用，该三/二氟乙醇化试剂原料易得、制 备工艺简单、条件温和、底物适用范围广，为合成含有三/二氟乙醇结构单元的药 物分子等产物提供了一种非常高效、汇聚的方法。
[0005]
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：
[0006]
一种三氟乙醇化试剂(a)，其化学结构式为：
[0007][0008]
其中r1，r2，r3代表硅原子上的取代基团，r1，r2，r3各自独立选自芳基， 杂芳基，烷基。
[0009]
本申请所述芳基是指任选取代的芳香烃基，其具有6
‑
约20个，如6
‑
12个或 6
‑
10个成环碳原子，其可以是单环芳基、双环芳基或更多环芳基。双环芳基或更 多环芳基可以是
一个单环芳基与其它独立环，如脂环、杂环、芳环、芳杂环相稠合。
[0010]
本申请所述芳基可带有一个或者多个取代基，所述取代基不以任何方式限定， 常见的取代基例如芳基、烷基、酯基、氰基、硝基、酰胺基、磺酰基、烷氧基，烯 基，炔基，醛基，羟基和卤素等。所述芳香基上可带有这些取代基中的一种或多种， 当具有多个取代基时，这多个取代基可以相同或不同。
[0011]
本申请所述杂芳基是指任意取代的杂芳基，其包含约5
‑
约20个，如5
‑
12个 或5
‑
10个骨架成环原子，其中至少一个成环原子为杂原子，所述杂原子独立地选 自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡中的杂原子，但不限于此。所述基团的环不包含两 个相邻的o或s原子。杂芳基包括单环杂芳基(具有一个环)、双环杂芳基(具 有两个环)或多环杂芳基(具有两个以上的环)。在环中出现两个或更多杂原子的 实施方式中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的 一些或全部彼此不同。双环杂芳基或更多环杂芳基可以是一个单环杂芳基与其它独 立环，如脂环、杂环、芳环、芳杂环相稠合(可统称为稠合环杂芳基)。单环杂芳 基的非限定性实施例包括5
‑
约12个、5
‑
约10个、5
‑
约7个或6个骨架成环原子的 单环杂芳基，例如其非限定性实施例包括吡啶基；稠合环杂芳基包括苯并咪唑基、 喹啉基、吖啶基。杂芳基的其它实施例包括但不限于：吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、 三嗪、呋喃、噻吩、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噻唑、1,2,4
‑
噻二唑、吡咯、吡 唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻唑、吲哚、吲唑、喹啉、 异喹啉、嘌呤、咔唑、苯并咪唑、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、吡唑并吡啶、吡唑并 嘧啶等。吖啶基、吩嗪基、苯并噁唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、苯并三唑 基、异喹啉基、氮茚基、异噻唑基、异氮杂茚基、噁二唑基、嘌呤基、酞嗪基、蝶 啶基、喹唑啉基、喹噁啉基、三嗪基和噻二唑基等，及其氧化物，例如吡啶基
‑
n
‑ꢀ
氧化物等。
[0012]
本申请所述烷基是指任选取代的饱和脂肪族烃类，为直链结构，环状结构或 者支链结构，优选具有1
‑
约20个碳原子，例如具有1
‑
约10个碳原子，具有1
‑
约 8个碳原子，或1
‑
约6个碳原子，或1
‑
约4个碳原子或1
‑
约3个碳原子。本申请 的烷基实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2
‑
甲基
‑1‑
丙基、2
‑
甲基
ꢀ‑
2丙基、2
‑
甲基
‑1‑
丁基、3
‑
甲基
‑1‑
丁基、2
‑
甲基
‑3‑
丁基、2,2
‑
二甲基
‑1‑
丙基、2
‑ꢀ
甲基
‑1‑
戊基、3
‑
甲基
‑1‑
戊基、4
‑
甲基
‑1‑
戊基、2
‑
甲基
‑2‑
戊基、3
‑
甲基
‑2‑
戊基、4
‑ꢀ
甲基
‑2‑
戊基、2,2
‑
二甲基
‑1‑
丁基、3,3
‑
二甲基
‑1‑
丁基、2
‑
乙基
‑1‑
丁基、正丁基、异 丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及更长的烷 基基团，如庚基和辛基等。这些烷基上可以含有一个或多个取代基，这些取代基可 以但不仅限于芳基，烷基，芳酰基，烷酰基，取代氧酰基，烷氧基，卤素，烷氧基 等，烯基，炔基，杂芳基，这些取代基可以在烷基的不同位置，可以为一个，也可 以为多个，多个官能团取代时，官能团种类可以相同也可以不同，位置可以相同也 可以不相同。
[0013]
本发明还提供一种二氟乙醇化试剂(b)，其化学结构式为：
[0014][0015]
其中r1，r2，r3代表硅原子上的取代基团，r1，r2，r3各自独立选自芳基， 杂芳基，烷基。
[0016]
本发明还包括上述三氟乙醇化试剂(a)的制备方法，其化学方程式为：
[0017][0018]
具体步骤为：
[0019]
1)将r1、r2、r3三取代的氯硅烷、三氟乙醇(3)、六甲磷酰三胺(hmpa) 加入溶剂(四氢呋喃)中，降温至
‑
80～
‑
60℃，用注射泵逐滴滴加二异丙基胺基锂 (lda)，滴加完毕后充分搅拌，然后升温至室温，再搅拌直至三氟乙醇消耗完毕， 在0～4℃条件下加入三乙基氯硅烷，搅拌一定时间后，经柱层析分离得到化合物4；
[0020]
2)将氟化剂(优选为select
‑
fluor)加入乙腈和二氯甲烷(dcm)的混合溶 剂(乙腈与二氯甲烷体积比4：1)中，在0～4℃条件下加入化合物4，随后于室温 下反应8～12h，用水淬灭反应，经柱层析分离获得化合物5；
[0021]
3)将化合物5加入甲醇中，分批加入硼氢化钠，在0～4℃下进行反应，待反 应完毕后，加水淬灭反应，经柱层析分离得到三氟乙醇化试剂a。
[0022]
按上述方案，步骤1)所述r1、r2、r3三取代的氯硅烷与三氟乙醇及lda的物 质的量比为1：1：3.5。
[0023]
按上述方案，步骤2)所述氟化剂与化合物4物质的量比为2：1。
[0024]
按上述方案，步骤3)所述硼氢化钠总加入量与化合物5的物质的量之比为1： 1。
[0025]
本发明还包括上述二氟乙醇化试剂(b)的制备方法，其化学方程式为：
[0026][0027]
具体步骤为：
[0028]
1)将化合物4加入溶剂(thf)中，在0～4℃条件下向所得溶液中滴加浓盐 酸，滴加完毕后升温至室温搅拌反应，反应完全后，加水淬灭反应，经柱层析分离 得到化合物6；
[0029]
2)将化合物6溶于溶剂(甲醇)中，在0～4℃条件下分批加入硼氢化钠进行 反应，反应完全后，加水淬灭反应，经柱层析分离得到二氟乙醇化试剂b。
[0030]
按上述方案，步骤1)所述化合物4与浓盐酸中hcl摩尔比为1：10。
[0031]
按上述方案，步骤2)所述硼氢化钠与化合物6摩尔比为1.1：1，硼氢化钠 分三批加入。
[0032]
本发明还包括根据上述三氟乙醇化试剂(a)烯丙基化制备三氟甲基高烯丙 基醇类化合物的方法，具体方法为：在氮气保护下，三氟乙醇化试剂，烯丙基砜c， 催化剂d，氧化剂e，在50
‑
100℃的有机溶剂f中搅拌反应，反应结束经四丁基 氟化铵(tbaf)溶液淬灭反应后分离提纯，即可得到对应α
‑
三氟甲基高烯丙基醇 类化合物(g)。
[0033]
本发明方法的反应式可表示如下：
[0034][0035]
其中，r基团代表烯丙基砜上的取代基团，为芳基，杂芳基，烷基，取代烷 基(包括氧原子，氮原子基团取代的烷基)，芳酰基，烷酰基，取代氧酰基，取代 胺酰基，卤素，磺酰基，取代硫酰基，烯基，炔基，氰基，硝基，胺基，醛基等；
[0036]
催化剂d优选使用锰催化剂来促进反应，可采用的锰催化剂包括二价或者三 价的锰化合物，例如：二水合醋酸锰(iii)，四水合醋酸锰(ii)，磷酸锰(iii)， 乙酰丙酮锰(iii)等；
[0037]
氧化剂e优选过氧化物来促进反应，可采用的过氧化物包括tbhp(叔丁基 过氧化氢)，dcp(过氧化二异丙苯)，dtbp(二叔丁基过氧化物)，tbpb(过 苯甲酸特丁酯)等；
[0038]
溶剂f是常规溶剂，选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、2
‑
甲基 四氢呋喃、乙醚、二甲基乙二醚、甲基叔丁基醚、1,4
‑
环氧六烷、1,3
‑
环氧六烷、 二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、c4
‑
12的饱和烷烃、c3
‑
12的氟代或 者氯代烷烃、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲亚砜、n,n
‑
二甲基甲酰胺(dmf)、 n,n
‑
二甲基乙酰胺、丙酮、n
‑
甲基吡咯烷酮、乙腈、c3
‑
12的饱和烷基腈等。
[0039]
优选的反应条件为：在50～100℃下进行反应。
[0040]
按上述方案，所述芳酰基是指具有以下结构的官能团：
[0041][0042]
其中官能团7中r代表芳基上的取代基团，字母n代表在芳基上取代基团的 个数，0≤n≤4，所述官能团不以任何方式限定，常见的取代基芳基、烷基、酯基、 氰基、硝基、酰胺基、磺酰基、烷氧基和卤素等，当含有多个取代基团时，这些官 能团可以相同也可以不相同。官能团8中x表示构成环状芳基结构的杂原子或者 杂原子团，n，s，o等，r’代表杂环芳环上的取代基团，字母m代表取代基的个 数0≤m≤3，所述官能团不以任何方式限定，常见的取代基芳基、烷基、酯基、氰 基、硝基、酰胺基、磺酰基、烷氧基和卤素等，当含有多个取代基团时，这些官能 团可以相同也可以不相同。
[0043]
按上述方案，所述烷酰基是指具有以下结构的官能团：
[0044][0045]
其中r代表烷基。
[0046]
按上述方案，所述取代氧酰基是指具有以下结构的官能团：
[0047]
[0048]
其中r表示在氧上取代的官能团，选自烷基，芳基，天然有机化合物切块， 其中天然有机化合物切块为含有羟基的天然有机化合物，包括薄荷醇，胆固醇，睾 丸酮，薯蓣皂素，表雄甾酮，维生素e，雌二醇等。
[0049]
按上述方案，所述取代胺酰基指具有以下结构的官能团：
[0050][0051]
其中r1和r2各自独立选自芳基或烷基。这两个取代基可以相同也可以不相 同。
[0052]
本发明还包括根据上述三氟乙醇化试剂(a)与丙烯酰胺通过烷基化反应制 备三氟甲基烷基醇类化合物的方法，具体为：在氮气保护下，三氟乙醇化试剂，丙 烯酰胺h，催化剂d，氧化剂e，在50
‑
100℃的有机溶剂f中搅拌反应，反应结 束经四丁基氟化铵溶液淬灭反应后分离提纯，即可得到对应α
‑
三氟甲基烷基醇类 化合物i。
[0053]
本发明方法的反应式可表示如下：
[0054][0055]
其中r基团代表丙烯酰胺芳环上的取代基团，包括芳基，烷基，芳酰基，烷 酰基，取代氧酰基，卤素，氰基，硝基和烷氧基等。取代基可以是一个，也可以是 多个，当含有多个取代基时，这些取代基可以相同也可以不相同。r1表示氮原子 上的另一个取代基团，可以为芳基，烷基，芳酰基，烷酰基等。
[0056]
本发明还包括根据上述三氟乙醇化试剂(a)与肉桂酸通过烯基化反应制备 三氟甲基烯丙基醇类化合物的方法，具体为：在氮气保护下，三氟乙醇化试剂a， 肉桂酸j，催化剂d，氧化剂e，在50
‑
100℃的有机溶剂f中搅拌反应，反应结 束经四丁基氟化铵溶液淬灭反应后分离提纯，即可得到对应α
‑
三氟甲基烯丙基醇 类化合物k。
[0057]
本发明方法的反应式可表示如下：
[0058][0059]
其中r基团代表肉桂酸芳环上的取代基团，为芳基，烷基，芳酰基，烷酰基， 取代氧酰基，卤素，烷氧基等。这些取代基可以是一个，也可以是多个，当含有多 个取代基时，这些取代基可以相同也可以不相同。
[0060]
本发明还包括上述二氟乙醇化试剂(b)与烯丙基砜c反应制备二氟甲基高 烯丙基醇类化合物g的方法，具体为：在氮气保护下，二氟乙醇化试剂b，烯丙 基砜c，催化剂d，氧化剂e，在50
‑
100℃的有机溶剂f中搅拌反应，反应结束 经四丁基氟化铵溶液淬灭反应后分离提纯，即可得到α
‑
二氟甲基高烯丙基醇类化 合物g。
[0061]
本发明还包括上述二氟乙醇化试剂(b)与丙烯酰胺h反应制备二氟甲基烷 基醇类
化合物i的方法，具体为：在氮气保护下，二氟乙醇化试剂b，丙烯酰胺h， 催化剂d，氧化剂e，在50
‑
100℃的有机溶剂f中搅拌反应，反应结束经四丁基 氟化铵溶液淬灭反应后分离提纯，即可得到α
‑
二氟甲基烷基醇类化合物i。
[0062]
本发明还包括上述二氟乙醇化试剂(b)与肉桂酸j反应制备二氟甲基烯丙 基醇类化合物k的方法，具体为：在氮气保护下，二氟乙醇化试剂b，肉桂酸j， 催化剂d，氧化剂e，在50
‑
100℃的有机溶剂f中搅拌反应，反应结束经四丁基 氟化铵溶液淬灭反应后分离提纯，即可得到α
‑
二氟甲基烯丙基醇类化合物k。
[0063]
上述方法的反应式可表示如下：
[0064][0065]
其中，r2，r3，r4基团分别代表烯丙基砜，肉桂酸和丙烯酰胺化合物上的取 代基团，包括芳基，烷基，芳酰基，烷酰基，取代氧酰基，烷氧基，卤素，烷氧基 等，烯基，炔基，杂芳基，取代硫酰基。
[0066]
本发明的三/二氟乙醇化试剂a(b)的应用不需要额外添加碱，以锰/过氧化 物为催化体系，可以分别与烯丙基砜，丙烯酰胺，肉桂酸反应得到三/二氟甲基高 烯丙基醇类化合物，三/二氟甲基烷基醇类化合物和三/二氟甲基烯丙基醇类化合 物。
[0067]
本发明的有益效果在于：1、本发明提供的三氟乙醇化试剂(a)和二氟乙醇 化试剂(b)可作为很多有机化合物的合成中间体，其中一些化合物具有药物活性， 简化了这类化合物的制备步骤，并且合成方法条件温和，底物适用性广；2、本发 明三氟乙醇化试剂(a)和二氟乙醇化试剂(b)的制备从简单的三氟乙醇开始， 获得对应的三氟乙酰基硅烷和二氟乙酰基硅烷，利用硼氢化钠还原得到，反应条件 温和，原料廉价易得，三氟乙醇α
‑
c
‑
si键的构建是本发明的试剂的关键，巧妙的 利用自由基brook重排后得到了三氟乙醇或者二氟乙醇切块，可以被引入其他特定 分子中，从而实现三氟乙醇化和二氟乙醇化反应。
具体实施方式
[0068]
为使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合实施例对本发 明作进一步详细描述。
[0069]
实施例1
[0070]
5,5,5
‑
三氟
‑4‑
羟基
‑2‑
亚甲基戊酸乙酯，合成路线及制备方法如下：
[0071][0072]
在氮气气氛下，向干燥的10ml schlenk管中放入磁子，加入mn(oac)2·
4h2o (14.7mg,0.06mmol,20mol％)，7a(152.4mg,0.6mmol,2.0当量)，dcm(3ml,0.1 m)，1a(70.2mg,0.3mmol))和tbpb(145.7mg,0.75mmol,2.5当量)，然后将封管 密封，加热至70℃搅拌18h，之后在5℃冰水浴中，加入tbaf，搅拌0.5小时后， 用水(2ml)淬灭反应混合物，并用dcm(3
×
10ml)萃取，合并有机相并用盐水洗涤， 经na2so4干燥，使用旋转蒸发仪悬干。粗产物经硅胶柱色谱纯化(200
×
300目)， 并用pe/ea(20/1～10/1，v/v)洗脱(pe：石油醚，ea：乙酸乙酯)，得到53mg(产 率71％)目标化合物，为黄色油状物。对产物进行测试，测试结果如下：
[0073]
r
f
＝0.23(pe/ea＝8/1,v/v)。
[0074]
nmr波谱：
[0075]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.35(s,1h),5.80(s,1h),4.25(q,j＝7.2hz,2h), 4.16
‑
4.08(m,1h),3.63(s,1h),2.78
‑
2.57(m,2h),1.32(t,j＝7.2hz,3h)；
[0076]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ168.1,135.2,129.8,124.9(q,j＝280.5hz),70.0 (q,j＝30.7hz),61.8,33.5,14.2；
[0077]
19
f nmr(375mhz,cdcl3)δ
‑
79.6(d,j＝6.0hz,3f)。
[0078]
ir(atr)：3444,2986,2937,1700,1633,1413,1316,1275,1163,1126,1021, 712cm
‑1。
[0079]
高分辨质谱hrms(esi,m/z)：理论计算值：c8h
11
f3nao
3+
(m+na)
+
：235.0552； 发现值：235.0556。
[0080]
本实施例所用三氟乙醇化试剂1a的制备方法如下：
[0081]
1)向干燥的有磁力搅拌子的单口瓶中加入二甲基苯基氯硅烷(30mmol)，三 氟乙醇(30mmol)，hmpa(6ml)以及四氢呋喃溶剂后，将反应瓶置于
‑
78℃的低温 槽中，用注射泵逐滴滴加lda(二异丙基胺基锂，105mmol)，滴加完毕后保持搅 拌4h，升至室温，再搅拌直至三氟乙醇消耗完毕，在0℃条件下加入三乙基氯硅烷， 搅拌4h后，经柱层析分离得到化合物4(1,1
‑
二氟
‑2‑
二甲基苯硅基
‑2‑
三乙硅氧 基乙烯)；
[0082]
2)向干燥的带有磁力搅拌子的单口瓶中加入氟化剂select
‑
fluor(2.0当量) 和混合溶剂乙腈和二氯甲烷(体积比4：1)，将单口瓶置于0℃冰水浴中，化合物 4加入反应中，完毕后，反应液置于室温下搅拌12小时后，用水淬灭反应，经柱 层析分离获得化合物5(三氟乙酰基苯基二甲基硅)；
[0083]
3)向单口瓶中加入化合物5和甲醇，硼氢化钠固体分三批加入反应体系中， 待反应完毕后，加水淬灭反应，经柱层析分离得到三氟乙醇化试剂1a。
[0084]
三氟乙醇化试剂1a的nmr波谱：
[0085]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.61(d,j＝6.1hz,2h),7.47
‑
7.39(m,3h),3.84 (q,j＝11.1hz,1h),0.49(d,j＝3.1hz,6h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ134.4, 134.2,130.3,128.2,127.1(q,j＝278.4hz),65.3(q,j＝33.1hz),
‑
4.7,
‑
5.4；
19
f nmr(375mhz,cdcl3)δ
‑
70.6(d,
j＝8.9hz,3f).ir(atr)：3441,2963,2919, 1428,1253,1148,1085,1044,738,701cm
‑1.
[0086]
hrms(esi,m/z)：理论计算值：c
10
h
13
f3nao
+
(m+na)
+
：257.0580；发现值： 257.0570。
[0087]
实施例2
[0088]
5,5,5
‑
三氟
‑4‑
羟基
‑2‑
亚甲基
‑1‑
苯基戊烷
‑1‑
酮，合成路线及制备方法如下：
[0089][0090]
在氮气气氛下，向干燥的10ml schlenk管中放入磁子，加入mn(oac)3·
2h2o (16.1mg,0.06mmol,20mol％)，7b(257.4mg,0.9mmol,3.0当量)，dcm(3ml, 0.1m)，1a(70.2mg,0.3mmol))和tbpb(145.7mg,0.75mmol,2.5当量)，然后将 封管密封，加热至70℃搅拌14h，之后，在5℃冰水浴中，加入tbaf，搅拌0.5 小时后，用水(2ml)淬灭反应混合物，并用dcm(3
×
10ml)萃取，合并有机相并用 盐水洗涤，经na2so4干燥，使用旋转蒸发仪悬干，粗产物经硅胶柱色谱纯化(200
×
300目)，并用pe/ea(20/1～10/1，v/v)洗脱，得到53mg(产率71％)目标 化合物，为黄色油状物。对产物进行测试，测试结果如下：
[0091]
r
f
＝0.40(pe/ea＝5/1,v/v)。
[0092]
nmr波谱：
[0093]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.77(d,j＝7.3hz,2h),7.60(t,j＝7.3hz,1h), 7.47(t,j＝7.6hz,2h),6.16(s,1h),5.90(s,1h),4.32(d,j＝5.2hz,1h),4.15
‑
4.14 (m,1h),2.90
‑
2.71(m,2h)；
[0094]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ199.5,142.2,136.7,133.2,131.9,130.1,128.5, 125.0(q,j＝280.6hz),70.5(q,j＝31.2hz),33.8；
19
f nmr(375mhz,cdcl3)δ
ꢀ‑
79.3(d,j＝6.0hz,3f)。
[0095]
ir(atr)：3418,3064,2933,1648,1446,1338,1275,1223,1163,1036,753 cm
‑1。
[0096]
hrms(esi,m/z)：理论计算值：c
12
h
12
f3o
2+
(m+h)
+
：245.0784；发现值： 245.0778。
[0097]
实施例3
[0098]1‑
([[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)
‑
5,5,5
‑
三氟
‑4‑
羟基
‑2‑
亚甲基戊基
‑1‑
酮
[0099][0100]
在氮气气氛下，向干燥的10ml schlenk管中放入磁子，加入mn(oac)3·
2h2o (16.1mg,0.06mmol,20mol％)，7c(326.2mg,0.9mmol,3.0当量)，dcm(3ml,0.1 m)，1a(70.2mg,0.3mmol))和tbpb(145.7mg,0.75mmol,2.5当量)，然后将封管密 封，加热至70℃搅拌14h，之后，在5℃冰水浴中加入tbaf，搅拌0.5小时后，用 水(2ml)淬灭反应混合物，并用dcm(3
×
10ml)萃取，合并有机相并用盐水洗涤，经 na2so4干燥，使用旋转蒸发仪悬干，粗产物经硅胶柱色谱纯化(200
×
300目)，并 用pe/ea(20/1～10/1，v/v)洗脱，得到74.9mg(产率78％)目标化合物，为白色固体。 对产物进行测试，测试结果如下：
[0101]
r
f
＝0.50(pe/ea＝5/1,v/v)，沸点(mp)：69
‑
71℃。
[0102]
nmr波谱：
[0103]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.88(d,j＝8.3hz,2h),7.69(d,j＝8.3hz,2h), 7.63(d,j＝7.3hz,2h),7.49(t,j＝7.3hz,2h),7.42(t,j＝7.2hz,1h),6.18(s,1h), 5.95(s,1h),4.38(d,j＝4.9hz,1h),4.18
‑
4.17(m,1h),2.92
‑
2.74(m,2h)；
[0104]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ199.1,146.1,142.3,139.8,135.3,131.5,130.8, 129.1,128.5,127.4,127.2,125.0(q,j＝280.8hz),70.6(q,j＝30.7hz),33.9；
[0105]
19
f nmr(375mhz,cdcl3)δ
‑
79.3(d,j＝6.0hz,3f)。
[0106]
ir(atr)：3392,3060,2926,1640,1599,1409,1344,1275,1163,1129,1029,757 cm
‑1。
[0107]
hrms(esi,m/z)：理论计算值c
18
h
16
f3o
2+
(m+h)
+
：321.1097；发现值： 321.1096。
[0108]
实施例4
[0109]1‑
(4
‑
氯苯基)
‑
5,5,5
‑
三氟
‑4‑
羟基
‑2‑
亚甲基戊基
‑1‑
酮
[0110]
在氮气气氛下，向干燥的10ml schlenk管中放入磁子，加入mn(oac)3·
2h2o (16.1mg,0.06mmol,20mol％)，7e(288.0mg,0.9mmol,3.0当量)，dcm(3ml,0.1 m)，1a(70.2mg,0.3mmol))和tbpb(145.7mg,0.75mmol,2.5当量)，然后将封管密 封，加热至70℃搅拌14h，之后，在5℃冰水浴中加入tbaf，搅拌0.5小时后，用 水(2ml)淬灭反应混合物，并用dcm(3
×
10ml)萃取，合并有机相并用盐水洗涤，经 na2so4干燥，使用旋转蒸发仪悬干。粗产物经硅胶柱色谱纯化(200
×
300目)，并 用pe/ea(20/1～10/1，v/v)洗脱，得到57.2mg(产率69％)目标化合物，为黄色油状 物。对产物进行测试，测试结果如下：
[0111]
r
f
＝0.40(pe/ea＝5/1,v/v)。
[0112]
nmr波谱：
[0113]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.73(d,j＝8.6hz,2h),7.45(d,j＝8.3hz,2h), 6.16(s,1h),5.87(s,1h),4.15(s,1h),3.96(s,1h),2.90
‑
2.71(m,2h)；
[0114]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ198.1,142.1,139.7,135.0,131.7,131.4,128.9, 124.9(q,j＝281.8hz),70.4(q,j＝30.7hz),33.8；
19
f nmr(375mhz,cdcl3)δ
‑
79.4(d,j＝8.9hz,3f)。
[0115]
ir(atr)：3437,2930,1651,1588,1478,1402,1334,1275,1163,1129,1092,790 cm
‑1。
[0116]
hrms(esi,m/z)：理论计算值c
12
h
11
clf3o
2+
(m+h)
+
：279.0394；发现值： 279.0389。
[0117]
实施例5
[0118]1‑
(3
‑
氯苯基)
‑
5,5,5
‑
三氟
‑4‑
羟基
‑2‑
亚甲基戊基
‑1‑
酮
[0119][0120]
在氮气气氛下，向干燥的10ml schlenk管中放入磁子，加入mn(oac)3·
2h2o (16.1mg,0.06mmol,20mol％)、7f(288.0mg,0.9mmol,3.0当量)、dcm(3ml,0.1 m)、1a
(70.2mg,0.3mmol)和tbpb(145.7mg,0.75mmol,2.5当量)，然后将封管密 封，加热至70℃搅拌14h，之后，置于5℃冰水浴中加入tbaf，搅拌0.5小时后， 用水(2ml)淬灭反应混合物，并用dcm(3
×
10ml)萃取，合并有机相并用盐水洗涤， 经na2so4干燥，使用旋转蒸发仪悬干，粗产物经硅胶柱色谱纯化(200
×
300目)， 并用pe/ea(20/1～10/1，v/v)洗脱，得到65.1mg(产率78％)目标化合物，为黄色油 状物。对产物进行测试，测试结果如下：
[0121]
r
f
＝0.40(pe/ea＝5/1,v/v)。
[0122]
nmr波谱：
[0123]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.73(s,1h),7.63(d,j＝8.0hz,1h),7.56(d,j＝8.0 hz,1h),7.41(t,j＝7.8hz,1h),6.19(s,1h),5.90(s,1h),4.19
‑
4.13(m,1h),3.85(d,j ＝5.8hz,1h),2.91
‑
2.71(m,2h)；
[0124]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ197.9,142.0,138.5,134.8,133.0,132.3,129.9, 129.9,128.0,124.9(q,j＝280.8hz),70.2(q,j＝30.9hz),33.6；
[0125]
19
f nmr(375mhz,cdcl3)δ
‑
79.4(d,j＝6.0hz,3f).ir(atr)：3418,3071, 2930,1651,1420,1334,1275,1163,1129,1033,768cm
‑1。
[0126]
hrms(esi,m/z)：理论计算值c
12
h
10
clf3nao
2+
(m+na)
+
：301.0214；发现值： 301.0216。
[0127]
实施例6
[0128]1‑
(4
‑
溴苯基)
‑
5,5,5
‑
三氟
‑4‑
羟基
‑2‑
亚甲基戊基
‑1‑
酮
[0129]
在氮气气氛下，向干燥的10ml schlenk管中放入磁子，加入mn(oac)3·
2h2o (16.1mg,0.06mmol,20mol％)、7h(329.0mg,0.9mmol,3.0当量)、dcm(3ml,0.1 m)、1a(70.2mg,0.3mmol))和tbpb(145.7mg,0.75mmol,2.5当量)，然后将封管密 封，加热至70℃搅拌14h，之后，置于5℃冰水浴中，加入tbaf，搅拌0.5小时后， 用水(2ml)淬灭反应混合物，并用dcm(3
×
10ml)萃取，合并有机相并用盐水洗涤， 经na2so4干燥，使用旋转蒸发仪悬干，粗产物经硅胶柱色谱纯化(200
×
300目)， 并用pe/ea(20/1～10/1，v/v)洗脱，得到78.9mg(产率81％)目标化合物，为黄色 油状物。对产物进行测试，测试结果如下：
[0130]
r
f
＝0.50(pe/ea＝5/1,v/v)。
[0131]
nmr波谱：
[0132]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.66
‑
7.60(m,4h),6.17(s,1h),5.87(s,1h), 4.15
‑
4.14(m,1h),3.92
‑
3.91(m,1h),2.90
‑
2.71(m,2h)；
[0133]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ198.3,142.1,135.5,131.9,131.8,131.5,128.4, 124.9(q,j＝280.8hz),70.4(q,j＝30.9hz),33.7；
[0134]
19
f nmr(375mhz,cdcl3)δ
‑
79.4(d,j＝6.0hz,3f)。
[0135]
ir(atr)：3422,2920,2855,1648,1584,1398,1275,1167,1133,1074,790cm
‑1。
[0136]
hrms(esi,m/z)：理论计算值c
12
h
11
brf3o
2+
(m+h)
+
：322.9889；发现值： 322.9888。
[0137]
实施例7
[0138]
5,5,5
‑
三氟
‑4‑
羟基
‑1‑
(4
‑
碘苯基)
‑2‑
亚甲基戊基
‑1‑
酮
[0139][0140]
在氮气气氛下，向干燥的10ml schlenk管中放入磁子，加入mn(oac)3·
2h2o (16.1mg,0.06mmol,20mol％)、7i(370.8mg,0.9mmol,3.0当量)、dcm(3ml,0.1 m)、1a(70.2mg,0.3mmol))和tbpb(145.7mg,0.75mmol,2.5当量)，然后将封管密 封，加热至70℃搅拌14h，之后，将schlenk管置于5℃冰水浴中，加入tbaf，搅 拌0.5小时后，用水(2ml)淬灭反应混合物，并用dcm(3
×
10ml)萃取，合并有机相 并用盐水洗涤，经na2so4干燥，使用旋转蒸发仪悬干，粗产物经硅胶柱色谱纯化 (200
×
300目)，并用pe/ea(20/1～10/1，v/v)洗脱，得到72.0mg(产率65％)目标 化合物，为无色油状物。对产物进行测试，测试结果如下：
[0141]
r
f
＝0.50(pe/ea＝5/1,v/v)。
[0142]
nmr波谱：
[0143]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.83(d,j＝8.3hz,2h),7.48(d,j＝8.3hz,2h), 6.16(s,1h),5.86(s,1h),4.14(s,1h),3.95(d,j＝4.6hz,1h),2.89
‑
2.70(m,2h)；
[0144]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ198.5,142.1,137.9,136.0,131.8,131.4,124.9(q,j ＝280.8hz),101.0,70.3(q,j＝31.1hz),33.8；
[0145]
19
f nmr(375mhz,cdcl3)δ
‑
79.4(d,j＝6.0hz,3f)。
[0146]
ir(atr)：3429,2926,2855,1648,1480,1390,1275,1163,1126,1100,787cm
‑1。
[0147]
hrms(esi,m/z)：理论计算值c
12
h
10
f3inao
2+
(m+na)
+
：392.9570；发现值： 392.9560。
[0148]
实施例8
[0149]
5,5,5
‑
三氟
‑4‑
羟基
‑2‑
亚甲基戊酸
‑4‑
溴
‑2‑
烯
‑
丁酯
[0150][0151]
在氮气气氛下，向干燥的10ml schlenk管中放入磁子，加入mn(oac)3·
2h2o (16.1mg,0.06mmol,20mol％)、7j(323.1mg,0.9mmol,3.0当量)、dcm(3ml,0.1 m)、1a(70.2mg,0.3mmol))和tbpb(145.7mg,0.75mmol,2.5当量)，然后将封管密 封，加热至70℃搅拌14h，之后，将schlenk管置于5℃冰水浴中，加入tbaf，搅 拌0.5小时后，用水(2ml)淬灭反应混合物，并用dcm(3
×
10ml)萃取，合并有机相 并用盐水洗涤，经na2so4干燥，使用旋转蒸发仪悬干。粗产物经硅胶柱色谱纯化 (200
×
300目)，并用pe/ea(20/1～10/1，v/v)洗脱，得到45.7mg(产率48％)目标 化合物，为无色油状物。对产物进行测试，测试结果如下：
[0152]
r
f
＝0.57(pe/ea＝4/1v/v)。
[0153]
nmr波谱：
[0154]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.39(s,1h),5.95
‑
5.92(m,2h),5.85(s,1h),4.71 (d,j＝4.3hz,2h),4.18
‑
4.07(m,3h),3.28(s,1h),2.80
‑
2.58(m,2h)；
[0155]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ167.5,134.9,130.4,130.3,127.9,124.9(q,j＝ 281.2hz),69.9(q,j＝31.2hz),64.7,43.9,33.5。
[0156]
19
f nmr(375mhz,cdcl3)δ
‑
79.6(d,j＝8.9hz,3f)。
[0157]
ir(atr)：3429,2922,2855,2359,2259,1715,1126,783cm
‑1。
[0158]
hrms(esi,m/z)：理论计算值c
10
h
12
f3o
3+
(m
‑
br)
+
：237.0733；发现值： 237.0726。
[0159]
实施例9
[0160]
5,5,5
‑
三氟
‑1‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑4‑
羟基
‑2‑
亚甲基戊基
‑1‑
酮
[0161][0162]
在氮气气氛下，向干燥的10ml schlenk管中放入磁子，加入mn(oac)3·
2h2o (16.1mg,0.06mmol,20mol％)、7n(248.7mg,0.9mmol,3.0当量)、dcm(3ml,0.1 m)、1a(70.2mg,0.3mmol))和tbpb(145.7mg,0.75mmol,2.5当量)，然后将封管密 封，加热至70℃搅拌14h，之后，将schlenk管置于5℃冰水浴中，加入tbaf，搅 拌0.5小时后，用水(2ml)淬灭反应混合物，并用dcm(3
×
10ml)萃取，合并有机相 并用盐水洗涤，经na2so4干燥，使用旋转蒸发仪悬干。粗产物经硅胶柱色谱纯化 (200
×
300目)，并用pe/ea(20/1～10/1，v/v)洗脱，得到56.0mg(产率80％)目标 化合物，为黄色油状物。对产物进行测试，测试结果如下：
[0163]
r
f
＝0.40(pe/ea＝5/1,v/v)。
[0164]
nmr波谱：
[0165]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.71
‑
7.70(m,1h),7.26
‑
7.25(m,1h),6.59
‑
6.58(m, 1h),6.27(s,1h),6.07(s,1h),4.15
‑
4.07(m,1h),2.83
‑
2.65(m,2h)；
[0166]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ184.7,151.4,148.3,141.8,130.0,124.9(q,j＝280.8 hz),121.9,112.6,70.5(q,j＝31.2hz),34.0；
[0167]
19
f nmr(375mhz,cdcl3)δ
‑
79.4(d,j＝6.0hz,3f)。
[0168]
ir(atr)：3407,3142,2933,1618,1465,1394,1275,1163,1129,1029,768cm
‑1。
[0169]
hrms(esi,m/z)：理论计算值c
10
h
10
f3o
3+
(m+h)
+
：235.0577；发现值： 235.0575。
[0170]
实施例10
[0171]
n,n
‑
二苯基5,5,5
‑
三氟
‑4‑
羟基
‑2‑
亚甲基戊酰胺
[0172][0173]
在氮气气氛下，向干燥的10ml schlenk管中放入磁子，加入mn(oac)2·
4h2o (14.7mg,0.06mmol,20mol％)、7z(339.3mg,0.9mmol,3.0当量)、dcm(3ml,0.1 m)、1a(70.2mg,0.3mmol)和tbpb(145.7mg,0.75mmol,2.5当量)，然后将封管密 封，加热至70℃搅拌14h，之后，将schlenk管置于5℃冰水浴中，加入tbaf，搅 拌0.5小时后，用水(2ml)淬灭反应混合物，并用dcm(3
×
10ml)萃取，合并有机相 并用盐水洗涤，经na2so4干燥，使用旋转蒸发仪悬干。粗产物经硅胶柱色谱纯化 (200
×
300目)，并用pe/ea(8/1，v/v)洗脱，得到54mg(产率54％)目标化合物， 为无色油状物。对产物进行测试，测试结果如下：
[0174]
r
f
＝0.27(pe/ea＝4/1,v/v)。
[0175]
nmr波谱：
[0176]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.37(t,j＝7.8hz,4h),7.29
‑
7.25(m,2h), 7.19
‑
7.17(m,4h),5.45(s,1h),5.32(s,1h),4.15
‑
4.07(m,1h),2.64
‑
2.50(m,2h)；
[0177]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ172.4,143.2,138.6,129.5,127.3,127.2,125.8, 125.0(q,j＝280.3hz),71.1(q,j＝30.7hz),34.8；
19
f nmr(375mhz,cdcl3)δ
ꢀ‑
79.5(d,j＝6.0hz,3f)。
[0178]
ir(atr)：3288,2963,2930,1644,1592,1491,1364,1275,1163,1126,1029,693 。
[0179]
hrms(esi,m/z)：理论计算值c
18
h
17
f3no
2+
(m+h)
+
：336.1206；发现值： 336.1197。
[0180]
实施例11
[0181]4‑
(5,5,5
‑
三氟
‑4‑
羟基
‑2‑
亚甲基戊酰基)苯腈
[0182]
在氮气气氛下，向干燥的10ml schlenk管中放入磁子，加入mn(oac)3·
2h2o (16.1mg,0.06mmol,20mol％)、7m(280.2mg,0.9mmol,3.0当量)、dcm(3ml,0.1 m)、1a(70.2mg,0.3mmol)和tbpb(145.7mg,0.75mmol,2.5当量)，然后将封管密 封，加热至70℃搅拌14h，之后，将schlenk管置于5℃冰水浴中，加入tbaf，搅 拌0.5小时后，用水(2ml)淬灭反应混合物，并用dcm(3
×
10ml)萃取，合并有机相 并用盐水洗涤，经na2so4干燥，使用旋转蒸发仪悬干。粗产物经硅胶柱色谱纯化 (200
×
300目)，并用pe/ea(20/1～10/1，v/v)洗脱，得到65.0mg(产率80％)目标 化合物，为黄色油状物。对产物进行测试，测试结果如下：
[0183]
r
f
＝0.30(pe/ea＝5/1,v/v)。
[0184]
nmr波谱：
[0185]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.83(d,j＝8.6hz,2h),7.77(d,j＝8.6hz,2h), 6.24(s,1h),5.86(s,1h),4.23
‑
4.15(m,1h),3.42(s,1h),2.95
‑
2.74(m,2h)；
[0186]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ197.4,142.0,140.7,132.9,132.4,130.2,124.9(q,j ＝280.3hz),118.0,116.1,69.9(q,j＝30.9hz),33.3；
[0187]
19
f nmr(375mhz,cdcl3)δ
‑
79.4(d,j＝6.0hz,3f)。
[0188]
ir(atr)：3448,2922,2851,2233,1655,1402,1275,1163,1129,1029,798cm
‑1。
[0189]
hrms(esi,m/z)：理论计算值c
13
h
10
f3nnao
2+
(m+na)
+
：292.0556；发现值： 292.0567。
[0190]
实施例12
[0191]4‑
烯
‑4‑
苯基
‑
1，1，1
‑
三氟戊
‑2‑
醇
[0192][0193]
在氮气气氛下，向干燥的10ml schlenk管中放入磁子，加入mn(oac)2·
4h2o (29.4mg,0.12mmol,20mol％)、7ac(465.0mg,1.8mmol,3.0当量)、dcm(6ml,0.1 m)、1a(140.4mg,0.6mmol))和tbpb(291.3mg,1.5mmol,2.5当量)，然后将封管密 封，加热至70℃搅拌18h，之后，将schlenk管置于5℃冰水浴中，加入tbaf，搅 拌0.5小时后，用水(2ml)淬灭
反应混合物，并用dcm(3
×
10ml)萃取。合并有机相 并用盐水洗涤，经na2so4干燥，使用旋转蒸发仪悬干。粗产物经硅胶柱色谱纯化 (200
×
300目)，并用pe/ea(30/1～20/1，v/v)洗脱，得到56mg(产率43％)目标 化合物，为黄色油状物。对产物进行测试，测试结果如下：
[0194]
r
f
＝0.47(pe/ea＝8/1,v/v)。
[0195]
nmr波谱：
[0196]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.42
‑
7.31(m,5h),5.49(s,1h),5.28(s,1h),4.00 (bs,1h),3.11
‑
2.67(m,2h),2.21(s,1h)；
[0197]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ142.7,139.4,128.8,128.3,126.3,125.2(q,j＝279.8 hz),121.1,117.0,68.7(q,j＝30.9hz),36.3；
[0198]
19
f nmr(375mhz,cdcl3)δ
‑
79.5(d,j＝6.0hz,3f)。
[0199]
ir(atr)：3422,3086,3030,2960,2930,1633,1446,1390,1029,701cm
‑1。
[0200]
hrms(esi,m/z)：理论计算值c
11
h
12
f3o
+
(m+h)
+
：217.0835；发现值：217.0828。
[0201]
实施例13
[0202]
表雄酮衍生物
[0203][0204]
在氮气气氛下，向干燥的10ml schlenk管中放入磁子，加入mn(oac)2·
4h2o (14.7mg,0.06mmol,20mol％)、7aj(298.8mg,0.6mmol,2.0当量)、dcm(3ml,0.1 m)、1a(70.2mg,0.3mmol))和tbpb(145.7mg,0.75mmol,2.5当量)，然后将封管密 封，加热至70℃搅拌18h，之后，将schlenk管置于5℃冰水浴中，加入tbaf，搅 拌0.5小时后，用水(2ml)淬灭反应混合物，并用dcm(3
×
10ml)萃取。合并有机相 并用盐水洗涤，经na2so4干燥，使用旋转蒸发仪悬干。粗产物经硅胶柱色谱纯化 (200
×
300目)，并用pe/ea(5/1，v/v)洗脱，得到81mg(产率59％)目标化合物， 为白色固体。对产物进行测试，测试结果如下：
[0205]
r
f
＝0.24(pe/ea＝2/1,v/v).mp：95
‑
97℃。
[0206]
nmr波谱：
[0207]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.31(s,1h),5.77(s,1h),4.81
‑
4.73(m,1h), 4.11
‑
4.08(m,1h),3.82(s,1h),2.76
‑
2.55(m,2h),2.46
‑
2.39(m,1h),2.11
‑
2.01(m, 1h),1.95
‑
1.75(m,5h),1.67
‑
1.19(m,12h),1.09
‑
0.96(m,2h),0.86(s,3h),0.85(s, 3h),0.75
‑
0.69(m,1h)；
[0208]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ221.7,167.5,135.5,129.5,124.9(q,j＝280.8hz), 75.1,70.0(q,j＝30.9hz),54.3,51.4,47.9,44.7,36.7,36.0,35.7,35.1,33.9,33.5,31.6, 30.9,28.3,27.4,21.9,20.6,13.9,12.3；
[0209]
19
f nmr(375mhz,cdcl3)δ
‑
79.5
‑‑
79.5(m,3f,3f’)。
[0210]
ir(atr)：3370,2933,2855,1718,1633,1405,1312,1291,1178,1122,1014,716 cm
‑1。
[0211]
hrms(esi,m/z)：理论计算值c
25
h
35
f3nao
4+
(m+na)
+
：479.2380；发现值： 479.2370。
[0212]
实施例14
1h),5.11(s,2h),4.15
‑
4.07(m,1h),3.10(s,1h),2.78
‑
2.56(m,2h)；
[0230]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ167.7,148.0,147.8,135.0,130.2,129.2,124.9(q,j ＝280.0hz),122.5,109.1,108.4,101.4,69.9(q,j＝31.1hz),67.4,33.5；
[0231]
19
f nmr(375mhz,cdcl3)δ
‑
79.6(d,j＝6.0hz,3f)。
[0232]
ir(atr)：3422,2900,1707,1633,1491,1446,1327,1252,1167,1122,1036,712 cm
‑1。
[0233]
hrms(esi,m/z)：理论计算值c
14
h
13
f3nao
5+
(m+na)
+
：341.0607；发现值： 341.0594。
[0234]
实施例16
[0235]
5,5,5
‑
三氟
‑4‑
羟基
‑2‑
亚甲基戊酸
‑4‑
溴苄酯
[0236][0237]
在氮气气氛下，向干燥的10ml schlenk管中放入磁子，加入mn(oac)2·
4h2o (14.7mg,0.06mmol,20mol％)、7v(355.5mg,0.9mmol,3.0当量)、dcm(3ml,0.1 m)、1a(70.2mg,0.3mmol)和tbpb(145.7mg,0.75mmol,2.5当量)，然后将封管密 封，加热至70℃搅拌18h，之后，将schlenk管置于5℃冰水浴中，加入tbaf，搅 拌0.5小时后，用水(2ml)淬灭反应混合物，并用dcm(3
×
10ml)萃取。合并有机相 并用盐水洗涤，经na2so4干燥，使用旋转蒸发仪悬干，粗产物经硅胶柱色谱纯化 (200
×
300目)，并用pe/ea(20/1～10/1，v/v)洗脱，得到60mg(56％)目标化合物， 为黄色油状物。对产物进行测试，测试结果如下：
[0238]
r
f
＝0.23(pe/ea＝4/1,v/v)。
[0239]
nmr波谱：
[0240]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.51(d,j＝8.3hz,2h),7.25(d,j＝8.4hz,2h), 6.39(s,1h),5.85(s,1h),5.17(s,2h),4.17
‑
4.09(m,1h),2.81
‑
2.59(m,3h)；
[0241]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ167.6,134.8,134.5,132.0,130.4,130.1,124.9(q,j ＝279.8hz),122.7,69.9(q,j＝31.1hz),66.6,33.4；
[0242]
19
f nmr(375mhz,cdcl3)δ
‑
79.6(d,j＝6.0hz,3f)。
[0243]
ir(atr)：3422,3528,2498,1715,1633,1439,1331,1275,1170,1126,1014,712 cm
‑1。
[0244]
hrms(esi,m/z)：理论计算值c
13
h
12
brf3nao
3+
(m+na)
+
：374.9814；发现值： 374.9807。
[0245]
实施例17
[0246]
5,5,5
‑
三氟
‑4‑
羟基
‑2‑
亚甲基戊酸
‑
萘
‑2‑
甲酯
[0247][0248]
在氮气气氛下，向干燥的10ml schlenk管中放入磁子，加入mn(oac)2·
4h2o (14.7mg,0.06mmol,20mol％)、7w(329.8mg,0.9mmol,3.0当量)、dcm(3ml,0.1 m)、1a
(70.2mg,0.3mmol))和tbpb(145.7mg,0.75mmol,2.5当量)，然后将封管密 封，加热至70℃搅拌18h，之后，在5℃冰水浴中，加入tbaf，搅拌0.5小时后， 用水(2ml)淬灭反应混合物，并用dcm(3
×
10ml)萃取。合并有机相并用盐水洗涤， 经na2so4干燥，使用旋转蒸发仪悬干。粗产物经硅胶柱色谱纯化(200
×
300目)， 并用pe/ea(20/1～10/1，v/v)洗脱，得到70mg(产率72％)目标化合物，为无色油 状物。对产物进行测试，测试结果如下：
[0249]
r
f
＝0.3(pe/ea＝10/1,v/v)。
[0250]
nmr波谱：
[0251]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.03(d,j＝7.9hz,1h),7.89(t,j＝8.9hz,2h), 7.60
‑
7.52(m,3h),7.47(t,j＝7.5hz,1h),6.35(s,1h),5.80(s,1h),5.70(s,2h), 4.17
‑
4.09(m,1h),3.31(s,1h),2.81
‑
2.59(m,2h)；
[0252]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ167.8,134.9,133.9,131.8,131.0,130.5,129.7, 128.95,127.87,126.86,126.19,125.40,124.9(q,j＝280.8hz),123.5,69.9(q,j＝30.7 hz),65.8,33.5；
[0253]
19
f nmr(375mhz,cdcl3)δ
‑
79.6(d,j＝6.0hz,3f)。
[0254]
ir(atr)：3444,3049,2937,1707,1633,1413,1320,1271,1167,1126,1029,775 cm
‑1。
[0255]
hrms(esi,m/z)：理论计算值c
17
h
15
f3nao
3+
(m+na)
+
：347.0866；发现值： 347.0875。
[0256]
实施例18
[0257]
n,n
‑
二苯基5,5,5
‑
三氟
‑4‑
羟基
‑2‑
亚甲基戊酰胺
[0258][0259]
在氮气气氛下，向干燥的10ml schlenk管中放入磁子，加入mn(oac)2·
4h2o (14.7mg,0.06mmol,20mol％)、7z(339.3mg,0.9mmol,3.0当量)、dcm(3ml,0.1 m)、1a(70.2mg,0.3mmol)和tbpb(145.7mg,0.75mmol,2.5当量)，然后将封管密 封，加热至70℃搅拌14h，之后，将schlenk管置于5℃冰水浴中，加入tbaf，搅 拌0.5小时后，用水(2ml)淬灭反应混合物，并用dcm(3
×
10ml)萃取。合并有机相 并用盐水洗涤，经na2so4干燥，使用旋转蒸发仪悬干。粗产物经硅胶柱色谱纯化 (200
×
300目)，并用pe/ea(8/1，v/v)洗脱，得到54mg(产率54％)目标化合物， 为无色油状物。对产物进行测试，测试结果如下：
[0260]
r
f
＝0.27(pe/ea＝4/1,v/v)。
[0261]
nmr波谱：
[0262]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.37(t,j＝7.8hz,4h),7.29
‑
7.25(m,2h), 7.19
‑
7.17(m,4h),5.45(s,1h),5.32(s,1h),4.15
‑
4.07(m,1h),2.64
‑
2.50(m,2h)；
[0263]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ172.4,143.2,138.6,129.5,127.3,127.2,125.8, 125.0(q,j＝280.3hz),71.1(q,j＝30.7hz),34.8；
[0264]
19
f nmr(375mhz,cdcl3)δ
‑
79.5(d,j＝6.0hz,3f)。
[0265]
ir(atr)：3288,2963,2930,1644,1592,1491,1364,1275,1163,1126,1029,693 cm
‑1。
[0266]
hrms(esi,m/z)：理论计算值c
18
h
17
f3no
2+
(m+h)
+
：336.1206；发现值： 336.1197。
[0267]
实施例19
[0268]
n,n
‑
二甲基5,5,5
‑
三氟
‑4‑
羟基
‑2‑
亚甲基戊酰胺
[0269][0270]
在氮气气氛下，向干燥的10ml schlenk管中放入磁子，加入mn(oac)3·
2h2o (16.1mg,0.06mmol,20mol％)、7aa(227.9mg,0.9mmol,3.0当量)、dcm(3ml,0.1 m)、1a(70.2mg,0.3mmol)和tbpb(145.7mg,0.75mmol,2.5当量)，然后将封管密 封，加热至70℃搅拌14h，之后，将schlenk管置于5℃冰水浴中，加入tbaf，搅 拌0.5小时后，用水(2ml)淬灭反应混合物，并用dcm(3
×
10ml)萃取，合并有机相 并用盐水洗涤，经na2so4干燥，使用旋转蒸发仪悬干。粗产物经硅胶柱色谱纯化 (200
×
300目)，并用pe/ea(10/1，v/v)洗脱，得到40mg(63％)目标化合物，为 黄色油状物。对产物进行测试，测试结果如下：
[0271]
r
f
＝0.30(pe/ea＝2/1,v/v)。
[0272]
nmr波谱：
[0273]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ5.58(s,1h),5.37(s,1h),4.10
‑
4.02(m,1h),3.14(s, 3h),3.03(s,3h),2.64
‑
2.41(m,2h)；
[0274]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ172.4,137.6,125.1(q,j＝280.3hz),121.8,71.1(q, j＝30.7hz),39.8,35.5,34.8；
[0275]
19
f nmr(375mhz,cdcl3)δ
‑
79.4(d,j＝6.0hz,3f)。
[0276]
ir(atr)：3329,2930,1610,1454,1264,1167,1118,1029,734cm
‑1。
[0277]
hrms(esi,m/z)：理论计算值c8h
12
f3nnao
2+
(m+na)
+
：234.0712；发现值： 234.0707。
[0278]
实施例20
[0279]4‑
烯
‑4‑
(4
‑
甲基苯磺酰基)
‑
1，1，1
‑
三氟
‑
戊
‑2‑
醇
[0280][0281]
在氮气气氛下，向干燥的10ml schlenk管中放入磁子，加入mn(oac)3·
2h2o (16.1mg,0.06mmol,20mol％)、7ab(302.7mg,0.9mmol,3.0当量)、dcm(3ml,0.1 m)、1a(70.2mg,0.3mmol)和tbpb(145.7mg,0.75mmol,2.5当量)，然后将封管密 封，加热至70℃搅拌14h，之后，将schlenk管置于5℃冰水浴中，加入tbaf，搅 拌0.5小时后，用水(2ml)淬灭反应混合物，并用dcm(3
×
10ml)萃取。合并有机相 并用盐水洗涤，经na2so4干燥，使用旋转蒸发仪悬干，粗产物经硅胶柱色谱纯化 (200
×
300目)，并用pe/ea(20/1～10/1，v/v)洗脱，得到63.5mg(产率72％)目标 化合物，为黄色油状物。对产物进行测试，测试结果如下：
[0282]
r
f
＝0.30(pe/ea＝5/1,v/v)。
[0283]
nmr波谱：
[0284]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.76(d,j＝8.4hz,2h),7.37(d,j＝8.0hz,2h), 6.47(s,
1h),5.96(s,1h),4.30
‑
4.22(m,1h),2.63
‑
2.46(m,5h)；
[0285]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ145.5,145.0,134.7,130.3,128.6,128.3,124.6(q,j ＝277.9hz),69.1(q,j＝31.4hz),31.2,21.8；
[0286]
19
f nmr(375mhz,cdcl3)δ
‑
79.7(d,j＝6.0hz,3f)。
[0287]
ir(atr)：3474,2930,2855,1595,1431,1279,1137,1081,734cm
‑1。
[0288]
hrms(esi,m/z)：理论计算值c
12
h
13
f3nao3s
+
(m+na)
+
：317.0430；发现值： 317.0432。
[0289]
实施例21
[0290]3‑
甲基
‑1‑
苯基
‑3‑
(3,3,3
‑
三氟
‑2‑
羟丙基)吲哚
‑2‑
酮
[0291][0292]
在氮气保护下，向干燥的含有合适大小聚四氟乙烯磁子的25ml schlenk反应管 中分别加入mn(oac)2·
4h2o(29.4mg,0.12mmol,20mol％)、10a(170.7mg,0.72 mmol,1.2当量)，然后继续加入dcm(6ml,0.1m)、1a(140.4mg,0.6mmol)和 tbpb(291.5mg,1.5mmol,2.5当量)，将反应管密封，然后将反应管放在加热模块上 加热到70℃反应14h，取下反应管，待反应管冷却到室温，将反应管放入到冰水浴 中，打开反应管，加入tbaf(188.3mg,0.72mmol,1.2当量)，然后将反应管密封， 将反应在冰水浴中搅拌30分钟，再用8ml的水将反应淬灭，用饱和氯化钠(30ml) 和dcm(3
×
20ml)对反应进行萃取，合并有机相，然后用饱和氯化钠(2
×
50ml)洗 涤有机相，用无水na2so4干燥有机相，过滤有机相，用减压旋转蒸发仪浓缩得到粗 产物，所得粗产物用石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到3
‑
甲基
‑1‑ꢀ
苯基
‑3‑
(3,3,3
‑
三氟
‑2‑
羟丙基)吲哚
‑2‑
酮(两个非对应异构体总产率91％)。对产 物进行测试，测试结果如下：
[0293]
大极性非对应异构体：r
f
＝0.32(pe/ea＝5/1v/v)。mp:116
‑
118℃。
[0294]
nmr波谱：
[0295]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.54
–
7.49(m,2h),7.43
–
7.39(m,3h),7.26
–
7.22(m, 2h),7.16
–
7.12(m,1h),6.85
–
6.82(m,1h),3.66
–
3.57(m,1h),2.53
‑
2.22(m,2h),1.91 (s,1h),1.54(s,3h)。
[0296]
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ180.4,143.8,134.6,131.6,129.8,128.6,128.3, 126.8,124.8(q,j＝282.2hz),123.4,122.9,110.0,68.7(q,j＝31.4hz),46.1,37.8, 25.8。
[0297]
19
f nmr(375mhz,cdcl3)δ
‑
80.0(d,j＝7.2hz,3f)。
[0298]
ir(atr)：3377,3056,2967,2926,1703,1610,1506,1379,1282,1163,1126,1028, 854,760cm
‑1。
[0299]
hrms(esi,m/z)：理论计算值c
18
h
16
f3no2na
+
(m+na)
+
：358.1025；发现值： 358.1012。
[0300]
实施例22
[0301]
(e)
‑
1，1，1
‑
三氟
‑4‑
(2
‑
氟苯基)
‑3‑
烯
‑
丁
‑2‑
醇
[0302][0303]
在氮气气氛下，向干燥的10ml schlenk管中放入磁子，加入mn(oac)3·
2h2o (21.4mg,0.08mmol,20mol％)、12a(132.8mg,0.8mmol,2.0当量)、正己烷(1ml,0.4 m)、1a(93.6mg,0.4mmol)和tbpb(194.3mg,1.0mmol,2.5当量)，然后将封管密 封，加热至70℃搅拌18h，之后，将schlenk管置于
‑
10℃低温槽中，加入tbaf， 搅拌1.0小时后，用水(2ml)淬灭反应混合物，并用dcm(3
×
10ml)萃取。合并有机 相并用盐水洗涤，经na2so4干燥，使用旋转蒸发仪悬干。粗产物经硅胶柱色谱纯化(200
×
300目)，并用pe/ea(20/1，v/v)洗脱，得到64mg(产率73％)目标化合物， 为白色固体状物。对产物进行测试，测试结果如下：
[0304]
r
f
＝0.56(pe/ea＝4/1,v/v)。
[0305]
nmr波谱：
[0306]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.47(t,j＝7.2hz,1h),7.31
‑
7.26(m,1h), 7.15
‑
7.00(m,3n),6.31(dd,j＝16.2,6.4hz,1h),4.69
‑
4.63(m,1h),2.44(s,1h)；
[0307]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ160.7(d,j＝250.5hz),130.3(d,j＝8.7hz),129.0 (d,j＝2.9hz),128.1(d,j＝2.9hz),124.4(q,j＝273.4hz),124.4(d,j＝3.9hz), 123.4,123.4(d,j＝6.7hz),116.1(d,j＝22.2hz),71.9(q,j＝32.1hz)；
[0308]
19
f nmr(375mhz,cdcl3)δ
‑
78.9(d,j＝6.0hz,3f),
‑
117.0
‑‑
117.0(m,1f)。
[0309]
ir(atr)：3396,2922,1659,1491,1457,1267,1174,1125,969,883,753cm
‑1。
[0310]
rms(esi,m/z)：理论计算值c
10
h6f4o
‑
(m
‑
h)
‑
：219.0439；发现值：219.0441。
[0311]
实施例23
[0312]
5,5
‑
二氟
‑1‑
苯基
‑4‑
羟基
‑2‑
亚甲基戊烷
‑1‑
酮
[0313][0314]
在氮气保护下，向干燥的含有合适大小聚四氟乙烯磁子的10ml schlenk反应管 中分别加入mn(oac)3·
2h2o(16.1mg,0.06mmol,20mol％)、7b(257.4mg,0.9mmol, 3.0当量),然后继续加入dcm(3ml,0.1m)、2a(64.8mg,0.3mmol)和tbpb (145.7mg,0.75mmol,2.5当量)，将反应管密封，然后将反应管放在加热模块上加热 到70℃反应14h，取下反应管，待反应管冷却到室温，将反应管放入到冰水浴中， 打开反应管，加入tbaf(1.0m in thf,0.36ml,0.36mmol,1.2当量)，然后将反应 管密封，将反应管在冰水浴中搅拌30分钟。然后用2ml的水将反应淬灭，dcm(3
×
10 ml)对反应液进行萃取，合并有机相，然后用饱和氯化钠(2
×
25ml)洗涤有机相， 用无水na2so4干燥有机相，过滤有机相，用减压旋转蒸发仪浓缩得到粗产物，所得 粗产物用石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到无色液体的5,5
‑
二氟
ꢀ‑1‑
苯基
‑4‑
羟基
‑2‑
亚甲基戊烷
‑1‑
酮(产率80％)。对产物进行测试，测试结果如下：
[0315]
r
f
＝0.25(pe/ea＝10/1,v/v)。
[0316]
nmr波谱：
[0317]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.77(d,j＝7.3hz,2h),7.58(t,j＝7.3hz,1h),7.45 (t,j＝7.6hz,2h),6.11(s,1h),5.86
‑
5.58(m,2h),3.98
‑
3.91(m,1h),3.83(s,1h), 2.84
‑
2.63(m,2h)；
[0318]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ199.5,143.1,137.0,133.0,130.9,130.0,128.5, 116.1(t,j＝244.2hz),70.9(t,j＝24.1hz),33.7；
[0319]
19
f nmr(375mhz,cdcl3)δ
–
128.5
––
131.2(m,2f)。
[0320]
ir(atr)：3452,3064,2941,2292,2251,1655,1446,1409,1375,1330,1219,1174, 1140,1059,947,757cm
‑1。
[0321]
hrms(esi,m/z)：理论计算值c
12
h
13
f2o
2+
(m+h)
+
：227.0878；发现值：227.0871。
[0322]
本实施例所用二氟乙醇化试剂2a的制备方法为：
[0323]
1)向带有磁力搅拌子的单口瓶中加入30mmol化合物4(同实施例1中化合物4) 和溶剂thf，并置于0℃冰浴中，向反应液中滴加浓盐酸(10当量)，滴加完毕后，将 反应装置移至室温条件下继续搅拌，反应完全后，加水淬灭反应，经柱层析分离得 到化合物6。
[0324]
2)向带有磁力搅拌子的单口瓶中加入10mmol化合物6和溶剂甲醇(0.2m)， 并置于0℃冰浴中，硼氢化钠固体(1.1当量)分三批加入反应体系中，反应完全后， 加水淬灭反应，经柱层析分离得到二氟乙醇化试剂2a。
[0325]
二氟乙醇化试剂2a的nmr波谱：
[0326]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.57(d,j＝6.4hz,2h),7.45
‑
7.39(m,3h),5.39(t,j ＝54.9hz,1h),0.62(s,6h)；
[0327]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ233.0(t,j＝32.0hz),134.3,132.4,130.5,128.4, 112.2(t,j＝249.9hz),
‑
4.7；
[0328]
19
f nmr(375mhz,cdcl3)δ
‑
125.3(d,j＝53.6hz,3f)。
[0329]
ir(atr)：3071,2960,1670,1428,1252,1118,1044,828,787,697cm
‑1。
[0330]
hrms(esi,m/z)：理论计算值：c
10
h
13
f2osi
+
(m+h)
+
：215.0698；发现值： 215.0693。
[0331]
实施例24
[0332]
薯蓣皂素二氟衍生物
[0333][0334]
在氮气保护下，向干燥的含有合适大小聚四氟乙烯磁子的10ml schlenk反应管 中分别加入mn(oac)2·
4h2o(14.7mg,0.06mmol,20mol％)、7am(373.5mg,0.6mmol, 2.0当量)，然后继续加入dcm(3ml,0.1m)、2a(64.8mg,0.3mmol)和tbpb(145.7 mg,0.75mmol,2.5当量)。将反应管密封，然后将反应管放在加热模块上加热到70℃ 反应18h，取下反应管，待反应管冷却到室温，将反应管放入到冰水浴中，打开反 应管，加入tbaf(1.0m in thf,0.36ml,0.36mmol,1.2当量)，然后将反应管密封， 将反应管在冰水浴中搅拌30分钟。然后用2ml的水将反应淬灭，dcm(3
×
10ml) 对反应液进行萃取，合并有机相，然后用饱和氯化钠(2
×
25ml)洗涤有机相，用无 水na2so4干燥有机相，过滤有机相，用减压旋转蒸发仪浓缩得
到粗产物，所得粗产 物用石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到白色固体的薯蓣皂素二 氟衍生物(产率67％)。对产物进行测试，测试结果如下：
[0335]
r
f
＝0.42(pe/ea＝5/1,v/v)。mp：126.1
‑
127.4℃。
[0336]
nmr波谱：
[0337]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.29(d,j＝1.3hz,1h),5.84
–
5.52(m,2h),5.39(d,j ＝5.1hz,1h),4.74
–
4.61(m,1h),4.40(dd,j＝14.3,8.1hz,1h),3.98
–
3.84(m,1h), 3.50
–
3.43(m,1h),3.36(t,j＝10.9hz,1h),2.69(dd,j＝14.4,3.3hz,1h),2.51(dd,j ＝14.4,9.0hz,1h),2.37(d,j＝7.9hz,2h),2.06
–
1.40(m,18h),1.02(s,3h),0.96(d,j ＝7.0hz,3h),0.78(d,j＝4.8hz,6h)；
[0338]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ167.4,139.5,136.3,122.8,116.0(t,j＝244.3hz), 109.4,80.9,75.3,70.6(t,j＝23.8hz),67.0,62.2,56.6,41.7,40.4,39.8,38.1,37.0,36.9, 33.4(t,j＝4.0hz),32.2,32.0,31.5,28.9,27.8,20.9,19.5,17.2,16.4,14.6；
[0339]
19
f nmr(375mhz,cdcl3)δ
–
128.7
––
131.6(m,2f)。
[0340]
ir(atr)：3418,2945,1710,1454,1375,1327,1245,1051,980,83cm
‑1。
[0341]
hrms(esi,m/z)：理论计算值c
33
h
48
f3o
5+
(m+h)
+
：563.3543；发现值：563.3533。
[0342]
实施例25
[0343]3‑
(3,3
‑
二氟
‑2‑
羟丙基)
‑3‑
甲基
‑2‑
氧
‑1‑
苯基二氢吲哚
‑6‑
羧酸甲酯
[0344][0345]
在氮气保护下，向干燥的含有合适大小聚四氟乙烯磁子的10ml schlenk反应管 中分别加入mn(oac)3·
2h2o(16.1mg,0.06mmol,20mol％)、10i(83.4mg,0.36mmol, 1.2当量)，然后继续加入dcm(3ml,0.1m)、2a(64.8mg,0.3mmol)和tbpb(145.7 mg,0.75mmol,2.5当量)。将反应管密封，然后将反应管放在加热模块上加热到70℃ 反应14h，取下反应管，待反应管冷却到室温，将反应管放入到冰水浴中，打开反 应管，加入tbaf(1.0m in thf,0.36ml,0.36mmol,1.2当量)，然后将反应管密封， 将反应管在冰水浴中搅拌30分钟。然后用2ml的水将反应淬灭，dcm(3
×
10ml) 对反应液进行萃取，合并有机相，然后用饱和氯化钠和碳酸钠洗涤有机相，用无水 na2so4干燥有机相，过滤有机相，用减压旋转蒸发仪浓缩得到粗产物，所得粗产物 用石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到3
‑
(3,3
‑
二氟
‑2‑
羟丙基)
‑3‑ꢀ
甲基
‑2‑
氧
‑1‑
苯基二氢吲哚
‑6‑
羧酸甲酯(产率76％，14h
‑
a：14h
‑
b＝51：49)。对产 物进行测试，测试结果如下：
[0346]
r
f
(14h
‑
a)＝0.28(pe/ea＝2/1,v/v).(36.8mg,39％yield,白色固体,mp： 107.2
–
108.9℃。
[0347]
14h
‑
a的nmr波谱：
[0348]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(dd,j＝8.1,1.7hz,1h),7.88(s,1h),6.92(d,j ＝8.2hz,1h),5.81
–
5.52(m,1h),4.44(s,1h),4.19
–
4.01(m,1h),3.91(s,3h),3.28(s, 3h),2.18
–
1.80(m,2h),1.49(s,3h)；
[0349]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ182.4,166.8,146.4,134.8,131.2,125.5,123.9, 116.0
(t,j＝240.6hz),108.4,68.6(t,j＝24.1hz),52.3,46.5,36.0,26.9,22.6；
[0350]
19
f nmr(375mhz,cdcl3)δ
–
124.8
––
133.7(m,2f)。
[0351]
ir(atr)：3414,2926,1703,1498,1457,1286,1103,1051,977,772cm
‑1。
[0352]
hrms(esi,m/z)：理论计算值c
15
h
18
f2no
4+
(m+h)
+
：314.1198；发现值： 314.1198。
[0353]
r
f
(14h
‑
b)＝0.17(pe/ea＝2/1,v/v).(34.5mg,37％yield,白色固体,mp： 128.4
‑
129.8℃)。
[0354]
14h
‑
b的nmr波谱：
[0355]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(dd,j＝8.1,1.7hz,1h),6.92(d,j＝8.2hz, 1h),5.81
–
5.52(m,1h),4.43(s,1h),4.21
–
4.07(m,1h),3.91(s,3h),3.27(s,3h), 2.23
–
1.76(m,1h),1.49(s,3h)；
[0356]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ181.6,167.0,147.8,132.5,131.2,124.7,124.0, 115.8(t,j＝242.5hz),108.1,68.8(t,j＝23.8hz),52.2,45.9,37.2,26.7,25.2；
[0357]
19
f nmr(375mhz,cdcl3)δ
–
126.5
––
133.0(m,2f)。
[0358]
ir(atr)：3422,2922,1707,1498,1457,1372,1286,1055,977,772cm
‑1。
[0359]
hrms(esi,m/z)：理论计算值c
15
h
18
f2no
4+
(m+h)
+
：314.1198；发现值： 314.1197。
[0360]
实施例26
[0361]
(e)
‑4‑
(2,6
‑
二氟苯基)
‑
1,1
‑
二氟丁
‑3‑
烯
‑2‑
醇
[0362][0363]
在氮气保护下，向干燥的含有合适大小聚四氟乙烯磁子的10ml schlenk反应管 中分别加入mn(oac)3·
2h2o(16.1mg,0.06mmol,20mol％)、12d(110.4mg,0.6mmol, 2.0当量)，然后继续加入dcm(3ml,0.1m)、2a(64.8mg,0.3mmol)和tbpb(145.7 mg,0.75mmol,2.5当量)。将反应管密封，然后将反应管放在加热模块上加热到70℃ 反应14h，取下反应管，待反应管冷却到室温，将反应管放入到冰水浴中，打开反 应管，加入tbaf(1.0m in thf,0.36ml,0.36mmol,1.2当量)，然后将反应管密封， 将反应在冰水浴中搅拌30分钟。然后用2ml的水将反应淬灭,dcm(3
×
10ml)对反 应液进行萃取，合并有机相，然后用饱和氯化钠和碳酸钠洗涤有机相，用无水na2so4干燥有机相，过滤有机相，用减压旋转蒸发仪浓缩得到粗产物，所得粗产物用石油 醚和乙酸乙酯为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到浅黄色液体(e)
‑4‑
(2,6
‑
二氟苯基)
ꢀ‑
1,1
‑
二氟丁
‑3‑
烯
‑2‑
醇(产率60％)。对产物进行测试，测试结果如下：
[0364]
r
f
＝0.40(pe/ea＝5/1,v/v)。
[0365]
nmr波谱：
[0366]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.24
–
7.16(m,1h),6.94
–
6.84(m,3h),6.59
–
6.53(m, 1h),5.89
–
5.59(m,1h),4.48(dq,j＝10.3,5.2hz,1h),2.23(s,1h)；
[0367]
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ161.2(dd,j＝250.3,7.3hz),129.7
–
129.4(m), 129.2(t,j＝10.8hz),121.2,115.5(t,j＝243.8hz),113.4(t,j＝15.1hz),111.7(dd,j ＝21.5,4.8hz),72.8(t,j＝24.4hz)；
[0368]
19
f nmr(375mhz,cdcl3)δ
–
112.7(s,2f),
–
126.3
––
130.0(m,2f)。
[0369]
ir(atr)：3396,2926,1621,1584,1464,1267,1118,1062,999,909cm
‑1。
[0370]
hrms(esi,m/z)：理论值c
10
h8f4ona
+
(m+na)
+
：243.0404；发现值：243.0412。
[0371]
实施例27
[0372]
5,5,5
‑
三氟
‑4‑
羟基
‑2‑
亚甲基戊酸
‑5‑
醛基戊酯
[0373][0374]
在氮气气氛下，向干燥的10ml schlenk管中放入磁子，加入mn(oac)2·
4h2o (14.7mg,0.06mmol,20mol％)、7a(152.4mg,0.6mmol,2.0当量)、dcm(3ml,0.1 m)、1a(70.2mg,0.3mmol))和tbpb(145.7mg,0.75mmol,2.5当量)，然后将封管密 封，加热至70℃搅拌18h，之后，将schlenk管置于5℃冰水浴中加入tbaf，搅拌 0.5小时后，用水(2ml)淬灭反应混合物，并用dcm(3
×
10ml)萃取。合并有机相并 用盐水洗涤，经na2so4干燥，使用旋转蒸发仪悬干。粗产物经硅胶柱色谱纯化 (200
×
300目)，并用pe/ea(20/1～10/1，v/v)洗脱，得到39mg(46％)目标化合物， 为无色油状物。对产物进行测试，测试结果如下：
[0375]
r
f
＝0.61(pe/ea＝2/1,v/v)。
[0376]
nmr波谱：
[0377]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.77(t,j＝1.5hz,1h),6.33(s,1h),5.80(s,1h), 4.22
‑
4.09(m,3h),2.79
‑
2.57(m,2h),2.47(td,j＝7.2,1.3hz,2h),1.76
‑
1.64(m,4h), 1.46
‑
1.38(m,2h)；
[0378]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ202.5,167.9,135.2,129.8,124.9(q,j＝281.1hz), 69.9(q,j＝30.7hz),65.3,43.8,33.5,28.4,25.6,21.7；
[0379]
19
f nmr(375mhz,cdcl3)δ
‑
79.6(d,j＝6.0hz,3f)。
[0380]
ir(atr)：3425,2930,2859,1711,1275,1167,1126,1029,734cm
‑1。
[0381]
hrms(esi,m/z)：理论计算值c
12
h
17
f3nao
4+
(m+na)
+
：305.0971；发现值： 305.0970。
[0382]
实施例28
[0383]
胆固醇衍生物
[0384][0385]
在氮气气氛下，向干燥的10ml schlenk管中放入磁子，加入mn(oac)2·
4h2o (14.7mg,0.06mmol,20mol％)、7ak(357.6mg,0.6mmol,2.0当量)、dcm(3ml,0.1 m)、1a(70.2mg,0.3mmol))和tbpb(145.7mg,0.75mmol,2.5当量)，然后将封管密 封，加热至70℃搅拌18h，之后，将schlenk管置于5℃冰水浴中加入tbaf，搅拌 0.5小时后，用水(2ml)淬灭反应混合物，并用dcm(3
×
10ml)萃取。合并有机相并 用盐水洗涤，经na2so4干燥，使用旋转蒸发仪悬干。粗产物经硅胶柱色谱纯化 (200
×
300目)，并用pe/ea(5/1，v/v)洗脱，得到53mg(71％)目标化合物，为黄 色油状物。对产物进行测试，测试结果如下：
[0386]
r
f
＝0.48(pe/ea＝8/1,v/v).mp：83
‑
85℃。
[0387]
nmr波谱：
[0388]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.33(s,1h),5.78(s,1h),5.40(d,j＝4.3hz,1h), 4.73
‑
4.65(m,1h),4.12
‑
4.09(m,1h),3.75(s,1h),2.77
‑
2.57(m,2h),2.37(d,j＝7.6 hz,2h),2.03
‑
1.95(m,2h),1.92
‑
1.79(m,3h),1.70
‑
1.43(m,7h),1.40
‑
1.25(m,4h), 1.20
‑
1.08(m,7h),1.03
‑
0.95(m,6h),0.91(d,j＝6.4hz,3h),0.86(dd,j＝6.7,1.8hz, 6h),0.68(s,3h)；
[0389]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ167.6,139.4,135.6,129.6,124.9(q,j＝280.8hz), 123.2,75.64,70.1(q,j＝30.7hz),56.8,56.2,50.1,42.4,39.8,39.6,38.1,37.0,36.7, 36.3,35.9,33.6,32.0,31.9,28.4,28.1,27.8,24.4,24.0,23.0,22.7,21.2,19.5,18.8, 12.0；
[0390]
19
f nmr(375mhz,cdcl3)δ
‑
79.5(bs,3f)。
[0391]
ir(atr)：3422,2937,2870,1711,1633,1465,1331,1275,1170,1129,1029,734 cm
‑1。
[0392]
hrms(esi,m/z)：理论计算值c
33
h
51
f3nao
3+
(m+na)
+
：575.3683；发现值： 575.3671。
[0393]
实施例29
[0394]
根据三氟乙醇化试剂1a或二氟乙醇化试剂2a合成具有抗癌活性的化合物l (1,1,1
‑
三氟
‑3‑
烯
‑4‑
(2
‑
甲基
‑3‑
(3
‑
(3,4
‑
二羟甲基)苯基)丙基)苯基丁
‑2‑
醇) 及其二氟类似物m(1,1
‑
二氟
‑3‑
烯
‑4‑
(2
‑
甲基
‑3‑
(3
‑
(3,4
‑
二羟甲基)苯基)丙基) 苯基丁
‑2‑
醇)的方法，合成方法反应方程式可如下表示：
[0395][0396]
所述r
f
为cf3–
或hcf2–
，r
f
为cf3–
时，所得产物为具有抗癌活性的化合物 l，r
f
为hcf2–
时，所得产物为l的二氟类似物m。
[0397]
具体地，其合成方法包含以下步骤：
[0398]
1)在氮气保护下，反应物24和三乙胺(1.4当量)溶解在溶剂dcm中，反 应置于
‑
78℃的低温浴中，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(1.1当量)，滴加完毕后，饱和 氯化铵水溶液淬灭反应，dcm萃取，柱层析获得化合物25；
[0399]
2)化合物25和叔丁基丙烯酸酯(5当量)在醋酸钯(化合物25摩尔量的20％) 和dppp(1,3
‑
双(二苯膦)丙烷，化合物25摩尔量的22％)为催化体系，三乙胺(3.0 当量)作为碱，dmf为溶剂的反应体系中，110℃的温度下搅拌12h，加水淬灭反 应，乙酸乙酯萃取，经柱层析得到的化合物在溶剂二氯甲烷中经三氟乙酸处理，得 到化合物26；
[0400]
3)利用化合物26和三氟乙醇化试剂1a或者二氟乙醇化试剂2a反应，在氮 气保护下，向干燥的含有合适大小聚四氟乙烯磁子的10ml schlenk反应管中分别 加入mn(oac)3·
2h2o(16.1mg,0.06mmol,20mol％)、26(0.6mmol,2.0当量)，然 后继续加入dcm
(3ml,0.1m)、1a或2a(0.3mmol)和tbpb(145.7mg,0.75mmol, 2.5当量)，将反应管密封，然后将反应管放在加热模块上加热到70℃反应14h， 取下反应管，待反应管冷却到室温，将反应管放入到冰水浴中，打开反应管，加入 tbaf(1.0m in thf,0.36ml,0.36mmol,1.2当量)，然后将反应管密封，将反应在 冰水浴中搅拌30分钟。然后用2ml的水将反应淬灭，dcm萃取(3
×
10ml)，经 柱层析得到目标产物27或者化合物28；
[0401]
4)化合物27或者化合物28溶解在二氯甲烷溶剂中，反应置于
‑
78℃低温槽 中，缓慢滴加dibal
‑
h(二异丁基氢化铝)，滴加完毕后缓慢升至0℃，用3m hcl 淬灭反应，经柱层析得到抗癌活性化合物l或二氟类似物m。
[0402]
实施例30
[0403]
5,5,5
‑
三氟
‑4‑
羟基
‑2‑
亚甲基戊酸乙酯，合成路线及制备方法如下：
[0404][0405]
在氮气气氛下，向干燥的10ml schlenk管中放入磁子，加入mn(oac)2·
4h2o (14.7mg,0.06mmol,20mol％)，7a(152.4mg,0.6mmol,2.0当量)，dcm(3ml,0.1 m)，a2(0.3mmol)和tbpb(145.7mg,0.75mmol,2.5当量)，然后将封管密封，加 热至70℃搅拌18h，之后在5℃冰水浴中，加入tbaf，搅拌0.5小时后，用水(2ml) 淬灭反应混合物，并用dcm(3
×
10ml)萃取，合并有机相并用盐水洗涤，经na2so4干燥，使用旋转蒸发仪悬干。粗产物经硅胶柱色谱纯化(200
×
300目)，并用pe/ea (20/1～10/1，v/v)洗脱(pe：石油醚，ea：乙酸乙酯)，得到35mg(产率47％)
[0406]
本实施例所用三氟乙醇化试剂a2的制备方法如下：
[0407]
1)向干燥的有磁力搅拌子的单口瓶中加入三乙基氯硅烷(30mmol)，三氟 乙醇(30mmol)以及四氢呋喃溶剂后，将反应瓶置于
‑
78℃的低温槽中，用注射泵 逐滴滴加lda(二异丙基胺基锂，105mmol)，滴加完毕后保持搅拌4h，升至室 温，再搅拌直至三氟乙醇消耗完毕，在0℃条件下加入三乙基氯硅烷，搅拌4h后， 经柱层析分离得到化合物4(1,1
‑
二氟
‑2‑
三乙基硅基
‑2‑
三乙硅氧基乙烯)；
[0408]
2)向干燥的带有磁力搅拌子的单口瓶中加入氟化剂select
‑
fluor(2.0当量) 和混合溶剂乙腈和二氯甲烷(体积比4：1)，将单口瓶置于0℃冰水浴中，化合物4加入反应中，完毕后，反应液置于室温下搅拌12小时后，用水淬灭反应，经柱 层析分离获得化合物5(三氟乙酰基三乙基硅)；
[0409]
3)向单口瓶中加入化合物5和甲醇，硼氢化钠固体分三批加入反应体系中， 待反应完毕后，加水淬灭反应，经柱层析分离得到三氟乙醇化试剂a2。
[0410]
实施例31
[0411]
以a3为原料，5,5,5
‑
三氟
‑4‑
羟基
‑2‑
亚甲基戊酸乙酯，合成路线及制备方法如 下：
[0412][0413]
在氮气气氛下，向干燥的10ml schlenk管中放入磁子，加入mn(oac)2·
4h2o (14.7mg,0.06mmol,20mol％)，7a(152.4mg,0.6mmol,2.0当量)，dcm(3ml,0.1 m)，a3(0.3mmol)和tbpb(145.7mg,0.75mmol,2.5当量)，然后将封管密封，加 热至70℃搅拌18h，之后在5℃冰水浴中，加入tbaf，搅拌0.5小时后，用水(2ml) 淬灭反应混合物，并用dcm(3
×
10ml)萃取，合并有机相并用盐水洗涤，经na2so4干燥，使用旋转蒸发仪悬干。粗产物经硅胶柱色谱纯化(200
×
300目)，并用pe/ea (20/1～10/1，v/v)洗脱(pe：石油醚，ea：乙酸乙酯)，得到25.4mg(产率34％)。
[0414]
本实施例所用三氟乙醇化试剂a3的制备方法如下：
[0415]
1)向干燥的有磁力搅拌子的单口瓶中加入三苯基氯硅烷(30mmol)，三氟 乙醇(30mmol)，hmpa(3ml)以及四氢呋喃溶剂后，将反应瓶置于
‑
78℃的低 温槽中，用注射泵逐滴滴加lda(二异丙基胺基锂，105mmol)，滴加完毕后保 持搅拌4h，升至室温，再搅拌直至三氟乙醇消耗完毕，在0℃条件下加入三乙基 氯硅烷，搅拌4h后，经柱层析分离得到化合物4(1,1
‑
二氟
‑2‑
三苯基硅基
‑2‑
三乙 硅氧基乙烯)；
[0416]
2)向干燥的带有磁力搅拌子的单口瓶中加入氟化剂select
‑
fluor(2.0当量) 和混合溶剂乙腈和二氯甲烷(体积比4：1)，将单口瓶置于0℃冰水浴中，化合物 4加入反应中，完毕后，反应液置于室温下搅拌12小时后，用水淬灭反应，经柱 层析分离获得化合物5(三氟乙酰基三苯基硅)；
[0417]
3)向单口瓶中加入化合物5和甲醇，硼氢化钠固体分三批加入反应体系中， 待反应完毕后，加水淬灭反应，经柱层析分离得到三氟乙醇化试剂a3。
[0418]
实施例32
[0419]
以a4为原料，5,5,5
‑
三氟
‑4‑
羟基
‑2‑
亚甲基戊酸乙酯，合成路线及制备方法如 下：
[0420][0421]
在氮气气氛下，向干燥的10ml schlenk管中放入磁子，加入mn(oac)2·
4h2o (14.7mg,0.06mmol,20mol％)，7a(152.4mg,0.6mmol,2.0当量)，dcm(3ml,0.1 m)，a4(0.3mmol)和tbpb(145.7mg,0.75mmol,2.5当量)，然后将封管密封，加 热至70℃搅拌18h，之后在5℃冰水浴中，加入tbaf，搅拌0.5小时后，用水(2ml) 淬灭反应混合物，并用dcm(3
×
10ml)萃取，合并有机相并用盐水洗涤，经na2so4干燥，使用旋转蒸发仪悬干。粗产物经硅胶柱色谱纯化(200
×
300目)，并用pe/ea (20/1～10/1，v/v)洗脱(pe：石油醚，ea：乙酸乙酯)，得到35.8mg(产率48％)
[0422]
本实施例所用三氟乙醇化试剂a4的制备方法如下：
[0423]
1)向干燥的有磁力搅拌子的单口瓶中加入三苯基氯硅烷(30mmol)，三氟 乙醇
(30mmol)，hmpa(3ml)以及四氢呋喃溶剂后，将反应瓶置于
‑
78℃的低 温槽中，用注射泵逐滴滴加lda(二异丙基胺基锂，105mmol)，滴加完毕后保 持搅拌4h，升至室温，再搅拌直至三氟乙醇消耗完毕，在0℃条件下加入三乙基 氯硅烷，搅拌4h后，经柱层析分离得到化合物4(1,1
‑
二氟
‑2‑
甲基二苯硅基
‑2‑
三 乙硅氧基乙烯)；
[0424]
2)向干燥的带有磁力搅拌子的单口瓶中加入氟化剂select
‑
fluor(2.0当量) 和混合溶剂乙腈和二氯甲烷(体积比4：1)，将单口瓶置于0℃冰水浴中，化合物 4加入反应中，完毕后，反应液置于室温下搅拌12小时后，用水淬灭反应，经柱 层析分离获得化合物5(三氟乙酰基甲基二苯基硅)；
[0425]
3)向单口瓶中加入化合物5和甲醇，硼氢化钠固体分三批加入反应体系中， 待反应完毕后，加水淬灭反应，经柱层析分离得到三氟乙醇化试剂a4。
[0426]
实施例33
[0427]
测试本申请实施例1、实施例23、实施例30、实施例31、实施例32制备的 三(二)氟乙醇化试剂1a、2a、a2、a3、a4的储存稳定性、光稳定性及在常见 溶剂中的溶解性，结果见下表1。
[0428]
表1
[0429]