本发明涉及有机化合物合成
技术领域：
，尤其是涉及一种基于苯并噻吩的选择性雌激素受体降解剂(lsz-102)及其中间体的制备方法。
背景技术：
：lsz-102是一种强效,口服生物有效的选择性雌激素受体降解剂(serd)，cas：2135600-76-7，化学名为(e)-3-(4-((2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸。lsz-102等一系列含苯并噻吩的化合物表现出口服生物利用度以及用于治疗雌激素受体α(erα)阳性乳腺癌的临床作用。lsz-102的结构如下所示：lsz-102化合物及其制备方法公布在wo2014130310a1中，lsz-102的合成方法如下：上述所示中间体a1经过氧化、溴代、取代、脱溴、羰基还原、heck反应六步反应而得到，路线较长，且该合成路线经过氧化再还原、溴代再脱溴，化学原子经济性低；另外，在进行羰基还原反应时，放大反应中会用到大量无水四氢呋喃以及危险性试剂dibal-h，不利于化学反应操作；并且最后一步heck反应用到微波反应器，难以实现工业化生产。以6-甲氧基苯并噻吩为起始物合成中间体化合物a1的收率为32.8％。另外，由中间体a1经过上溴、脱甲基、suzuki、水解四步反应得到lsz-102，脱甲基步骤中有部分酯水解副产物，后处理较复杂，原子利用率低。经这几步反应得到lsz-102收率为41％。因而，急需开发一种收率高、操作简便、原子利用率高、反应安全、适合工业化生产的新工艺。有鉴于此，特提出本发明。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种制备下式的基于苯并噻吩的选择性雌激素受体降解剂(lsz-102)的方法、以及制备其关键中间体化合物a的方法。本发明的制备方法包括以下步骤：a、化合物1与化合物2进行取代反应，得到化合物3；b、化合物3与还原剂进行还原反应，得到化合物4；c、化合物4与碘化剂进行碘代反应，得到化合物5；d、化合物5与化合物6进行heck反应，得到lsz-102中间体化合物a；e、化合物a与溴化剂进行溴代反应，得到化合物7；f、化合物7进行脱烷基反应，得到化合物8；和g、化合物8与化合物9进行suzuki偶联反应，得到化合物lsz-102。其中r为c1-c4烷基，并优选为叔丁基。本发明的制备方法以6-甲氧基-苯并噻吩-3-醇为起始物，经过取代反应、还原反应、碘代及heck反应得到lsz-102的中间体化合物a。这几步反应均为常规的反应类型，反应条件相对温和，操作简便，原料易得，并且能够获得很高的收率。特别地，在步骤d中，采用常压油浴加热反应，避免了使用现有技术中的微波反应。在本发明的方法中，化合物5为碘代物，相较于溴代物反应活性大大提高，避免使用微波进行heck反应，操作简便，安全性大大提高，并且有利于放大生产。并且，上述过程能够获得很高的收率，比如当r为叔丁基时，以6-甲氧基-苯并噻吩-3-醇为起始物，经以上步骤a-d反应得到中间体化合物a1的总收率可达到51.4％。另外，在本发明的由中间体化合物a制备化合物lsz-102的方法中，化合物a经过上溴、脱烷基、suzuki偶联反应得到化合物lsz-102。这几步反应均为常规的反应类型，反应条件相对温和，操作简便，原料易得，并且能够获得很高的收率。特别的，在步骤f中，在进行脱甲基反应的同时进行了酯水解反应，缩短了反应步骤，并且省去了分离化合物8与其酯形式的步骤，后处理简便，原子利用率高。在步骤g中，suzuki偶联反应在35～45℃下即可反应，反应温度较低，操作简便，安全性大大提高。并且，上述过程能够获得很高的收率，比如当r为叔丁基时，经步骤e至g的三步反应由中间体a制备化合物lsz-102的总收率可达到50％。通过上述反应制备lsz-102及其中间体a，各个步骤反应时长可采用常规监控手段，比如采用tlc监控反应程度，选择继续反应或结束反应，并且反应结束后根据需要选择是否提纯或直接进行下一步反应等。进行上述各步骤反应的条件可以采用常规手段，但采用下述优选方案时能够提高产物收率，同时提高反应速率，并且降低成本。优选的，步骤a中，化合物1与化合物2在碱和有机溶剂a的存在下，进行取代反应，得到化合物3。优选的，碱选自碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、钠氢、碳酸铯、叔丁醇钾和氟化钾中的一种或多种，更优选为选自氢氧化钠、钠氢、碳酸铯、叔丁醇钾中的一种或多种，进一步优选为钠氢。优选的，有机溶剂a选自乙醇、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、氮甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二氧六环和n,n-二甲基乙酰胺中的一种或多种，更优选为选自n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和n,n-二甲基乙酰胺中的一种或多种，进一步优选为n,n-二甲基乙酰胺。步骤a的反应温度优选为-10～50℃，更优选为20～35℃。步骤a的反应时间优选为0.5～5h，更优选为1～2h。步骤a中，化合物1、化合物2、碱的摩尔比优选为1﹕(0.9～2)：(0.9～2)，更优选为1﹕(0.9～1.3)：(0.9～1.3)。步骤a可以采用以下原料加入顺序及反应方式：将化合物1溶于有机溶剂a，冰水冷却至0度左右，分批加入碱，加毕，除去冰水浴，20～35℃左右反应30分钟，滴加入化合物2，20～35℃反应1-2h。反应结束后，将反应液倒入盐酸水溶液中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水洗、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到纯品化合物3。优选的，步骤b中，化合物3与还原剂在酸、水和有机溶剂b的存在下，进行还原反应，得到化合物4。优选的，还原剂选自铁粉、氯化亚锡、钴、锌和氯化锡中的一种或多种，更优选为铁粉和/或锌，进一步优选为铁粉。优选的，酸选自甲酸、氯化铵和盐酸中的一种或多种，更优选为氯化铵。优选的有机溶剂b选自乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈和二氧六环中的一种或多种，更优选为乙醇和/或甲醇，更优选为乙醇。步骤b的反应温度优选为80～100℃，更优选为85～95℃。步骤b的反应时间优选为2～5h，更优选为2～3h。步骤b中，化合物3、还原剂、酸的摩尔比优选为1﹕(3～8)：(3～8)，更优选为1﹕(4～6)：(4～6)。水与有机溶剂b的体积比优选为1：(3～8)，更优选为1﹕(4～6)。步骤b可以采用以下原料加入顺序及反应方式：将化合物3溶于水和有机溶剂b的混合溶剂中，加入还原剂、酸，升温至85～95℃，反应2～3h。反应结束后，冷却，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗，滤液加入水，搅拌分层，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析得到纯的化合物4。优选的，步骤c中，化合物4与碘化剂在氧化剂、酸、水和有机溶剂c的存在下，进行碘代反应，得到化合物5。优选的，碘化剂选自碘化钾、碘化钠、n-碘代丁二酰亚胺(nis)和二碘甲烷中的一种或多种，更优选为碘化钾。优选的，氧化剂选自亚硝酸钠、一氧化二氮和亚硝酸钾中的一种或多种，更优选为亚硝酸钠。优选的，酸选自盐酸、对甲苯磺酸、硫酸和醋酸中的一种或多种，更优选为对甲苯磺酸。优选的，有机溶剂c选自n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种，更优选为乙腈。步骤c的反应温度优选为10～40℃，更优选为20～30℃。步骤c的反应时间优选为16～20h，更优选为16～18h。步骤c中，化合物4、碘化剂、氧化剂、酸的摩尔比优选为1﹕(1～3)：(1～5)：(1～5)，更优选为1﹕(1.5～2.5)：(2～3)：(2～4)。水与有机溶剂c的体积比优选为1：(0.5～1)，更优选为1﹕(0.5～0.7)。步骤c可以采用以下原料加入顺序及反应方式：将化合物4、酸加入到有机溶剂c和水中，室温搅拌，冷却至0～5℃，滴加碘化剂、氧化剂和水的混合溶液，加毕，20～30℃反应16～18h。反应结束后，加入水、乙酸乙酯，搅拌均匀，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析得到纯的化合物5。优选的，步骤d中，化合物4与化合物5在催化剂、碱、有机溶剂d的存在下，进行heck反应得到lsz-102的中间体化合物a。优选的，催化剂选自钯催化剂，包括醋酸钯、氯化钯、二(氰基苯)二氯化钯(ii)、四三苯基膦钯和二(三苯基膦)氯化钯中的一种或多种，更优选为二(三苯基膦)氯化钯。优选的，碱选自碳酸钾、三叔丁基胺、三乙胺、磷酸钾、碳酸氢钠和氢氧化钾中的一种或多种，更优选为三乙胺。优选的，有机溶剂d选自n,n-二甲基甲酰胺、二氧六环、氮甲基吡咯烷酮和二氯甲烷中的一种或多种，更优选为n,n-二甲基甲酰胺。化合物6选自丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸异丙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸仲丁酯、丙烯酸叔丁酯中的一种，更优选为丙烯酸叔丁酯。步骤d的反应温度优选为70～100℃，更优选为80～90℃。步骤d的反应时间优选为3～6h，更优选为4～5h。步骤d的反应方式选自常压油浴和/或微波反应器，优选为常压油浴。步骤d中，化合物5、化合物6、催化剂、碱的摩尔比优选为1﹕(5～10)：(0.05～0.2)：(3～10)，更优选为1﹕(5～7)：(0.05～0.1)：(4～6)。步骤d可以采用以下原料加入顺序及反应方式：将化合物5溶于有机溶剂d中，加入化合物6、催化剂和碱，惰性气体保护，80～90℃反应4～5h。反应结束后，过滤除去无机盐和催化剂，母液加水进行稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得纯品lsz-102的中间体化合物a。由中间体化合物a经过上述步骤e-g(上溴反应、脱烷基反应、suzuki偶联反应)得到选择性雌激素受体降解剂(lsz-102)的总收率可以达到50％。优选的，步骤e中，化合物a与溴化剂在有机溶剂e的存在下，进行溴代反应，得到化合物7。优选的，溴化剂选自液溴、溴化氢、三溴化磷、三溴化铝、和n-溴代丁二酰亚胺中的一种或多种，优选为n-溴代丁二酰亚胺。优选的，有机溶剂e选自n,n-二甲基甲酰胺、二氧六环、四氯化碳、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或多种，更优选为四氢呋喃。步骤e的反应温度优选为15～40℃，更优选为25～35℃。步骤d的反应时间优选为1～6h，更优选为2～3h。步骤e中，化合物a与溴化剂的摩尔比优选为1﹕(1～1.5)，更优选为1﹕(1～1.1)。步骤e可以采用以下原料加入顺序及反应方式：将化合物a溶于有机溶剂e，加入溴化剂，25～35℃反应2～3h。反应结束后，浓缩，柱层析分离得到化合物7。优选的，步骤f中，化合物7在三溴化硼、有机溶剂f的存在下，进行脱烷基反应，得到化合物8。优选的，三溴化硼为三溴化硼的有机溶剂g的溶液，优选的有机溶剂g选自庚烷、己烷、和二氯甲烷中的一种或多种，更优选为二氯甲烷。优选的，有机溶剂f选自庚烷、己烷、和二氯甲烷中的一种或多种，更优选为二氯甲烷。有机溶剂f与有机溶剂g可相同也可不相同。步骤f的反应温度优选为15～40℃，更优选为25～35℃。步骤f的反应时间优选为16～24h，更优选为18～20h。步骤f中化合物7与三溴化硼的混合温度优选为-10～10℃，更优选为-5～5℃。步骤f中，化合物7与三溴化硼的摩尔比优选为1﹕(1～5)，更优选为1﹕(2～3)。步骤f可以采用以下原料加入顺序及反应方式：将化合物7溶于有机溶剂f，氩气保护，冷却至-5～5℃，缓慢滴加三溴化硼的有机溶剂g的溶液，恢复至25～35℃反应18～20h。反应结束后，将反应液缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，甲叔醚萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得到化合物8。优选的，步骤g中，化合物8与化合物9在催化剂、碱、溴化锂、表面活性剂、有机溶剂h的存在下，进行suzuki偶联反应，得到化合物lsz-102。优选的，催化剂优选为钯催化剂，例如四(三苯基膦)钯、二(三叔丁基膦)钯、双三苯基磷二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚芐基丙酮)钯、二氯[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁钯(ii)]中的一种或多种，更优选为二氯[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁钯(ii)]。优选的，碱选自碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、氟化铯、和碳酸铯中的一种或多种，更优选为磷酸钾。优选的，表面活性剂为dl-α-生育酚甲氧基聚乙二醇琥珀酸溶液。优选的，有机溶剂h选自甲苯、二氧六环、二甲氧基乙烷、和丙酮中的一种或多种，更优选为丙酮。优选的，步骤g的反应温度优选为30～50℃，更优选为35～45℃。步骤g的反应时间优选为2～5h，更优选为3～4h。步骤g中，化合物8与化合物9的摩尔比优选为1﹕(1～2)，更优选为1﹕(1～1.5)。步骤g中，化合物8、催化剂、溴化锂、碱的质量比优选为1：(0.02～0.15)：(0.3～0.6)：(1～5)，更优选为1：(0.05～0.1)：(0.4～0.5)：(2～3)。步骤g中，有机溶剂h与表面活性剂的体积比优选为1：(3～10)，更优选为1：(4～6)。步骤g可以采用以下原料加入顺序及反应方式：氩气保护下，将化合物9溶于表面活性剂和有机溶剂h中,加入溴化锂、催化剂、碱、化合物8，35～45℃反应3～4h。反应结束后，向反应液加入盐酸水溶液，调节ph至2～4，2-甲基四氢呋喃萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到纯品lsz-102。与现有技术相比，本发明的有益效果为：(1)反应起始物价格低廉；(2)合成路线简单，各步反应条件温和，操作简便；(3)原子利用率高，收率高，总收率可达到25.8％，纯化方便，效率高；(4)反应安全，可工业化放大生产。具体实施方式下面将结合具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。本发明具体实施方式中采用的部分试剂等可以为下述：试剂原料供应商钠氢山东国邦药业有限公司铁粉国药集团化学试剂有限公司对甲苯磺酸苏州鸿程科技有限公司亚硝酸钠文通钾盐集团有限公司碘化钾南通林港化工有限公司二(三苯基膦)氯化钯厦门研科生物技术有限公司实施例1(e)-3-(4-((6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸叔丁酯(中间体a1)的制备本实施例的中间体a1的制备路线如上所示，制备方法包括如下步骤：a、将60g化合物1溶于1ln,n-二甲基乙酰胺，冰水冷却至0℃左右，分批缓慢加入14.6g钠氢，加毕，除去冰水浴，30℃左右反应30min，滴加入51.7g化合物2，30℃反应2h。将反应液倒入400ml1m盐酸水溶液中，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，依次用水洗3次，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到纯品化合物3(83g,83％)。b、将65g化合物3溶于240ml水和1.2l乙醇的混合溶剂中，加入60g铁粉和58.3g氯化铵，升至90℃反应3h。反应液冷却至30℃左右，过滤，2l乙酸乙酯洗涤滤饼，母液加入1l水，搅拌分层后，水相加乙酸乙酯萃取2次，每次1.2l溶剂，合并有机相，1.5l饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，抽干，柱层析分离，得到纯品化合物4(52.7g,90％)。c、将10g化合物4于120ml乙腈，19g对甲苯磺酸，和100ml水悬浮后，室温搅拌5min，冰水冷却，滴加19.2g亚硝酸钠、5.1g碘化钾于100ml水的混合溶液，控制内温低于5℃，加毕，25℃搅拌18h。向反应液中加入500ml水和150ml乙酸乙酯，搅拌均匀后，分层，水相加乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，200ml饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得到纯品化合物5(12g,85％)。d、将65g化合物5溶于1ln,n-二甲基甲酰胺，加入121g化合物6-1、79.5g三乙胺、11g二(三苯基膦)氯化钯，氩气保护，升至80℃，搅拌4h，过滤除去无机盐和钯催化剂，母液加水1.5l进行稀释，乙酸乙酯萃取3次，每次1500ml，合并有机相，水洗三次，每次2l水，饱和氯化钠2.5l洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，得到纯品lsz-102中间体化合物a1(53g,81％)。由化合物1反应得到化合物a1的总收率为51.4％。对各个步骤得到的化合物进行常规分离提纯，将纯品进行表征，结构表征数据分别如下：化合物3：1hnmr(cdcl3)δ:8.20(d,j＝9.1hz,2h),7.40(d,j＝8.8hz,1h),7.31(d,j＝2.0hz,1h),7.10(d,j＝9.1hz,2h),6.97(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),6.85(s,1h),3.89(s,3h)；esi-ms:m/zc15h11no4s[m+h]+计算值:302.0；实测值302.0；化合物5：1hnmr(cdcl3)δ:7.64-7.58(m,2h),7.52(d,j＝8.8hz,1h),7.27(s,1h),6.97(dd,j＝8.8,2.2hz,1h),6.88-6.83(m,2h),6.55(s,1h),3.88(s,3h)；esi-ms:m/zc15h11io2s[m+h]+计算值:382.9；实测值382.9；中间体a1：1hnmr(cdcl3)δ:7.59-7.44(m,4h),7.27-7.28(m,1h),7.06(d,j＝8.6hz,2h),6.97(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),6.64(s,1h),6.28(d,j＝16.0hz,1h),3.88(s,3h),1.53(s,9h)；esi-ms:m/zc22h22o4s[m+h]+计算值:383.1；实测值:383.1。实施例2(e)-3-(4-((2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(lsz-102)的制备方法本实施例的lsz-102(ser降解剂)的制备路线如上所示，制备方法包括如下步骤：e、将28g化合物a1加入到500ml四氢呋喃中，再加入13.6gn-溴代丁二酰亚胺，室温反应3h，浓缩除去四氢呋喃，柱层析分离，得到纯品化合物7-1(31g,94％)。f、将32.9g化合物7-1溶于350ml二氯甲烷，氩气保护，冷却至0℃，缓慢滴加156.5ml1m三溴化硼的二氯甲烷溶液，室温搅拌18h，将反应液缓慢倒入1l饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌均匀后，甲叔醚萃取三次，合并有机相，1l饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，得到纯品化合物8(22.8g,82％)。g、氩气保护下，将45g化合物9溶于820mldl-α-生育酚甲氧基聚乙二醇琥珀酸溶液和164ml丙酮,加入18g溴化锂、4.1g二氯[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁钯(ii)]、82g磷酸钾、41g化合物8，40℃反应4h，向反应液加入2m盐酸水溶液，调节ph＝2～4，2-甲基四氢呋喃萃取3次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离,得到纯品lsz-102(32.3g,65％)。由最初原料化合物1反应得到lsz-102共经过7步反应，总收率为25.8％。对各个步骤得到的化合物进行常规分离提纯，将纯品进行表征，结构表征数据分别如下：化合物7-1：1hnmr(cdcl3)δ:7.53(d,j＝15.9hz,1h),7.44(d,j＝8.7hz,2h),7.32(d,j＝8.8hz,1h),7.20(d,j＝2.1hz,1h),6.95-6.88(m,3h),6.25(d,j＝15.9hz,1h),3.86(s,3h),1.52(s,9h)；esi-ms:m/zc22h21bro4s[m+h]+计算值:463.0/461.0；实测值463.0/461.0；化合物8：1hnmr(dmso)δ:12.33(s,1h),9.97(s,1h),7.69(d,j＝8.8hz,2h),7.55(d,j＝16.0hz,1h),7.33(d,j＝2.1hz,1h),7.21(d,j＝8.7hz,1h),6.95(d,j＝8.8hz,2h),6.85(dd,j＝8.7,2.1hz,1h),6.42(d,j＝16.0hz,1h)；esi-ms:m/zc17h11bro4s[m+h]+计算值:392.9/390.9；实测值392.9/390.9；化合物lsz-102：1hnmr(cd3od)δ:7.54-7.34(m,5h),7.25-7.21(m,2h),7.15(m,1h),6.89-6.83(m,3h),6.36(d,j＝15.9hz,1h),1.92(t,j＝18.6hz,3h)；esi-ms:m/zc25h17f3o4s[m+h]+计算值:471.1；实测值:471.1。实施例3(e)-3-(4-((6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(中间体a2)的制备本实施例的中间体a2的制备路线如上所示，制备方法包括如下步骤：d、将50g化合物5溶于1ln,n-二甲基甲酰胺，加入78.8g化合物6-2、65g三乙胺、8.5g二(三苯基膦)氯化钯，氩气保护，升至80℃，搅拌4h，过滤除去无机盐和钯催化剂，母液加水1.5l进行稀释，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，水洗三次，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，得到纯品lsz-102中间体化合物a2(37.8g,85％)。化合物a2：esi-ms:m/zc19h16o4s[m+h]+计算值:341.1；实测值:341.1。实施例4化合物8的制备方法本实施例的化合物8的制备路线如上所示，制备方法包括如下步骤：e、将35g化合物a2加入到600ml四氢呋喃中，再加入19.4gn-溴代丁二酰亚胺，室温反应3h，浓缩除去四氢呋喃，柱层析分离，得到纯品化合物7-2(39.7g,92％)。f、将20g化合物7-2溶于200ml二氯甲烷，氩气保护，冷却至0℃，缓慢滴加110ml1m三溴化硼的二氯甲烷溶液，室温搅拌18h，将反应液缓慢倒入800ml饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌均匀后，甲叔醚萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，得到纯品化合物8(14.9g,80％)。实施例56-甲氧基-苯并噻吩-3-醇(化合物1)的制备本实施例的化合物1的制备路线如上所示，制备方法包括如下步骤：将418g3-甲氧基苯硫酚溶于3.2l丙酮，加入45g碘化钾，443g碳酸钾，氩气保护，滴加492g溴乙酸乙酯，控温低于50℃，1h加完，加毕，升温至50℃反应18h，反应液冷却至室温后，过滤，丙酮洗涤滤饼，浓缩母液得到粗品，然后2l乙酸乙酯溶解粗品，水洗2次，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品化合物ii(420g)，直接用于下一步。将420g化合物ii(粗品)溶于1.34l4m的氢氧化钠水溶液，升至100度反应2小时，将反应液冷却至25℃，加2l水稀释反应液，正庚烷萃取2次，将水相加冰冷却后，缓慢滴加6m盐酸水溶液，调ph＝4～5，水相加乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠洗涤后，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩旋干，加入100毫升dcm和200毫升甲叔醚加热至50℃，溶清后，加入正庚烷1l，搅拌18h，过滤，正庚烷洗涤，抽干得到纯品化合物iii(450g,85％)。将76g化合物iii加入到200ml二氯亚砜中，升至75℃反应1.5h，浓缩抽干得酰氯粗品，加入500ml1,2-二氯乙烷溶解后，直投下一步反应；取65g三氯化铝加入3l1,2-二氯乙烷，氩气保护，升至80℃，滴加酰氯的1,2-二氯乙烷溶液，1h滴加完毕，继续80度反应4h。冷却至室温，将反应液倒入2l4m的盐酸水溶液中，过滤，1l二氯甲烷洗涤滤饼，分液后，水相加二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，得到化合物1(41g,67％)。对各个步骤得到的化合物进行常规分离提纯，将纯品进行表征，结构表征数据分别如下：化合物iii：1hnmr(cdcl3)δ:7.22(t,j＝8.0hz,1h),6.99-6.94(m,1h),6.78(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),6.09(s,1h),3.79(s,2h),3.77(s,3h)；esi-ms:m/zc9h10o3s[m+h]+计算值:199.0；实测值199.0；化合物1：1hnmr(cdcl3)δ:7.70(d,j＝8.6hz,1h),6.86(d,j＝2.1hz,1h),6.76(dd,j＝8.6,2.1hz,1h),3.89(s,3h),3.79(s,2h)；esi-ms:m/zc9h8o2s[m+h]+计算值:181.0；实测值：181.0。实施例6(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(化合物9)的制备本实施例化合物9的制备路线如上所示，制备方法包括如下步骤：干燥三口瓶中加入100g2'-溴-5'-氟苯乙酮，氩气保护，加入196g双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫，滴加2ml超干甲醇，换气后，升至70℃，反应18h，将反应液冷却至20℃，缓慢滴加至冰的饱和碳酸钠水溶液(1l)中，搅拌至无气泡放出，石油醚萃取(500ml*3)，合并有机相，用1l饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩旋干，柱层析，得到粗品化合物iv(65g,purity：90％)，直接用于下一步反应。将50g化合物iv(粗品)置于干燥的反应瓶中，加入79.6g频呐醇硼酸酯、51.3g乙酸钾、14.7g三苯基膦氯化钯、200ml二氧六环，氩气保护，升温至80度反应18小时，降至室温，过滤，pe:ea＝400:1淋洗(2l)，母液浓缩，柱层析纯化，达到纯品化合物9(40g，75％)。对各个步骤得到的化合物进行表征，结构表征数据分别如下：化合物iv：1hnmr(cdcl3)δ:7.56(dd,j＝8.8,5.2hz,1h),7.32(dd,j＝9.4,3.1hz,1h),6.96(td,j＝8.3,3.0hz,1h),2.02(t,j＝18.4hz,3h)；esi-ms:m/zc14h20o4[m+h]+计算值:238.9/240.9；实测值：238.9/240.9；化合物9：1hnmr(cdcl3)δ:7.55-7.50(m,1h),7.13(dd,j＝10.0,2.4hz,1h),7.00(td,j＝8.3,2.4hz,1h),1.94(t,j＝18.3hz,3h),1.28(s,12h)；esi-ms:m/zc14h18bf3o2[m+h]+计算值:287.1；实测值：287.1。本发明的中间体的合成路线简单，各步反应条件温和，操作简便，收率高，部分步骤反应得到粗品可直接进行下一步反应，生产效率高。最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。当前第1页12