法匹拉韦的制备方法与流程

本发明涉及药物合成的技术领域，特别是涉及法匹拉韦的制备方法。

背景技术：

法匹拉韦，化学名为：6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，主要用于治疗成人新型或再次流行的流感，对流感病毒有较好的治疗作用，对布尼亚病毒、黄热病病毒、西尼罗病毒和沙粒病毒等也有较好疗效。其结构式如下：

目前，在有关的法匹拉韦合成的报道中，其合成路线主要如下：

路线一：

上述方法在工业上应用比较广泛，其中，3,6-二氟-2-氰基吡嗪是关键的中间体，然而，常见的3,6-二氟-2-氰基在合成路线为：

在此过程中，会生产大量的含磷废水，以及高浓缩的有机废水，给工业生产带来很大的环保压力，同时，在生产3,6-二氟-2-氰基吡嗪中，中间体3,6-二氯-2-氰基吡嗪对人体有很强的致敏性，也给生产操作带来了很大的压力。

路线二：

该路线由3-氨基-2-吡嗪甲酸作为起始原料经过羟基化、酯化、胺化、硝化、还原、氟化六步反应制得目标化合物，该路线反应步骤较长，而且6-硝基-3-羟基-2-吡嗪酰胺在一般有机溶剂中溶解度有限，将其还原成氨基化合物较困难，收率较低，而且，在合成路线中，还使用了昂贵的钯试剂，成本较高，最后一步中还使用吡啶氢氟酸腐蚀性强。

路线三：

该路线以6-溴-3-氨基吡嗪-2-羧酸为原料，经过酯化、在重氮化水解反应、羟基保护、氟代、脱保护、氨化得到法匹拉韦。该路线反应步骤较长，使用pd催化剂脱保护，成本较高。

综上，目前法匹拉韦的合成路线在工业生产中的应用还存在弊端，有待进一步完善。

技术实现要素：

基于此，本发明提供了一种法匹拉韦的制备方法，采用新的合成路线制备法匹拉韦，在本发明的法匹拉韦的制备方法中，反应操作简便安全，三废少，合成路线绿色环保，对环境友好，制得的法匹拉韦收率较高，并且稳定，生产成本低，适合于工业化生产。

本发明的技术方案为：

一种法匹拉韦的制备方法，包括以下步骤：

于第一溶剂中溶解6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，加入第一氟化剂，搅拌反应，制备6-溴-3-氟吡嗪-2-甲酰胺；

于第二溶剂中溶解所述6-溴-3-氟吡嗪-2-甲酰胺、第二氟化剂和催化剂，加热反应，制备6-氟-3-氟吡嗪-2-甲酰胺；

对所述6-氟-3-氟吡嗪-2-甲酰胺进行羟基取代，制备法匹拉韦。

在一些优选的实施方式中，所述第一氟化剂选自二乙胺基三氟化硫、四氟化硫/三氟化硫吗啉和[双(2-甲氧基乙基)胺]三氟化硫中的一种或几种。

在一些优选的实施方式中，所述第二氟化剂为氟化钾。

在一些优选的实施方式中，所述第一溶剂选自二氯甲烷。

在一些优选的实施方式中，所述第二溶剂为甲苯。

在一些优选的实施方式中，所述催化剂为18-冠醚-6。

在一些优选的实施方式中，所述6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺与第一氟化剂的摩尔比为1:(1-1.2)。

在一些优选的实施方式中，所述搅拌反应的温度为0℃-5℃，时间为4h-6h。

在一些优选的实施方式中，所述6-溴-3-氟吡嗪-2-甲酰胺与第二氟化剂的摩尔比为1：(1.8-2.2)。

在一些优选的实施方式中，所述加热反应的温度为100℃-110℃，时间为15h-25h。

在一些优选的实施方式中，所述羟基取代的步骤包括：

混合所述6-氟-3-氟吡嗪-2-甲酰胺、碱性物质和第二溶剂，加热至50℃-60℃，反应7h-9h。

在一些优选的实施方式中，所述碱性物质选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或几种。

在一些优选的实施方式中，所述第二溶剂为甲醇和水。

与现有方案相比，本发明具有以下有益效果：

与已有的合成路线不同，本申请发明人以其在本领域的长期经验累积和大量创造性的实验，得到了一种法匹拉韦的新的合成路线，在本发明的法匹拉韦的制备方法中，以6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺最为起始原料，通过两次氟代反应，制备6-氟-3-氟吡嗪-2-甲酰胺，然后，对所述6-氟-3-氟吡嗪-2-甲酰胺进行羟基取代，获得法匹拉韦，没有对人体有害的中间体，反应条件温和，反应操作简便安全，有用溶剂均可以回收套用，三废少，合成路线绿色环保，对环境友好，通过大量实验，证明本发明的制备方法制得的法匹拉韦收率较高，并且稳定，生产成本低，适合于工业化生产。

附图说明

图1为对照品的液相色谱图；

图2为实施例1的产物的液相色谱图；

图3为实施例1的产物的碳谱图；

图4为实施例1的产物的氢谱图。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

本发明所述的化合物中，当任何变量(例如r1，r2等)在任何组分中超过一次，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。

本发明所述的化合物中，“取代”表示被取代基中的原子被取代基所取代。

本发明所述的化合物中，“还原子数”表示原子键合成环状而得到的结构化合物(例如，单环化合物、稠环化合物、交联化合物、交联化合物、碳环化合物、杂环化合物)的构成该环自身的原子之中的原子数。该环被取代基所取代时，取代基所包含的原子不包括在成环原子内。关于以下所述的“环原子数”，在没有特别说明的条件下也是同样的。例如，苯环的环原子数为6，萘环的环原子数为10，噻吩基的环原子数为5。

目前，有关的法匹拉韦合成的报道中，合称路线仍存在一定的弊端。与已有的合成路线不同，本申请发明人以其在本领域的长期经验累积和大量创造性的实验，得到了一种法匹拉韦的新的合成路线。

具体技术方案如下：

一种法匹拉韦的制备方法，包括以下步骤：

步骤1.于第一溶剂中溶解6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，加入第一氟化剂，搅拌反应，制备6-溴-3-氟吡嗪-2-甲酰胺；

步骤2.于第二溶剂中溶解所述6-溴-3-氟吡嗪-2-甲酰胺、第二氟化剂和催化剂，加热反应，制备6-氟-3-氟吡嗪-2-甲酰胺；

步骤3.对所述6-氟-3-氟吡嗪-2-甲酰胺进行羟基取代，制备法匹拉韦。

可以理解地，本发明的合成路线见下式：

以6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺最为起始原料，通过两次氟代反应，制备6-氟-3-氟吡嗪-2-甲酰胺，然后，对所述6-氟-3-氟吡嗪-2-甲酰胺进行羟基取代，获得法匹拉韦。

步骤1为第一次氟代反应，将吡嗪环3位羟基取代，得到化合物2a，即6-溴-3-氟吡嗪-2-甲酰胺。

优选地，所述第一氟化剂选自二乙胺基三氟化硫(dast试剂)、四氟化硫/三氟化硫吗啉和[双(2-甲氧基乙基)胺]三氟化硫中的一种或几种。更优选地，第一氟化剂为dast试剂。将dast试剂滴加至含有6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的溶液中，搅拌反应。在一些优选的实施方式中，所述搅拌反应的温度为0℃-5℃，时间为4h-6h。

优选地，所述第一溶剂选自二氯甲烷。

优选地，所述6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺与第一氟化剂的摩尔比为1:(1-1.2)。

可以理解地，当通过tlc(薄层色谱)检测，板层显色不出原料点，可停止反应。停止反应后，还包括向反应液中加水进行分液的步骤，收集有机相，浓缩，得化合物2a。

优选地，加水后，搅拌0.4h-0.6h，然后将物料转移到分液漏斗中。

本次氟化反应，产品不需要纯化，可直接用于下一步反应。

步骤1为第二次氟代反应，将吡嗪环6位溴取代，得到化合物3a，即6-氟-3-氟吡嗪-2-甲酰胺。

优选地，所述第二氟化剂为氟化钾；所述第二溶剂为甲苯。

6-氟-3-氟吡嗪-2-甲酰胺在甲苯/氟化钾体系下，优选以18-冠醚-6(18-crown-6)作为催化剂，加热反应。有利于对吡嗪环6位溴进行取代，在一些优选的实施方式中，所述加热反应的温度为100℃-110℃，时间为15h-25h。

优选地，所述6-溴-3-氟吡嗪-2-甲酰胺与第二氟化剂的摩尔比为1：(1.8-2.2)。

可以理解地，当通过tlc(薄层色谱)检测，板层显色不出2a，可停止反应。停止反应后，还包括向反应液中加水进行分液的步骤，收集有机相，浓缩，得化合物3a。

优选地，加水后，搅拌0.4h-0.6h，然后将物料转移到分液漏斗中。

本次氟化反应，产品不需要纯化，可直接用于下一步反应。

步骤3中，对6-氟-3-氟吡嗪-2-甲酰胺进行羟基取代，将吡嗪环6位f取代为羟基，得到法匹拉韦。

在一些优选的实施方式中，所述羟基取代的步骤包括：

混合所述6-氟-3-氟吡嗪-2-甲酰胺、碱性物质和第二溶剂，加热至50℃-60℃，反应7h-9h。

优选地，所述碱性物质选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或几种，优选为碳酸氢钠，所述第二溶剂为甲醇和水。在碱水溶液下，进行羟基取代。

可以理解地，当通过tlc(薄层色谱)检测，板层显色不出化合物3a，可停止反应。停止反应后，维持物料温度在35-55℃浓缩出溶剂，浓缩结束后往浓缩瓶中加入水，并将物料温度冷却到0-10℃，维持此温度用30％盐酸调节ph值到3-4，维持此ph值搅拌2小时，过滤，滤饼用水淋洗并抽滤至无流出液，将滤饼在50-60℃减压干燥10-14h，得法匹拉韦。

在一个优选的实施例中，本发明的合成路线见下式：

在本发明的法匹拉韦的制备方法中，没有对人体有害的中间体，反应条件温和，反应操作简便安全，有用溶剂均可以回收套用，三废少，合成路线绿色环保，对环境友好，通过大量实验，证明本发明的制备方法制得的法匹拉韦收率较高，并且稳定，生产成本低，适合于工业化生产。

以下结合具体的实施方式进行说明。若无特殊说明，以下具体实施方式中所使用的原料均可来源于市售。所使用的仪器均为本领域的常规仪器。

实施例1

本实施例提供一种法匹拉韦及其制备方法，合成路线和具体步骤如下：

1.化合物2a的制备

往500ml的三口瓶中加入300ml二氯甲烷，20g(0.0917mol)6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，搅拌下将三口瓶中物料温度冷却到0℃，滴加15.5g(0.0963mol)dast试剂，滴完后维持反应液温度在0℃搅拌5小时，tlc检测，板层显色不出原料点，停止反应，往反应液加入120ml工艺水，加完后搅拌0.5小时，将物料转入分液漏斗中，静置1小时，分出有机相并浓缩，得到18.56g化合物2a，mol收率：92％，所得产品不需要纯化直接用于下步反应。

2.化合物3a的制备

往500ml的三口瓶中加入320ml甲苯，18.56g(0.0844mol)化合物2a，2g18-crown-6，9.8g(0.1687mol)氟化钾，搅拌下将三口瓶中物料温度加热到110℃并维持此温度搅拌20小时，tlc，板层显色不出化合物2a，停止反应，往反应液加入150ml工艺水，加完后搅拌0.5小时，将物料转入分液漏斗中，静置1小时，分出有机相并浓缩，得到12.6g化合物3a，mol收率：93.8％，所得产品不需要纯化直接用于下步反应。

3.法匹拉韦的制备

往500ml的三口瓶中加入20ml工艺水，200ml甲醇，12.6g(0.0792mol)化合物3a和10g(0.1188mol)碳酸氢钠，搅拌下将三口瓶中物料温度加热到50℃并维持此温度搅拌8小时，tlc，板层显色不出化合物3a，停止反应，搅拌下维持物料温度在55℃浓缩出甲醇，浓缩结束后往浓缩瓶中加入100ml工艺水，并将物料温度冷却到0℃，维持此温度用30％盐酸调节ph值到3，维持此ph值搅拌2小时，过滤，滤饼用30ml工艺水淋洗并抽滤至无流出液，将滤饼在50℃减压干燥1h，得到法匹拉韦11.82g，mol收率：95％。

以6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺为对照品，以步骤3所得产物作为待测样品，分别制备对照品溶液和待测样品溶液，然后进行液相色谱表征，对照品的液相色谱图如图1所示，步骤3所得产物的液相色谱图如图2所示。对步骤3所得产物进行核磁共振检测，图3为产物的碳谱谱图，图4为产物的氢谱谱图。由图1-4可知，本实施例成功制得了法匹拉韦。

实施例2

本实施例提供一种法匹拉韦及其制备方法，与实施例1基本相同，区别仅在于：搅拌反应温度不同，合成路线和具体步骤如下：

1.化合物2a的制备

往500ml的三口瓶中加入300ml二氯甲烷和20g(0.0917mol)6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，搅拌下将三口瓶中物料温度冷却到20℃，滴加15.5g(0.0963mol)dast试剂，滴完后维持反应液温度在20℃搅拌5小时，tlc检测，板层显色不出原料点，停止反应，往反应液加入120ml工艺水，加完后搅拌0.5小时，将物料转入分液漏斗中，静置1小时，分出有机相并浓缩，得到16.15g化合物2a，mol收率：80％，所得产品不需要纯化直接用于下步反应。

2.化合物3a的制备

往500ml的三口瓶中加入320ml甲苯，18.56g(0.0844mol)化合物2a，2g18-crown-6，9.8g(0.1687mol)氟化钾，搅拌下将三口瓶中物料温度加热到100℃，并维持此温度搅拌20小时，tlc检测，板层显色不出化合物2a，停止反应，往反应液加入150ml工艺水，加完后搅拌0.5小时，将物料转入分液漏斗中，静置1小时，分出有机相并浓缩，得到12.6g化合物3a，mol收率：93.8％，所得产品不需要纯化直接用于下步反应。

3.法匹拉韦的制备

往500ml的三口瓶中加入20ml工艺水，200ml甲醇，12.6g(0.0792mol)化合物3a和10g(0.1188mol)碳酸氢钠，搅拌下将三口瓶中物料温度加热到50℃并维持此温度搅拌8小时，tlc，板层显色不出化合物3a，停止反应，搅拌下维持物料温度在55℃浓缩出甲醇，浓缩结束后往浓缩瓶中加入100ml工艺水，并将物料温度冷却到0℃，维持此温度用30％盐酸调节ph值到3，维持此ph值搅拌2小时，过滤，滤饼用30ml工艺水淋洗并抽滤至无流出液，将滤饼在50℃减压干燥1h，得到法匹拉韦11.82g，mol收率：95％。

实施例3

本实施例提供一种法匹拉韦及其制备方法，与实施例1基本相同，区别仅在于：加热反应的温度不同，合成路线和具体步骤如下：

1.化合物2a的制备

往500ml的三口瓶中加入300ml二氯甲烷和20g(0.0917mol)6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，搅拌下将三口瓶中物料温度冷却到0℃，滴加15.5g(0.0963mol)dast试剂，滴完后维持反应液温度在0℃搅拌5小时，tlc检测，板层显色不出原料点，停止反应，往反应液加入120ml工艺水，加完后搅拌0.5小时，将物料转入分液漏斗中，静置1小时，分出有机相并浓缩，得到18.56g化合物2a，mol收率：92％，所得产品不需要纯化直接用于下步反应。

2.化合物3a的制备

往500ml的三口瓶中加入320ml甲苯，18.56g(0.0844mol)化合物2a，2g18-crown-6和9.8g(0.1687mol)氟化钾，搅拌下将三口瓶中物料温度加热到90℃，维持此温度搅拌20小时，tlc检测，板层显色不出化合物2a，停止反应，往反应液加入150ml工艺水，加完后搅拌0.5小时，将物料转入分液漏斗中，静置1小时，分出有机相并浓缩，得到10.2g化合物3a，mol收率：76％，所得产品不需要纯化直接用于下步反应。

3.法匹拉韦的制备

往500ml的三口瓶中加入20ml工艺水，200ml甲醇，12.6g(0.0792mol)化合物3a和10g(0.1188mol)碳酸氢钠，搅拌下将三口瓶中物料温度加热到50℃并维持此温度搅拌8小时，tlc，板层显色不出化合物3a，停止反应，搅拌下维持物料温度在55℃浓缩出甲醇，浓缩结束后往浓缩瓶中加入100ml工艺水，并将物料温度冷却到0℃，维持此温度用30％盐酸调节ph值到3，维持此ph值搅拌2小时，过滤，滤饼用30ml工艺水淋洗并抽滤至无流出液，将滤饼在50℃减压干燥1h，得到法匹拉韦11.82g，mol收率：95％。

实施例4

本实施例提供一种法匹拉韦及其制备方法，与实施例1基本相同，区别仅在于：6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺与dast的摩尔比不同，合成路线和具体步骤如下：

1.化合物2a的制备

往500ml的三口瓶中加入300ml二氯甲烷和20g(0.0917mol)6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，搅拌下将三口瓶中物料温度冷却到0℃，滴加14.8g(0.0917mol)dast试剂，滴完后维持反应液温度在0℃搅拌5小时，tlc检测，板层显色不出原料点，停止反应，往反应液加入120ml工艺水，加完后搅拌0.5小时，将物料转入分液漏斗中，静置1小时，分出有机相并浓缩，得到16.3g化合物2a，mol收率：80.3％，所得产品不需要纯化直接用于下步反应。

2.化合物3a的制备

往500ml的三口瓶中加入320ml甲苯，18.56g(0.0844mol)化合物2a，2g18-crown-6和9.8g(0.1687mol)氟化钾，搅拌下将三口瓶中物料温度加热到100℃，并维持此温度搅拌20小时，tlc检测，板层显色不出化合物2a，停止反应，往反应液加入150ml工艺水，加完后搅拌0.5小时，将物料转入分液漏斗中，静置1小时，分出有机相并浓缩，得到12.6g化合物3a，mol收率：93.8％，所得产品不需要纯化直接用于下步反应。

3.法匹拉韦的制备

往500ml的三口瓶中加入20ml工艺水，200ml甲醇，12.6g(0.0792mol)化合物3a和10g(0.1188mol)碳酸氢钠，搅拌下将三口瓶中物料温度加热到50℃并维持此温度搅拌8小时，tlc，板层显色不出化合物3a，停止反应，搅拌下维持物料温度在55℃浓缩出甲醇，浓缩结束后往浓缩瓶中加入100ml工艺水，并将物料温度冷却到0℃，维持此温度用30％盐酸调节ph值到3，维持此ph值搅拌2小时，过滤，滤饼用30ml工艺水淋洗并抽滤至无流出液，将滤饼在50℃减压干燥1h，得到法匹拉韦11.82g，mol收率：95％。

实施例5

本实施例提供一种法匹拉韦及其制备方法，与实施例1基本相同，区别仅在于：第一氟化剂不同，合成路线和具体步骤如下：

1.化合物2a的制备

往500ml的三口瓶中加入300ml二氯甲烷和20g(0.0917mol)6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，搅拌下将三口瓶中物料温度冷却到0℃，滴加10.4g(0.0963mol)四氟化硫/三氟化硫吗啉，滴完后维持反应液温度在0℃搅拌5小时，tlc检测，板层显色不出原料点，停止反应，往反应液加入120ml工艺水，加完后搅拌0.5小时，将物料转入分液漏斗中，静置1小时，分出有机相并浓缩，得到12g化合物2a，mol收率：59.48％，所得产品不需要纯化直接用于下步反应。

2.化合物3a的制备

往500ml的三口瓶中加入320ml甲苯，18.56g(0.0844mol)化合物2a，2g18-crown-6和9.8g(0.1687mol)氟化钾，搅拌下将三口瓶中物料温度加热到100℃，并维持此温度搅拌20小时，tlc检测，板层显色不出化合物2a，停止反应，往反应液加入150ml工艺水，加完后搅拌0.5小时，将物料转入分液漏斗中，静置1小时，分出有机相并浓缩，得到12.6g化合物3a，mol收率：93.8％，所得产品不需要纯化直接用于下步反应。

3.法匹拉韦的制备

往500ml的三口瓶中加入20ml工艺水，200ml甲醇，12.6g(0.0792mol)化合物3a和10g(0.1188mol)碳酸氢钠，搅拌下将三口瓶中物料温度加热到50℃并维持此温度搅拌8小时，tlc，板层显色不出化合物3a，停止反应，搅拌下维持物料温度在55℃浓缩出甲醇，浓缩结束后往浓缩瓶中加入100ml工艺水，并将物料温度冷却到0℃，维持此温度用30％盐酸调节ph值到3，维持此ph值搅拌2小时，过滤，滤饼用30ml工艺水淋洗并抽滤至无流出液，将滤饼在50℃减压干燥1h，得到法匹拉韦11.82g，mol收率：95％。

实施例6

本实施例提供一种法匹拉韦及其制备方法，与实施例1基本相同，区别仅在于：第一氟化剂不同，合成路线和具体步骤如下：

1.化合物2a的制备

往500ml的三口瓶中加入300ml二氯甲烷和20g(0.0917mol)6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，搅拌下将三口瓶中物料温度冷却到0℃，滴加21.3g(0.0963mol)[双(2-甲氧基乙基)胺]三氟化硫，滴完后维持反应液温度在0℃搅拌5小时，tlc检测，板层显色不出原料点，停止反应，往反应液加入120ml工艺水，加完后搅拌0.5小时，将物料转入分液漏斗中，静置1小时，分出有机相并浓缩，得到10.5g化合物2a，mol收率：52％，所得产品不需要纯化直接用于下步反应。

2.化合物3a的制备

往500ml的三口瓶中加入320ml甲苯，18.56g(0.0844mol)化合物2a，2g18-crown-6和9.8g(0.1687mol)氟化钾，搅拌下将三口瓶中物料温度加热到100℃，并维持此温度搅拌20小时，tlc检测，板层显色不出化合物2a，停止反应，往反应液加入150ml工艺水，加完后搅拌0.5小时，将物料转入分液漏斗中，静置1小时，分出有机相并浓缩，得到12.6g化合物3a，mol收率：93.8％，所得产品不需要纯化直接用于下步反应。

3.法匹拉韦的制备

往500ml的三口瓶中加入20ml工艺水，200ml甲醇，12.6g(0.0792mol)化合物3a和10g(0.1188mol)碳酸氢钠，搅拌下将三口瓶中物料温度加热到50℃并维持此温度搅拌8小时，tlc，板层显色不出化合物3a，停止反应，搅拌下维持物料温度在55℃浓缩出甲醇，浓缩结束后往浓缩瓶中加入100ml工艺水，并将物料温度冷却到0℃，维持此温度用30％盐酸调节ph值到3，维持此ph值搅拌2小时，过滤，滤饼用30ml工艺水淋洗并抽滤至无流出液，将滤饼在50℃减压干燥1h，得到法匹拉韦11.82g，mol收率：95％。

对比例1

本对比例提供一种法匹拉韦及其制备方法，与实施例1基本相同，区别仅在于：采用氟化剂，直接将br取代为f，合成路线和具体步骤如下：

1.化合物2a的制备

往500ml的三口瓶中加入320ml甲苯，18.4g(0.0844mol)6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，2g18-crown-6和9.8g(0.1687mol)氟化钾，搅拌下将三口瓶中物料温度加热到到100℃，并维持此温度搅拌20小时，tlc检测，板层显色不出化合物2a，停止反应，往反应液加入150ml工艺水，加完后搅拌0.5小时，将物料转入分液漏斗中，静置1小时，分出有机相并浓缩，得到2.3g化合物2a，mol收率：15.96％。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。