一种烟酰胺核糖的合成方法与流程

本发明涉及药物制备技术领域，更具体地说，它涉及一种烟酰胺核糖的合成方法。

背景技术：

烟酰胺核糖（nr）是维生素b3的一种衍生物，可以与磷酸、腺嘌呤形成烟酰腺嘌呤二核苷酸（nad，也称辅酶i）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nadp，也称辅酶ii），是一种主要辅酶nad+的前体。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸是一种传递质子的辅酶，它出现在细胞很多代谢反应中，参与蛋白质、碳水化合物和脂肪等化合物的分解，如：亮氨酸脱氢酶、甲酸氨脱氢酶、葡萄糖脱氢酶催化的手性还原都需要烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的帮助来完成整个反应，氧化反应亦是如此，随着细胞的衰老或者病变，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的数量就会减少。因此，补充烟酰胺核糖，提高烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的含量，能够提高细胞的基本代谢活动，从而显著提高细胞活力，提高人体各方面的生理机能。

烟酰胺核糖在肥胖、听力损伤、老年性神经退行性病变如阿尔兹海默症、帕金森等疾病中有保护作用，可改善认知减退，并且烟酰胺核糖应用在制备治疗非酒精性脂肪肝炎的药物中，可以有效降低动物模型的肝脏脂质含量、肝脏炎症及肝纤维化程度，另外烟酰胺核糖还可以应用于治疗脑缺血的药物中。

在公开号为cn110452277a的中国发明申请专利中公开了一种烟酰胺核糖的制备方法，其以烟酰胺和1,2,3,5-四乙酰-β-d-呋喃核糖为合成起始原料，依次通过缩合反应、乙酰基脱保护反应、柱层析、蒸馏干燥、重结晶，获得烟酰胺核糖成品。

上述反应路线包括彼此独立的反应步骤，每一步所需要的条件、溶剂、温度等都不相同。这就需要采用间歇式操作和多个分离步骤，与连续式操作相比，这将意味着更长的处理时间、更低的产率(因为每个分离中产品都要损失)和更多的排放物流。

因此，需要提出一种新的方案来解决上述问题。

技术实现要素：

针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种烟酰胺核糖的合成方法，其具有产率较高、生产效率高的优点。

为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：

一种烟酰胺核糖的合成方法，包括如下步骤：

s1，使呋喃核糖的氯仿溶液与烟酸甲酯反应生成中间体；

s2，添加甲醇和氨水，得到含有烟酰胺核糖粗品的反应液；

s3，对反应液中的烟酰胺核糖粗品进行提纯处理，得到烟酰胺核糖。

通过采用上述技术方案，本发明采用呋喃核糖和烟酸甲酯作为反应物，以生成酰基保护的烟酰胺核糖，再将甲醇和氨水直接添加到反应体系中，从而得到烟酰胺核糖粗品。本发明连续步骤之间没有产生任何的分离步骤，即未对中间体进行任何分离处理，从而能够保证最终产物烟酰胺核糖的收率，且处理时间短，生产效率较高。

进一步优选为，步骤s1和步骤s2在单个反应容器中进行。

通过采用上述技术方案，在呋喃核糖与烟酸甲酯反应生成中间体后，不对其进行分离处理，而是将甲醇和氨水直接加入到反应体系中，保证两个连续步骤在一个反应容器中进行，避免了分离中间体的步骤，因此产率相对较高，并且处理时间比较短。其中甲醇主要用于破坏三氟甲磺酸三甲硅脂，氨水主要用于脱去保护基，同时酯基氨解成酰胺。

进一步优选为，步骤s1中，反应成分还包括三氟甲磺酸三甲硅脂。

通过采用上述技术方案，三氟甲磺酸三甲硅脂作为催化剂以催化反应的进行。

进一步优选为，所述三氟甲磺酸三甲硅脂在加入到反应体系中后，是在氮气保护下进行回流反应的。

通过采用上述技术方案，催化剂三氟甲磺酸三甲硅脂易被氧化，通过加入氮气进行保护，以保证反应的正常进行和减少副产物和杂质的产生。

进一步优选为，步骤s1中，回流温度为48-52℃。

通过采用上述技术方案，反应温度不涉及高温反应，节能能源且降低生产成本。

进一步优选为，步骤s2中，所述甲醇加入后，搅拌反应15-20min后再加入氨水。

通过采用上述技术方案，先加入甲醇，甲醇破坏催化剂三氟甲磺酸三甲硅脂，然后再加入氨水。

进一步优选为，步骤s2中，加入甲醇并搅拌反应后，将反应体系降温至-10℃后再加入氨水。

通过采用上述技术方案，在低温状态，加入氨水，其能够脱去保护基，同时酯基氨解成酰胺。

进一步优选为，步骤s3具体设置为：在分液漏斗中添加体积比为1:10的甲醇和氯仿，将反应物倒入分液漏斗中并充分混合并分层，分出下层液体并加入乙酸乙酯进行重结晶，得到烟酰胺核糖。

通过采用上述技术方案，在加入甲醇和氯仿之后，反应液进行分层，上层为杂质、副产物等，下层为烟酰胺核糖粗品，再用乙酸乙酯对烟酰胺核糖进行重结晶，进一步溶解其中副产物，得到纯度更高的液体烟酰胺核糖。

综上所述，与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明在呋喃核糖与烟酸甲酯反应生成中间体后，不对其进行分离处理，而是将甲醇直接加入到反应体系中，保证两个连续步骤在一个反应容器中进行，避免了分离中间体的步骤，因此产率相对较高，并且处理时间比较短；并且经过hplc方法进行产物纯度分析，所得产物的纯度可达到98.91%，证明本发明的操作方式是可行的。

附图说明

图1为本发明烟酰胺核糖的的合成工艺路线图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例，对本发明进行详细描述。

实施例1：如图1，一种烟酰胺核糖的合成方法，具体制备步骤如下：

s1，在反应瓶中，加入377g呋喃核糖、240ml烟酸甲酯、4500ml氯仿混合搅拌，并鼓入氮气10min，缓慢滴加催化剂三氟甲磺酸三甲硅脂228.5ml，然后在氮气保护下，温度50℃下回流6h。

s2，在上述反应瓶中直接加入230ml甲醇，搅拌15min；将反应体系降温至-10℃，然后加入氨水（相对密度（水=1）：0.91），反应30h。

s3，在分液漏斗中添加体积比为1:10的甲醇和氯仿，将步骤s2得到的反应物倒入分液漏斗中并充分混合并分层，分出下层液体并加入5倍体积的乙酸乙酯进行重结晶，得到烟酰胺核糖。

本实施例中烟酰胺核糖的产率为93%，采用hplc方法进行产物纯度分析表示，产物中烟酰胺核糖的纯度为98.96%。

实施例2：如图1，一种烟酰胺核糖的合成方法，具体制备步骤如下：

s1，在反应瓶中，加入380g呋喃核糖、250ml烟酸甲酯、4500ml氯仿混合搅拌，并鼓入氮气10min，缓慢滴加催化剂三氟甲磺酸三甲硅脂230.3ml，然后在氮气保护下，温度50℃下回流6h。

s2，在上述反应瓶中直接加入235ml甲醇，搅拌15min；将反应体系降温至-10℃，然后加入氨水（相对密度（水=1）：0.91），反应30h。

s3，在分液漏斗中添加体积比为1:10的甲醇和氯仿，将步骤s2得到的反应物倒入分液漏斗中并充分混合并分层，分出下层液体并加入5倍体积的乙酸乙酯进行重结晶，得到烟酰胺核糖。

本实施例中烟酰胺核糖的产率为91.6%，采用hplc方法进行产物纯度分析表示，产物中烟酰胺核糖的纯度为98.91%。

实施例3：如图1，一种烟酰胺核糖的合成方法，具体制备步骤如下：

s1，在反应瓶中，加入250g呋喃核糖、162ml烟酸甲酯、3000ml氯仿混合搅拌，并鼓入氮气15min，缓慢滴加催化剂三氟甲磺酸三甲硅脂152.3ml，然后在氮气保护下，温度52℃下回流6h。

s2，在上述反应瓶中直接加入152ml甲醇，搅拌15min；将反应体系降温至-10℃，然后加入氨水（相对密度（水=1）：0.91），反应28h。

s3，在分液漏斗中添加体积比为1:10的甲醇和氯仿，将步骤s2得到的反应物倒入分液漏斗中并充分混合并分层，分出下层液体并加入5倍体积的乙酸乙酯进行重结晶，得到烟酰胺核糖。

本实施例中烟酰胺核糖的产率为94.7%，采用hplc方法进行产物纯度分析表示，产物中烟酰胺核糖的纯度为99.13%。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。