本发明属于药物合成领域，涉及一种治疗糖尿病的药物瑞格列奈中间体的制备方法。
背景技术：
瑞格列奈(repaglinide，见结构式ⅴ)，化学名为s(+)-2-乙氧基-4-[n-{1-(2-哌啶基苯基)-3-甲基-1-丁基}氨基羰基甲基]苯甲酸，商品名为诺和龙，是一种治疗ⅱ型糖尿病的口服非磺酰脲类胰岛素释放促进剂，它属于甲基苯甲胺苯甲酸类的一种，具有吸收快、作用时间短的特点，安全性良好，与双胍类药物有协同作用，即可单独给药，又可与其他降糖药联合用药以增加疗效。
瑞格胺(式ⅰ)是合成瑞格列奈的关键中间体，因此开发一种安全、高效、价廉的合成工艺具有重要的经济效益。通过文献调研，瑞格胺的合成主要有以下路线：
吉林大学学报(2000.4.83)报道了以邻氟苯甲醛为原料，经4步反应制得瑞格胺消旋体。此路线存在路线较长、总收率较低等缺点。
processchemistry(2006.60.9)报道了以邻氯苯腈为原料，经3步反应制得瑞格胺消旋体。此路线第一步为高温反应(220℃)，危险性较高，无法工业化生产。
沈阳药科大学学报(2012.29.6)报道了以邻氟苯甲醛为原料，经5步反应制得瑞格胺消旋体。该路线存在路线较长、总收率偏低的不足。
中国医药工业杂志(2008.39.10)报道了以邻氟苯甲醛为原料，经5步反应制得瑞格胺消旋体。该路线存在路线较长、后处理繁琐、总收率偏低的缺点。
技术实现要素：
本发明的目的在于针对现有技术中的不足，提供一种操作简便，安全可靠，收率高，适宜工业化大生产和有较大社会经济环保效益的瑞格列奈中间体瑞格胺的合成工艺。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案实现：
本发明公开了一种瑞格列奈中间体的新合成工艺，以邻氟苯腈为起始原料，经格式、缩合、还原反应得到目标产物瑞格胺消旋体。本发明提供了一种收率高、适宜工业化大生产、经济环保的新合成工艺，该目标产物可进一步用于缩合制备治疗糖尿病的药物瑞格列奈。
所述方法依序包括下述步骤:
(1)邻氟苯腈和式(ⅱ)异丁基卤化镁格式试剂反应，生成式(ⅲ)亚胺类化合物:
(2)式(ⅲ)亚胺类化合物在一定温度下与哌啶发生缩合反应，生成式(ⅳ)亚胺类化合物：
(3)式(ⅳ)亚胺类化合物在还原剂存在下发生还原反应，生成式(ⅰ)瑞格胺：
进一步,步骤(3)中，还原剂包括硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂和氰基硼氢化钠的一种或两种或多种。
进一步,步骤(1)中，x为氯原子或溴原子。
进一步,步骤(1)中，邻氟苯腈和式(ⅱ)的摩尔比为1:1.8～3。
进一步,步骤(1)中，反应温度为30～70℃，反应时间为3-10h，反应溶剂为甲苯和2-甲基四氢呋喃，反应溶剂的体积比为1:3。
进一步,步骤(2)中，反应温度为40～100℃，反应时间为3-6h，式(ⅲ)和哌啶的摩尔比为1:1.8～2.5。
进一步,步骤(3)中，式(ⅳ)和硼氢化钾的摩尔比为1:1.1～2.0，反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为0～35℃，反应时间为2-6h。
综上所述，本发明具有以下优点:
(1)本发明创造性地提供了一种新的瑞格列奈中间体合成工艺。本工艺缩短了合成路线，具有操作简单、易工业化、收率高等优点，且该合成路线未见文献报道，具有明显的创新性。
(2)本发明路线与文献报道的路线最大的不同在于格式反应在缩合反应之前，此举有助于提高反应收率和方便后续操作。
(3)本发明达到了发明目的，即克服了现有技术中的不足，提供了一种操作简单、收率高，适宜工业化大生产和有较大社会经济环保效益的瑞格列奈中间体合成工艺。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案做详细说明。
第一步：格式反应
实施例1：往250ml的四颈瓶中，加入镁粉3.2g、2-甲基四氢呋喃20ml、0.8g溴代异丁烷和2粒碘，氮气保护下，开动搅拌引发格式试剂，引发后缓慢滴加氯代异丁烷(11.44g溶于30ml甲苯)的甲苯溶液，维持温度在40-50℃，滴毕，再滴加邻氟苯腈(8g溶于30ml甲苯)的甲苯溶液，滴毕，升温100-110℃回流反应4h原料消失，降温至室温，饱和氯化铵溶液淬灭，分液，水层再用少量甲苯萃取，合并有机层，浓缩后用于下一步。
第二步：缩合反应
实施例2：往250ml的四颈瓶中，加入上一步浓缩物25g和哌啶17g，升温至60℃反应4h，tlc显示原料消失，降温至室温，加入5％盐酸淬灭，再加入100ml甲苯萃取，分液，再用少量甲苯萃取，合并有机层，浓缩后用于下一步。
第三步：还原反应
实施例3：往250ml的四颈瓶中，加入上一步浓缩物15g和甲醇60ml，降温至5℃，分批缓慢加入硼氢化钾6.3g，加毕自然升至30℃反应4h，tlc显示原料消失，加100ml水稀释，dcm萃取水层2次，合并有机层，浓缩后得目标产物，三步反应总收率73％。
吉林大学学报(2000.4.83)、沈阳药科大学学报(2012.29.6)和中国医药工业杂志(2008.39.10)等文献的总收率分别为28％、52％和42.2％，均明显低于本发明的总收率；processchemistry(2006.60.9)的第一步反应为高温反应，工业上无法生产。综上，本发明采用邻氟苯腈为原料，避免了高温反应，缩短了反应步骤的同时提高了总收率。
上述实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明的构思和保护范围进行限定，本发明的普通技术人员对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。