一种免疫调节剂的制作方法

[0001]
本发明涉及一种免疫调节剂及其在制备药物中的用途。


背景技术：

[0002]
il-17(白细胞介素-17)是促炎性细胞因子，在诱导其他炎性细胞因子、趋化因子和粘附因子中发挥作用。il-17家族由参与急性和慢性炎症反应的细胞因子组成，包括il-17a(ctla-8)、il-17b、il-17c、il-17d、il-17e(il-25)和il-17f。il-17a由th17细胞表达，其参与炎症和自身免疫性疾病的病理发生。人类il-17a是分子量约为17000道尔顿的糖蛋白。il-17a通过il-17受体复合物(il-17ra和il-17rc)将信号传送至细胞内(wright,et al.journal of immunology,2008,181:2799-2805)。il-17a的主要功能是通过促炎和嗜中性粒细胞迁移细胞因子和趋化因子(包括il-6，g-csf，tnf-α，il-1，cxcl1，ccl2，cxcl2)的上调来协调局部组织炎症，以及基质金属蛋白酶来允许活化的t细胞穿透细胞外基质。有研究表明il-17a在严重哮喘和慢性阻塞性肺疾病(copd)中发挥重要作用，那些患者通常对目前可用的药物无响应或响应不良(al-ramli et al.j allergy clin immunol,2009,123:1185-1187)。il-17a水平上调涉及许多疾病，包括类风湿性关节炎(ra)、骨侵蚀、腹膜内脓肿、炎性肠病、同种异体移植物排斥反应、牛皮癣、动脉粥样硬化、哮喘和多发性硬化症(gaffen,sl et al.arthritis research&therapy,2004,6:240-247)。
[0003]
靶向il-17a与il-17ra的结合是治疗il-17a介导的自身免疫性炎性疾病的有效策略。通过il-17a中和抗体治疗动物在自身免疫性脑脊髓炎中降低疾病发病率和严重性(komiyama y et al.j.immunol.,2006,177:566-573)。已有il-17a抗体的临床试验在il-7a介导的炎性疾病(包括哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化症)上显示出良好的结果。il-17a抗体(novartis的cosentyx/secukinumab)在2015年1月已被fda批准用于牛皮癣的治疗。
[0004]
尽管存在多种il-17a抗体，但很少有对具有口服生物利用度的il-17的小分子特异性抑制剂进行研究。鉴于产生抗体的成本考虑和给药途径的限制，开发il-17a小分子抑制剂药物具有良好的研发前景。


技术实现要素：

[0005]
本发明提供了一种式i所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
[0006]
[0007]
其中，
[0008]
r1选自氢、-c
1～10
烷基、-c
0～4
亚烷基-(3～10元环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳环)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环)、-nr
11
r
12
、-or
11
；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的r
13
取代；
[0009]
r
11
、r
12
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基、-c
0～4
亚烷基-(3～10元环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳环)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的r
13
取代；
[0010]
每个r
13
独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～10
烷基、卤素取代的-c
1～10
烷基、-oh、-o(c
1～10
烷基)、-nh2、-nh(c
1～10
烷基)、-n(c
1～10
烷基)(c
1～10
烷基)；
[0011]
r2选自氢、-c
1～10
烷基、-c
0～4
亚烷基-(3～10元环烷基)；
[0012]
r3、r4分别独立选自氢、-c
1～10
烷基、卤素取代的-c
1～10
烷基、-c
0～4
亚烷基-(3～10元环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-o(c
1～10
烷基)、-o(c
0～4
亚烷基)(3～10元环烷基)、-o(c
0～4
亚烷基)(3～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳杂环可进一步被一个、两个或三个r
31
取代；
[0013]
或者r3、r4相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；其中环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个r
31
取代；
[0014]
每个r
31
独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～10
烷基、卤素取代的-c
1～10
烷基、-oh、-o(c
1～10
烷基)、-o(c
0～4
亚烷基)(3～10元环烷基)、-o(c
0～4
亚烷基)(3～10元杂环烷基)；
[0015]
a环选自5～10元芳环、5～10元芳杂环、3～10元环烷基；其中芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个r
a1
取代；
[0016]
每个r
a1
分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～10
烷基、卤素取代的-c
1～10
烷基、-c
0～4
亚烷基-or
a2
、-c
0～4
亚烷基-oc(o)r
a2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)r
a2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)or
a2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)nr
a2
r
a3
、-c
0～4
亚烷基-nr
a2
r
a3
、-c
0～4
亚烷基-nr
a2
c(o)r
a3
、-c
0～4
亚烷基-(3～10元环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳环)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个r
a4
取代；
[0017]
每个r
a4
分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～10
烷基、卤素取代的-c
1～10
烷基、-c
0～4
亚烷基-or
a2
、-c
0～4
亚烷基-oc(o)r
a2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)r
a2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)or
a2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)nr
a2
r
a3
、-c
0～4
亚烷基-nr
a2
r
a3
、-c
0～4
亚烷基-nr
a2
c(o)r
a3
；
[0018]
r
a2
、r
a3
分别独立选自氢、-c
1～10
烷基；
[0019]
r5选自氢、-c
1～10
烷基、-c
0～4
亚烷基-(3～10元环烷基)；
[0020]
y1、y2、y3、y4分别独立选自n或cr
y1
；
[0021]
每个r
y1
独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-c
1～10
烷基、卤素取代的-c
1～10
烷基、-oh、-o(c
1～10
烷基)、-nh2、-nh(c
1～10
烷基)、-n(c
1～10
烷基)(c
1～10
烷基)；
[0022]
r6、r7分别独自选自氢、卤素、c
1～10
烷基、3～10元的环烷基、3～10元的杂环烷基；其中烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个r
61
取代；
[0023]
或者，r6和r7相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；其中环烷基、杂环烷基、可进一步被一个、两个或三个r
61
取代；
[0024]
每个r
61
分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～10
烷基、卤素取代的-c
1～10
烷基、-oh、-o(c
1～10
烷基)、-nh2、-nh(c
1～10
烷基)、-n(c
1～10
烷基)(c
1～10
烷基)；
[0025]
l选自-c
0～4
亚烷基-c(o)nr
l21-、-c
0～4
亚烷基-nr
l21
c(o)-、-c
0～4
亚烷基-c(o)-、-c
0～4
亚烷基-nr
l21-；
[0026]
r
l21
选自氢、-c
1～10
烷基；
[0027]
r选自-c
0～4
亚烷基-(3～10元环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳环)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环)、(5～10元芳杂环)、其中c环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个r
d
取代；
[0028]
r
a
、r
a’分别独立选自氢、-c
1～10
烷基、卤素取代的-c
1～10
烷基、-c
0～4
亚烷基-(3～10元环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(5～12元螺环)、-c
0～4
亚烷基-(5～12元螺杂环)、-c
0～4
亚烷基-(5～12元桥环)、-c
0～4
亚烷基-(5～12元桥杂环)、-o(c
1～10
烷基)、-o(c
0～4
亚烷基)(3～10元环烷基)、-o(c
0～4
亚烷基)(3～10元杂环烷基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个r
a1
取代；
[0029]
或者r
a
、r
a’相连形成3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；其中环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个r
a1
取代；
[0030]
每个r
a1
独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～10
烷基、卤素取代的-c
1～10
烷基、-oh、-o(c
1～10
烷基)；
[0031]
r
b
、r
c
分别独立选自氢、-c
1～10
烷基、卤素取代的-c
1～10
烷基、-c
0～4
亚烷基-(3～10元环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳环)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个r
b1
取代；
[0032]
每个r
b1
独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～10
烷基、卤素取代的-c
1～10
烷基、-oh、-o(c
1～10
烷基)；
[0033]
每个r
d
独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～10
烷基、卤素取代的-c
1～10
烷基、-c
0～4
亚烷基-or
d1
、-c
0～4
亚烷基-oc(o)r
d1
、-c
0～4
亚烷基-c(o)r
d1
、-c
0～4
亚烷基-c(o)or
d1
、-c
0～4
亚烷基-c(o)nr
d1
r
d2
、-c
0～4
亚烷基-nr
d1
r
d2
、-c
0～4
亚烷基-nr
d1
c(o)r
d2
；
[0034]
r
d1
、r
d2
分别独立选自氢、-c
1～10
烷基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基。
[0035]
进一步地，
[0036]
r1选自氢、-c
1～6
烷基、-c
0～2
亚烷基-(3～6元环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(5～6元芳环)、-c
0～2
亚烷基-(5～6元芳杂环)、-nr
11
r
12
、-or
11
；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的r
13
取代；
[0037]
r
11
、r
12
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基、-c
0～2
亚烷基-(3～6元环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(5～6元芳环)、-c
0～2
亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的r
13
取代；
[0038]
每个r
13
独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-oh、-o(c
1～6
烷基)、-nh2、-nh(c
1～6
烷基)、-n(c
1～6
烷基)(c
1～6
烷基)；
[0039]
r2选自氢、-c
1～6
烷基、-c
0～2
亚烷基-(3～6元环烷基)；
[0040]
r3、r4分别独立选自氢、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-c
0～2
亚烷基-(3～6元环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-o(c
1～6
烷基)、-o(c
0～2
亚烷基)(3～6元环烷基)、-o(c
0～2
亚烷基)(3～6元杂环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳杂环可进一步被一个、两个或三个r
31
取代；
[0041]
或者r3、r4相连形成3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；其中环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个r
31
取代；
[0042]
每个r
31
独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-oh、-o(c
1～6
烷基)、-o(c
0～2
亚烷基)(3～6元环烷基)、-o(c
0～2
亚烷基)(3～6元杂环烷基)；
[0043]
a环选自5～6元芳环、5～6元芳杂环、3～6元环烷基；其中芳环、芳杂环、环烷基可进一步被一个、两个或三个r
a1
取代；
[0044]
每个r
a1
分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-c
0～2
亚烷基-or
a2
、-c
0～2
亚烷基-oc(o)r
a2
、-c
0～2
亚烷基-c(o)r
a2
、-c
0～2
亚烷基-c(o)or
a2
、-c
0～2
亚烷基-c(o)nr
a2
r
a3
、-c
0～2
亚烷基-nr
a2
r
a3
、-c
0～2
亚烷基-nr
a2
c(o)r
a3
、-c
0～2
亚烷基-(3～6元环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(5～6元芳环)、-c
0～2
亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个r
a4
取代；
[0045]
每个r
a4
分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-c
0～2
亚烷基-or
a2
、-c
0～2
亚烷基-oc(o)r
a2
、-c
0～2
亚烷基-c(o)r
a2
、-c
0～2
亚烷基-c(o)or
a2
、-c
0～2
亚烷基-c(o)nr
a2
r
a3
、-c
0～2
亚烷基-nr
a2
r
a3
、-c
0～2
亚烷基-nr
a2
c(o)r
a3
；
[0046]
r
a2
、r
a3
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基；
[0047]
r5选自氢、-c
1～6
烷基、-c
0～2
亚烷基-(3～6元环烷基)；
[0048]
y1、y2、y3、y4分别独立选自n或cr
y1
；
[0049]
每个r
y1
独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-oh、-o(c
1～6
烷基)、-nh2、-nh(c
1～6
烷基)、-n(c
1～6
烷基)(c
1～6
烷基)；
[0050]
r6、r7分别独自选自氢、卤素、c
1～6
烷基、3～6元的环烷基、3～6元的杂环烷基；其中烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个r
61
取代；
[0051]
或者，r6和r7相连形成3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；其中环烷基、杂环烷基、可进一步被一个、两个或三个r
61
取代；
[0052]
每个r
61
分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-oh、-o(c
1～6
烷基)、-nh2、-nh(c
1～6
烷基)、-n(c
1～6
烷基)(c
1～6
烷基)；
[0053]
l选自-c
0～2
亚烷基-c(o)nr
l21-、-c
0～2
亚烷基-nr
l21
c(o)-、-c
0～2
亚烷基-c(o)-、-c
0～2
亚烷基-nr
l21-；
[0054]
r
l21
选自氢、-c
1～6
烷基；
[0055]
r选自-c
0～2
亚烷基-(3～6元环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(5～6元芳环)、-c
0～2
亚烷基-(5～6元芳杂环)、
[0056]
其中c环选自3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个r
d
取代；
[0057]
r
a
、r
a’分别独立选自氢、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-c
0～2
亚烷基-(3～6元环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(6～11元螺环)、-c
0～2
亚烷基-(6～11元螺杂环)、-c
0～2
亚烷基-(5～10元桥环)、-c
0～2
亚烷基-(5～10元桥杂环)、-o(c
1～6
烷基)、-o(c
0～2
亚烷基)(3～6元环烷基)、-o(c
0～2
亚烷基)(3～6元杂环烷基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个r
a1
取代；
[0058]
或者r
a
、r
a’相连形成3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；其中环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个r
a1
取代；
[0059]
每个r
a1
独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-oh、-o(c
1～6
烷基)；
[0060]
r
b
、r
c
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-c
0～2
亚烷基-(3～6元环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(5～6元芳环)、-c
0～2
亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个r
b1
取代；
[0061]
每个r
b1
独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-oh、-o(c
1～6
烷基)；
[0062]
每个r
d
独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-c
0～2
亚烷基-or
d1
、-c
0～2
亚烷基-oc(o)r
d1
、-c
0～2
亚烷基-c(o)r
d1
、-c
0～2
亚烷基-c(o)or
d1
、-c
0～2
亚烷基-c(o)nr
d1
r
d2
、-c
0～2
亚烷基-nr
d1
r
d2
、-c
0～2
亚烷基-nr
d1
c(o)r
d2
；
[0063]
r
d1
、r
d2
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基。
[0064]
进一步地：所述式i的化合物如式ii所示：
[0065][0066]
其中，
[0067]
r1选自氢、-c
1～6
烷基、-c
0～2
亚烷基-(3～6元环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(5～6元芳环)、-c
0～2
亚烷基-(5～6元芳杂环)、-nr
11
r
12
、-or
11
；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的r
13
取代；
[0068]
r
11
、r
12
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基、-c
0～2
亚烷基-(3～6元环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(5～6元芳环)、-c
0～2
亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的r
13
取代；
[0069]
每个r
13
独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-oh、-o(c
1～6
烷基)、-nh2、-nh(c
1～6
烷基)、-n(c
1～6
烷基)(c
1～6
烷基)；
[0070]
r2选自氢、-c
1～6
烷基、-c
0～2
亚烷基-(3～6元环烷基)；
[0071]
r3、r4分别独立选自氢、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-c
0～2
亚烷基-(3～6元环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-o(c
1～6
烷基)、-o(c
0～2
亚烷基)(3～6元环烷基)、-o(c
0～2
亚烷基)(3～6元杂环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中烷基、环烷基、杂环烷
基、芳杂环可进一步被一个、两个或三个r
31
取代；
[0072]
或者r3、r4相连形成3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；其中环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个r
31
取代；
[0073]
每个r
31
独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-oh、-o(c
1～6
烷基)、-o(c
0～2
亚烷基)(3～6元环烷基)、-o(c
0～2
亚烷基)(3～6元杂环烷基)；
[0074]
a环选自5～6元芳环、5～6元芳杂环、3～6元环烷基；其中芳环、芳杂环、环烷基可进一步被一个、两个或三个r
a1
取代；
[0075]
每个r
a1
分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-c
0～2
亚烷基-or
a2
、-c
0～2
亚烷基-oc(o)r
a2
、-c
0～2
亚烷基-c(o)r
a2
、-c
0～2
亚烷基-c(o)or
a2
、-c
0～2
亚烷基-c(o)nr
a2
r
a3
、-c
0～2
亚烷基-nr
a2
r
a3
、-c
0～2
亚烷基-nr
a2
c(o)r
a3
、-c
0～2
亚烷基-(3～6元环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(5～6元芳环)、-c
0～2
亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个r
a4
取代；
[0076]
每个r
a4
分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-c
0～2
亚烷基-or
a2
、-c
0～2
亚烷基-oc(o)r
a2
、-c
0～2
亚烷基-c(o)r
a2
、-c
0～2
亚烷基-c(o)or
a2
、-c
0～2
亚烷基-c(o)nr
a2
r
a3
、-c
0～2
亚烷基-nr
a2
r
a3
、-c
0～2
亚烷基-nr
a2
c(o)r
a3
；
[0077]
r
a2
、r
a3
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基；
[0078]
r5选自氢、-c
1～6
烷基；
[0079]
r6、r7分别独自选自氢、卤素、c
1～6
烷基、3～6元的环烷基、3～6元的杂环烷基；其中烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个r
61
取代；
[0080]
或者，r6和r7相连形成3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；其中环烷基、杂环烷基、可进一步被一个、两个或三个r
61
取代；
[0081]
每个r
61
分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-oh、-o(c
1～6
烷基)、-nh2、-nh(c
1～6
烷基)、-n(c
1～6
烷基)(c
1～6
烷基)；
[0082]
r
a
选自氢、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-c
0～2
亚烷基-(3～6元环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(6～11元螺环)、-c
0～2
亚烷基-(6～11元螺杂环)、-c
0～2
亚烷基-(5～10元桥环)、-c
0～2
亚烷基-(5～10元桥杂环)、-o(c
1～6
烷基)、-o(c
0～2
亚烷基)(3～6元环烷基)、-o(c
0～2
亚烷基)(3～6元杂环烷基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个r
a1
取代；
[0083]
每个r
a1
独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-oh、-o(c
1～6
烷基)；
[0084]
r
b
、r
c
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-c
0～2
亚烷基-(3～6元环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(5～6元芳环)、-c
0～2
亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个r
b1
取代；
[0085]
每个r
b1
独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-oh、-o(c
1～6
烷基)。
[0086]
更进一步地：
[0087]
r1选自-c
1～6
烷基、-c
0～2
亚烷基-(3～6元环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(5～6元芳环)、-c
0～2
亚烷基-(5～6元芳杂环)、-nr
11
r
12
、-or
11
；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的r
13
取代；
[0088]
r
11
、r
12
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；
[0089]
每个r
13
独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-oh、-o(c
1～6
烷基)、-nh2、-nh(c
1～6
烷基)、-n(c
1～6
烷基)(c
1～6
烷基)。
[0090]
进一步具体地，r1选自r
13
选自氢、甲基。
[0091]
更进一步地，
[0092]
r3、r4分别独立选自氢、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳杂环基、-o(c
1～6
烷基)、-o(3～6元环烷基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳杂环基可进一步被一个、两个或三个r
31
取代；
[0093]
每个r
31
独立选自卤素、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-oh、-o(c
1～6
烷基)、-o(3～6元环烷基)。
[0094]
进一步具体地，r3、r4至少有一个为氢。
[0095]
更进一步地，
[0096]
a环选自5～6元芳环、5～6元芳杂环、3～6元环烷基；其中芳环、芳杂环、环烷基可进一步被一个、两个或三个r
a1
取代；
[0097]
每个r
a1
分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-or
a2
、-oc(o)r
a2
、-c(o)r
a2
、-c(o)or
a2
、-c(o)nr
a2
r
a3
、-nr
a2
r
a3
、-nr
a2
c(o)r
a3
、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个r
a4
取代；
[0098]
每个r
a4
分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-or
a2
、-oc(o)r
a2
、-c(o)r
a2
、-c(o)or
a2
、-c(o)nr
a2
r
a3
、-nr
a2
r
a3
、-nr
a2
c(o)r
a3
；
[0099]
r
a2
、r
a3
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基。
[0100]
更具体的为：a环选自苯环、环己烷；其中所述的苯环、环己环可进一步被一个、两个或三个r
a1
取代；
[0101]
每个r
a1
分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-or
a2
、-oc(o)r
a2
、-c(o)r
a2
、-c(o)or
a2
、-c(o)nr
a2
r
a3
、-nr
a2
r
a3
、-nr
a2
c(o)r
a3
、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个r
a4
取代；
[0102]
每个r
a4
分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-or
a2
、-oc(o)r
a2
、-c(o)r
a2
、-c(o)or
a2
、-c(o)nr
a2
r
a3
、-nr
a2
r
a3
、-nr
a2
c(o)r
a3
；
[0103]
r
a2
、r
a3
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基。
[0104]
更进一步地，
[0105]
r6、r7分别独自选自氢、c
1～6
烷基；其中烷基可进一步被一个r
61
取代；
[0106]
r
61
分别独立选自卤素、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-oh、-o(c
1～6
烷基)。
[0107]
更进一步地，r6和r7相连形成3～6元杂环烷基，其中杂原子为氧原子。
[0108]
更进一步地，
[0109]
r
a
选自氢、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、6～11元螺环、6～11元螺杂环、5～10元桥环、5～10元桥杂环、-o(c
1～6
烷基)、-o(3～6元环烷
基)、-o(3～6元杂环烷基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个r
a1
取代；
[0110]
每个r
a1
独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-oh、-o(c
1～6
烷基)。
[0111]
更具体地：r
a
选自3～6元环烷基、3～6元杂环烷基，所述的3～6元环烷基具体为环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述杂环烷基的杂原子为o和/或n，其中环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个r
a1
取代；
[0112]
每个r
a1
独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-oh、-o(c
1～6
烷基)。
[0113]
更进一步地，
[0114]
r
b
、r
c
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-c
0～2
亚烷基-(3～6元环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(3～6元杂环烷基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个r
b1
取代；
[0115]
每个r
b1
独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-oh、-o(c
1～6
烷基)。
[0116]
进一步具体地，r
b
、r
c
至少有一个为氢。
[0117]
在本发明的一些具体实施方案中，式ii所示的化合物具体为：
[0118]
[0119]
[0120]
[0121]
[0122][0123][0124]
进一步地，所述式i化合物如式iii所示：
[0125][0126]
其中，
[0127]
r1选自氢、-c
1～6
烷基、-c
0～2
亚烷基-(3～6元环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(5～6元芳环)、-c
0～2
亚烷基-(5～6元芳杂环)、-nr
11
r
12
、-or
11
；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的r
13
取代；
[0128]
r
11
、r
12
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基、-c
0～2
亚烷基-(3～6元环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(5～6元芳环)、-c
0～2
亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的r
13
取代；
[0129]
每个r
13
独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-oh、-o(c
1～6
烷基)、-nh2、-nh(c
1～6
烷基)、-n(c
1～6
烷基)(c
1～6
烷基)；
[0130]
r2选自氢、-c
1～6
烷基、-c
0～2
亚烷基-(3～6元环烷基)；
[0131]
r3、r4分别独立选自氢、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-c
0～2
亚烷基-(3～6元环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-o(c
1～6
烷基)、-o(c
0～2
亚烷基)(3～6元环烷基)、-o(c
0～2
亚烷基)(3～6元杂环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个r
31
取代；
[0132]
或者r3、r4相连形成3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；其中环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个r
31
取代；
[0133]
每个r
31
独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-oh、-o(c
1～6
烷基)、-o(c
0～2
亚烷基)(3～6元环烷基)、-o(c
0～2
亚烷基)(3～6元杂环烷基)；
[0134]
a环选自5～6元芳环、5～6元芳杂环、3～6元环烷基；其中芳环、芳杂环、环烷基可进一步被一个、两个或三个r
a1
取代；
[0135]
每个r
a1
分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-c
0～2
亚烷基-or
a2
、-c
0～2
亚烷基-oc(o)r
a2
、-c
0～2
亚烷基-c(o)r
a2
、-c
0～2
亚烷基-c(o)or
a2
、-c
0～2
亚烷基-c(o)nr
a2
r
a3
、-c
0～2
亚烷基-nr
a2
r
a3
、-c
0～2
亚烷基-nr
a2
c(o)r
a3
、-c
0～2
亚烷基-(3～6元环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(5～6元芳环)、-c
0～2
亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个r
a4
取代；
[0136]
每个r
a4
分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-c
0～2
亚烷基-or
a2
、-c
0～2
亚烷基-oc(o)r
a2
、-c
0～2
亚烷基-c(o)r
a2
、-c
0～2
亚烷基-c(o)or
a2
、-c
0～2
亚烷基-c(o)nr
a2
r
a3
、-c
0～2
亚烷基-nr
a2
r
a3
、-c
0～2
亚烷基-nr
a2
c(o)r
a3
；
[0137]
r
a2
、r
a3
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基；
[0138]
r5选自氢、-c
1～6
烷基；
[0139]
r6、r7分别独自选自氢、卤素、c
1～6
烷基、3～6元的环烷基、3～6元的杂环烷基；其中烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个r
61
取代；
[0140]
或者，r6和r7相连形成3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；其中环烷基、杂环烷基、可进一步被一个、两个或三个r
61
取代；
[0141]
每个r
61
分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-oh、-o(c
1～6
烷基)、-nh2、-nh(c
1～6
烷基)、-n(c
1～6
烷基)(c
1～6
烷基)；
[0142]
r
a
选自氢、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-c
0～2
亚烷基-(3～6元环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(6～11元螺环)、-c
0～2
亚烷基-(6～11元螺杂环)、-c
0～2
亚烷基-(5～10元桥环)、-c
0～2
亚烷基-(5～10元桥杂环)、-o(c
1～6
烷基)、-o(c
0～2
亚烷基)(3～6元环烷基)、-o(c
0～2
亚烷基)(3～6元杂环烷基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个r
a1
取代；
[0143]
每个r
a1
独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-oh、-o(c
1～6
烷基)；
[0144]
r
b
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-c
0～2
亚烷基-(3～6元环烷基)、-c
0～2
亚烷基-(3～6元杂环烷基)-c
0～2
亚烷基-(5～6元芳环)、-c
0～2
亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个r
b1
取代；
[0145]
每个r
b1
独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-oh、-o(c
1～6
烷基)。
[0146]
更进一步地：
[0147]
所述r1选自r
13
选自氢、甲基；
[0148]
r3、r4分别独立选自氢、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳杂环基、-o(c
1～6
烷基)、-o(3～6元环烷基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳杂环基可进一步被一个、两个或三个r
31
取代；
[0149]
每个r
31
独立选自卤素、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-oh、-o(c
1～6
烷基)、-o(3～6元环烷基)；
[0150]
所述的a环选自苯环、环己烷；其中所述的苯环、环己环可进一步被一个、两个或三个r
a1
取代；
[0151]
每个r
a1
分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-or
a2
、-oc(o)r
a2
、-c(o)r
a2
、-c(o)or
a2
、-c(o)nr
a2
r
a3
、-nr
a2
r
a3
、-nr
a2
c(o)r
a3
、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个r
a4
取代；
[0152]
每个r
a4
分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-or
a2
、-oc(o)r
a2
、-c(o)r
a2
、-c(o)or
a2
、-c(o)nr
a2
r
a3
、-nr
a2
r
a3
、-nr
a2
c(o)r
a3
；
[0153]
r
a2
、r
a3
分别独立选自氢、-c
1～6
烷基；
[0154]
r6、r7分别独自选自氢、c
1～6
烷基；其中烷基可进一步被一个r
61
取代；r
61
分别独立选自卤素、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、-oh、-o(c
1～6
烷基)；
[0155]
r
a
选自氢、-c
1～6
烷基、卤素取代的-c
1～6
烷基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基。
[0156]
在本发明的一些具体实施方案中，所述式iii的化合物具体为：
[0157][0158][0159]
本发明还提供了前述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备治疗il-17a介导的疾病的药物中的用途。
[0160]
本发明所定义的il-17a介导的疾病是il-17a在该疾病的病理发生中起重要作用的疾病。il-17a的主要功能是协调局部组织炎症，从而在各种疾病中起作用。il-17a介导的疾病包括炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。。
[0161]“癌症”或“恶性肿瘤”是指以不受控制的细胞异常增殖为特征的多种疾病中的任何一种，受影响的细胞在局部或通过血流和淋巴系统扩散到其他部位的能力的身体(即转移)以及许多特征结构和/或分子特征中的任何一个。“癌细胞”是指经历多步骤肿瘤进展的早期，中期或晚期阶段的细胞。癌症包括肉瘤、乳腺癌、肺癌、脑癌、骨癌、肝癌、肾癌、结肠癌和前列腺癌。在一些实施方案中，式i的化合物用于治疗选自结肠癌、脑癌、乳腺癌、纤维肉瘤和鳞状细胞癌的癌症。在一些实施方案中，癌症选自黑素瘤、乳腺癌、结肠癌、肺癌和卵巢癌。在一些实施方案中，所治疗的癌症是转移性癌症。
[0162]
自身免疫性疾病是由身体对体内正常存在的物质和组织的免疫反应引起的。自身免疫疾病的例子包括心肌炎、狼疮性肾炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、1型糖尿病、格雷夫氏病、腹腔疾病、克罗恩病、自身免疫性中性白细胞减少症、幼年型关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、吉兰巴利综合征、多发性硬化症和自身免疫性视网膜病变。本发明的一些实施方案涉及治疗自身免疫疾病如牛皮癣或多发性硬化症。
[0163]
炎症疾病包括以组织病理性炎症为特征的多种病症。炎性疾病的例子包括寻常性痤疮、哮喘、腹腔疾病、慢性前列腺炎、肾小球性肾炎、炎症性肠病、盆腔炎、再灌注损伤、类风湿性关节炎、结节病、血管炎、房尘螨引起的气道炎症和间质性膀胱炎。炎性疾病与自身免疫性疾病之间存在显著重叠。本发明的一些实施方案涉及炎性疾病哮喘的治疗。免疫系统通常涉及炎症性疾病，在过敏反应和一些肌病中都有表现，许多免疫系统疾病导致异常炎症。il-17a介导的疾病也包括自身免疫性炎症性疾病。
[0164]
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据iupac(国际纯粹与应用化学联合会)或cas(化学文摘服务社，columbus，oh)命名系统命名。
[0165]
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始
定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
[0166]“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
[0167]
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀c
a～b
烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“c
1～4
烷基”是指包含1～4个碳原子的烷基。
[0168]“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。例如，c1～c6烷基是指具有1至6个成员原子，例如1至4个成员原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如c1～c6烷氧基。
[0169]“环烷基”是指具有3至14个碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的饱和或部分饱和的环状基团。对于具有不含环杂原子的芳族和非芳族环的多环体系，当连接点位于非芳族碳原子时，适用术语“环烷基”(例如5,6,7,8,-四氢化萘-5-基)。术语“环烷基”包括环烯基基团，诸如环己烯基。环烷基基团的实例包括例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。包括多双环烷基环体系的环烷基基团的实例是双环己基、双环戊基、双环辛基等。下面例举并命名两种此类双环烷基多环结构：双环己基和双环己基。
[0170]“烯基”是指具有2至10个碳原子和在一些实施方案中2至6个碳原子或2至4个碳原子且具有至少1个乙烯基不饱和位点(>c＝c<)的直链或支链烃基基团。例如，(ca-cb)烯基是指具有a至b个碳原子的烯基基团并且意在包括例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1,3-丁二烯基等。
[0171]“卤素”为氟、氯、溴或碘。
[0172]“卤素烷基”指烷基中的氢原子可被一个或多个卤素原子取代。例如c
1～4
卤素烷基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含1～4个碳原子的烷基。
[0173]“杂环”、“杂环烷基”指包含至少一个杂原子的饱和环或非芳香性的不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；
[0174]“芳杂环”指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；
[0175]“立体异构体”包括对映异构体和非对映异构体；
[0176]
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
[0177]
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥
制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
[0178]
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
[0179]
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0180]
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
[0181]
化合物的结构是通过核磁共振(nmr)和质谱(ms)来确定的。nmr位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。nmr的测定是用(bruker avanceiii 400和bruker avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(dmso-d6)，氘代氯仿(cdcl3),氘代甲醇(cd3od)，内标为四甲基硅烷(tms)。
[0182]
lc-ms的测定使用岛津液质联用仪(shimadzu lc-ms 2020(esi))。
[0183]
hplc的测定使用岛津高压液相色谱仪(shimadzu lc-20a)。
[0184]
mplc(中压制备色谱)使用gilson gx-281反相制备色谱仪。
[0185]
薄层层析硅胶板用烟台黄海hsgf254或青岛gf254硅胶板，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
[0186]
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
[0187]
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于安耐吉化学、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
[0188]
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛围下进行。
[0189]
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
[0190]
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
[0191]
实施例中无特殊说明，m或n是摩尔每升。
[0192]
室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
[0193]
文中的％，无特别说明的情况下，表示为质量百分比。
[0194]
thf：四氢呋喃；dcm：二氯甲烷。
[0195]
tea:三乙胺；dmf：二甲基甲酰胺。
[0196]
dipea：n,n-二异丙基乙胺；tfa：三氟乙酸。
[0197]
hfip：六氟异丙醇。
[0198]
edci：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
[0199]
hoat：n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑。
[0200]
hbtu：苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐。
[0201]
实施例1中间体氨基酸1的制备
[0202]
步骤1中间体1-1的制备
[0203][0204]
向配备有机械搅拌和氮气保护的10l三口烧瓶中加入thf(3500ml)，依次加入邻氯苯甲醛(341g,2.43mol)和硝基乙酸乙酯(323g,2.43mol)，随后冰盐浴冷却至内温-10℃，机械搅拌下缓慢滴加ticl4(920g,4.85mol)，滴加时控制内温不超过0℃，滴毕，维持0℃继续反应0.5h，随后逐滴加入n-甲基吗啉(981.51g,9.70mol)，滴加时控制内温不超过15℃，滴毕，升至室温并搅拌1h，最后加入饱和氯化铵500ml淬灭，乙酸乙酯(1000ml
×
3)萃取，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析分离得中间体1-1(580g,2.27mol,93.52％产率)。
[0205]
步骤2中间体1-2的制备
[0206][0207]
向配备有机械搅拌和氮气保护的10l三口烧瓶中加入1m的氯化锌四氢呋喃溶液(5.5mol，5.5l)，冰浴降温至0℃，缓慢滴加2m的异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(5.5mol，2.75l)，控制内温低于5℃，滴毕，0-5℃继续反应30分钟。随后，缓慢滴加中间体1-1(702g,2.75mol)的无水thf(500ml)溶液，滴加时控制内温低于5℃，滴毕，0-5℃继续反应1小时。反应完毕，取500g氯化铵配置成饱和水溶液，缓慢加入上述反应液中淬灭反应，乙酸乙酯(5l
×
2)萃取，合并有机相并水洗，饱和氯化钠水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离，得到中间体1-2(377g,1.26mol,45.80％产率)。
[0208]
步骤3中间体1-3的制备
[0209][0210]
向配备有机械搅拌的10l三口烧瓶加入中间体1-2(730g,2.44mol)和冰醋酸(6l)，冰浴降温至0℃，机械搅拌下分批加入锌粉(796.24g,12.18mol)，加入时控制内温低于60℃。加毕，继续搅拌反应1小时，反应完毕，抽滤，乙酸乙酯100ml淋洗滤饼，滤液减压浓缩除去冰醋酸，粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯的体积比为50:1～10:1)得中间体1-3(对映异构体(2s,3s)和(2r,3r)构型混合物，薄层层析(tlc)极性较小的点)，黄色粘稠状液体(280g,1.04mol,42.65％产率)，ms m/z:270(m+1)
+
。
[0211]
步骤4中间体1-4的制备
[0212][0213]
向中间体1-3(60g,222.41mmol)的四氢呋喃(200ml)和水(100ml)的悬浊液中依次加入碳酸氢钠(37.37g,444.83mmol)和boc-酸酐(53.34g,244.66mmol)，加毕，室温搅拌过夜。反应完毕，加水300ml，乙酸乙酯(300ml
×
2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯的体积比为100:1～50:1)，得到中间体1-4(39.4g,106.52mmol,47.89％产率)，ms m/z:270[m-99]
+
，314[m-55]
+
。
[0214]
步骤5中间体1的制备
[0215][0216]
向中间体1-4(20.00g,54.07mmol)的甲醇(100ml)和水(10ml)的混悬液中加入naoh(6.49g,162.21mmol)，升温至50℃反应3小时，反应完毕，将反应液浓缩，加水100ml，乙酸乙酯(100ml)萃取一次，水相降温至0～5℃，用1m的hcl调ph＝3-4，然后乙酸乙酯(100ml)萃取，有机相减压浓缩，得到中间体1的一对对映异构体形式(17.8g,52.07mmol,96.30％产率)，黄色油状物，该对映异构体经超临界流体色谱(sfc)手性拆分分离，得(2s,3s)对映体1，6.5g，ms m/z:242[m-99]
+
，286[m-55]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.41
–
7.35(m,1h),7.27
–
7.23(m,2h),7.21
–
7.15(m,1h),4.90
–
4.82(m,1h),4.82
–
4.74(m,1h),3.68
–
3.56(m,1h),2.19
–
2.03(m,1h),1.41(s,9h),1.17(d,j＝6.4hz,3h),0.75(d,j＝6.7hz,3h)。其中，(2s,3s)构型的保留时间为2.59min，(2r,3r)构型的保留时间为3.06min(ad-3 150*3mm,5um,等梯度5％乙醇1ml/min)。(2s,3s)构型的比旋光度为78.18
°
(25℃,0.089g/100ml的甲醇溶液,波长589nm)，(2r,3r)构型的比旋光度为-72.60
°
(25℃,0.098g/100ml甲醇溶液,波长589nm)。
[0217]
实施例2中间体氨基酸2的制备
[0218]
步骤1中间体2-2的制备
[0219][0220]
参照实施例1中间体1-2的制备方法，由中间体1-1与异丙烯基溴化镁反应制备得到，收率37％，ms m/z:298(m+1)
+
。
[0221]
步骤2中间体2-3的制备
[0222]
[0223]
参照实施例1中间体1-3的制备方法，由锌粉-醋酸体系还原硝基得到，收率85％，ms m/z:268(m+1)
+
。四个非对映异构体未拆分直接用于下一步。
[0224]
步骤3中间体2-4的制备
[0225][0226]
参照实施例1中间体1-4的制备方法，由boc酸酐保护氨基得到，ms m/z:368[m+1]
+
，312[m-55]
+
。
[0227]
步骤4中间体2-5的制备
[0228][0229]
将九水合硝酸铁(439.29mg,1.09mmol)溶解于10ml水中，于0℃下超声脱气10min并氮气保护，随后依次加入10ml乙腈和1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)(384.92mg,1.09mmol)，0℃下再分别将中间体2-4(100mg,271.84umol)的10ml乙腈溶液和nabh4(66.84mg,1.77mmol)加至反应液中，2min后，补加nabh4(66.84mg,1.77mmol)，于0℃下继续搅拌30min，反应完毕，加1ml氨水淬灭反应，dcm萃取，有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩旋干，粗品经硅胶柱分离纯化得中间体2-5。
[0230]
步骤5中间体2的制备
[0231][0232]
参照实施例1中间体1-5的制备方法，由氢氧化钠水解得到，ms m/z:284[m-55]
+
。经超临界流体色谱(sfc)手性拆分柱分离制备可分别得到中间体2的四个异构体(2s,3s；2r,3r；2r,3s；2s,3r)。
[0233]
实施例3中间体手性环丙甲基氨基酸3a,3b的制备
[0234]
步骤1中间体3-1的制备
[0235][0236]
实施例2的非对映异构体混合物中间体2-4(四个手性异构体的混合物)经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/甲基叔丁基醚体积比为100:1)得中间体2-4的一对映异构体，(2s,3s)和(2r,3r)构型混合物，在tlc板层析上该对映体混合物极性较小，取该对映异构体(1.7g,4.62mmol)，氮气保护下，溶于20ml干燥的dcm中，冷却内温至-30℃，加入znet2(1m的四氢呋喃溶液,27.73ml)，-30℃搅拌反应1小时后滴加二碘甲烷(9.90g,36.97mmol)，滴加
时维持内温不高于-20℃，滴毕，允许内温缓慢升至室温并搅拌过夜，lc-ms显示有约30％的起始原料2-4的脱boc后的副产物，加水5ml淬灭反应，有机相减压浓缩至干，得粗品1g，粗品此时为3-1的脱boc形式和起始原料2-4的脱boc后的混合物，将其混合物溶于10ml的thf中，依次加入三乙胺(tea)(897.78mg,8.87mmol,1.24ml)和(boc)2o(1.16g,5.32mmol)，于室温搅拌过夜，减压浓缩至干，粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚/甲基叔丁基醚的体积比100:3)得boc保护的环丙甲基乙酯3-1粗品和前一步未反应完的中间体2-4的混合物0.5g，将该粗品溶于四氢呋喃(5ml)和乙腈(5ml)及5ml水的混合液中，加入二水合锇酸钾(44.3mg,0.12mmol)和n-甲基-n-氧化吗啉(111mg,0.96mmol)，通过双键双羟化除去未反应的2-4，室温搅拌过夜，lc-ms监测显示已无未反应的中间体2-4，减压浓缩除去大部分有机溶剂，乙酸乙酯15ml萃取，有机相浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯20:1)得中间体3-1(0.5g,1.31mmol,28％产率，2s,3s和2r,3r构型混合物)，ms m/z:382[m+1]
+
。
[0237]
步骤2中间体3-2的制备
[0238][0239]
参照实施例1中间体1-5的制备方法，由氢氧化钠水解得到中间体3-2，ms m/z:298[m-55]
+
。
[0240]
步骤3中间体3a,3b的制备
[0241][0242]
中间体3-2为一对对映异构体形式，经超临界流体色谱(sfc)手性柱拆分分离，分别可得(2s,3s)对映体3b和(2r,3r)对映体3a，ms m/z:354[m+1]
+
。其中(2s,3s)构型的保留时间为5.904min，(2r,3r)构型的保留时间为3.306min(ad-3 150*3mm,5um,等梯度5％乙醇1ml/min)。(2s,3s)构型的的比旋光度为48.755
°
(25℃,0.1g/100ml甲醇溶液,波长589nm)，(2r,3r)构型的的比旋光度为-40.695
°
(25℃,0.1g/100ml甲醇溶液,波长589nm)。
[0243]
实施例4中间体4的制备
[0244]
步骤1中间体4-1的制备
[0245][0246]
室温下，将实施例1中间体1-1(5g,19.56mmol)溶于甲醇中(50ml)，加入甲醇钠(4.23g,78.23mmol)，室温下搅拌反应2小时，薄层层析(tlc)显示原料消失，减压浓缩除去溶剂，加入饱和氯化铵水溶液20ml，乙酸乙酯(20ml
×
2)萃取，合并有机相，经水洗，饱和氯
化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，粗品经硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯体积比为4∶1)得到中间体4-1(3g,10.43mmol,53.32％产率)，淡黄色液体，rf＝0.5(己烷/etoac＝8:1)。
[0247]
步骤2中间体4-2的制备
[0248][0249]
将中间体4-1(1.58g,5.48mmol)溶于10ml冰醋酸中，加入锌粉(1.79g,27.41mmol)，反应于室温下搅拌反应2小时，抽滤，少量乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩至干，粗品经硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯的体积比为2∶1)得到中间体4-2(0.83g,3.22mmol,58.76％产率)，淡黄色固体，ms m/z:258[m+1]。
[0250]
步骤3中间体4-3的制备
[0251][0252]
将中间体4-2(0.83g,3.22mmol)溶于thf(3ml)和水(1ml)的混合溶液中，分别加入nahco3(541.11mg,6.44mmol)和boc2o(737.20mg,3.38mmol)，室温下搅拌反应12小时，加入乙酸乙酯(15ml)和水(15ml)洗涤，有机相经水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，粗品经硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯体积比为4∶1)得到中间体4-3(1.1g,3.07mmol,95.45％产率)，淡黄色液体，ms m/z:302[m-55]。
[0253]
步骤4中间体4的制备
[0254][0255]
将中间体4-3(1.23g,3.44mmol)溶于甲醇(15ml)、水(15ml)的混合溶液中，加入氢氧化锂一水合物(1.20g,28.53mmol)，于室温搅拌反应4小时。减压蒸除溶剂，冰浴下滴加0.5n hcl调至ph～4，乙酸乙酯萃取-四氢呋喃5:1萃取，有机相减压浓缩得淡黄色液体(1.1g,3.34mmol,97.04％产率)，粗品经超临界流体色谱(sfc)手性拆分柱分离制备可分别得到中间体4的四个异构体(2s,3s；2r,3r；2r,3s；2s,3r)。ms m/z 274[m-55]。
[0256]
实施例5中间体5的制备
[0257][0258]
参照实施例4制备中间体4的方法，中间体1-1与乙醇钠反应、再经硝基还原、boc保护氨基、水解，最后经超临界流体色谱(sfc)手性拆分柱分离制备可分别得到中间体5的四
个手性异构体(2s,3s；2r,3r；2r,3s；2s,3r)。ms m/z:288[m-55]
+
。
[0259]
实施例6中间体6的制备
[0260][0261]
参照实施例4制备中间体4的方法，中间体1-1与异丙醇钠反应、再经硝基还原、boc保护氨基、水解，最后经超临界流体色谱(sfc)手性拆分柱分离制备可分别得到中间体6的四个手性异构体(2s,3s；2r,3r；2r,3s；2s,3r)。ms m/z:302[m-55]
+
。
[0262]
实施例7中间体7的制备
[0263][0264]
参照实施例4制备中间体4的方法，中间体1-1与环丙醇在叔丁醇钾存在下反应、再经硝基还原、boc保护氨基、水解，最后经超临界流体色谱(sfc)手性拆分柱分离制备可分别得到中间体7的四个手性异构体(2s,3s；2r,3r；2r,3s；2s,3r)。ms m/z:300[m-55]
+
。
[0265]
实施例8中间体8的制备
[0266][0267]
参照实施例1制备中间体1的方法，以丙醛为起始原料、经与硝基乙酸乙酯缩合、与邻氯苯基溴化镁格式化、硝基锌粉还原、boc保护氨基、碱水解，最后经超临界流体色谱(sfc)手性拆分柱分离制备可分别得到中间体8的四个手性异构体(2s,3s；2r,3r；2r,3s；2s,3r)。ms m/z:228[m-99]
+
，272[m-55]
+
。
[0268]
实施例9中间体9的制备
[0269][0270]
参照实施例1制备中间体1的方法，以环丙甲醛为起始原料、经与硝基乙酸乙酯缩合、与邻氯苯基溴化镁格式化、硝基锌粉还原、boc保护氨基、碱水解，最后经超临界流体色谱(sfc)手性拆分柱分离制备可分别得到中间体9的四个手性异构体(2s,3s；2r,3r；2r,3s；2s,3r)。ms m/z:228[m-99]
+
，272[m-55]
+
。
[0271]
实施例10中间体10的制备
[0272][0273]
参照实施例1制备中间体1的方法，以环丁甲醛为起始原料、经与硝基乙酸乙酯缩合、与邻氯苯基溴化镁格式化、硝基锌粉还原、boc保护氨基、碱水解，最后经超临界流体色谱(sfc)手性拆分柱分离制备可分别得到中间体10的四个手性异构体(2s,3s；2r,3r；2r,3s；2s,3r)。ms m/z:254[m-99]
+
，298[m-55]
+
。
[0274]
实施例11中间体11的制备
[0275][0276]
参照实施例1制备中间体1的方法，以环己基甲醛为起始原料、经与硝基乙酸乙酯缩合、与邻氯苯基溴化镁格式化、硝基锌粉还原、boc保护氨基、碱水解，最后经超临界流体色谱(sfc)手性拆分柱分离制备可分别得到中间体11的四个手性异构体(2s,3s；2r,3r；2r,3s；2s,3r)。ms m/z:254[m-99]
+
，298[m-55]
+
。
[0277]
实施例12中间体12的制备
[0278][0279]
将二氯甲烷活化过的树脂加至n-fmoc-3-环己基-d-丙氨酸(fmoc-d-cha-oh)(2.00g,5.08mmol)及dipea(1.97g,15.24mmol,2.66ml)的dmf(40.00ml)溶液中，震荡反应12小时后，抽滤，将dcm/meoh/dipea(85/10/5)加至树脂中，震荡30min，过滤，dcm(50*10ml),dmf(50*10ml),dcm(50*10ml)依次洗涤，将hfip(20％in dcm)(913.89mg,5.08mmol,40.00ml)加至树脂中，震荡片刻，抽滤，再加入hfip(20％in dcm)(913.89mg,5.08mmol,40.00ml)至树脂中，震荡抽滤，合并滤液，浓缩得到环己基-d-甘氨酸(870.00mg,5.08mmol,100.00％产率)，取其500mg(2.92mmol)，加入thf-水(v/v 1：1，20ml)及碳酸钠(618.98mg,5.84mmol)和boc2o(954.84mg,4.38mmol)，室温搅拌反应过夜，减压除去大部分有机溶剂，0.5n hcl调ph～4，乙酸乙酯萃取(3*10ml)，合并有机相，减压浓缩，得中间体12的粗品0.78g。
[0280]
实施例13中间体13的制备
[0281]
[0282]
参照实施例4制备中间体4的方法，以环己基甲醛为起始原料、经与硝基乙酸乙酯缩合、与甲醇钠反应、再经硝基还原、boc保护氨基、水解，最后经超临界流体色谱(sfc)手性拆分柱分离制备可分别得到中间体13的四个手性异构体(2s,3s；2r,3r；2r,3s；2s,3r)。ms m/z:302[m+1]
+
。
[0283]
实施例14中间体14的制备
[0284][0285]
参照实施例4制备中间体4的方法，中间体1-1与4-甲基吡唑在碳酸钾-dmf体系下反应、再经硝基锌粉还原、boc保护氨基、水解，最后经超临界流体色谱(sfc)手性拆分柱分离制备可分别得到中间体14的四个手性异构体(2s,3s；2r,3r；2r,3s；2s,3r)。ms m/z:324[m-55]
+
。
[0286]
实施例15中间体15的制备
[0287][0288]
将中间体对硝基苯乙酸乙酯(5g,23.90mmol)溶于etoh(100ml)中，氮气置换后，加入10％pd/c(2.9g)，常压氢气氛下搅拌反应过夜，原料消失后，经硅藻土抽滤，乙醇洗涤，滤液减压浓缩至干，得到中间体15(4.27g,23.83mmol,99.69％产率)，ms m/z:180[m+1]
+
，产物未经纯化直接用于下一步反应。
[0289]
实施例16中间体16的制备
[0290]
步骤1中间体16-1的制备
[0291][0292]
氮气保护和0℃下，向对硝基苯乙酸乙酯(350g,1.67mol l)的干燥的dmf(2l)溶液中加入cs2co3(2.73kg,8.37mol)，升至室温并搅拌1小时，随后缓慢滴加碘甲烷(1.19kg,8.37mol)，滴毕，室温反应过夜，抽滤，滤液用10l乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤(3*10l)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，即可得到中间体16-1(320g,1.24mol,74.17％产率),ms m/z:238[m+1]
+
，粗品直接用于下一步。
[0293]
步骤2中间体16的制备
[0294][0295]
参照实施例15制备中间体15的方法，由中间体16-1氢化还原即可得到中间体16，ms m/z:208[m+1]
+
。
[0296]
实施例17中间体17的制备
[0297]
步骤1中间体17-1的制备
[0298][0299]
氮气保护和0℃下，向对硝基苯乙酸乙酯(156g,745.71mmol)的干燥的dmf(700ml)溶液中加入cs2co3(290.82g,894.85mmol)，升至室温并搅拌1小时，随后降至0℃并缓慢滴加碘甲烷(116.43g,820.28mmol)，滴毕，反应过夜，抽滤，滤液用2l乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤(3*1.5l)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩即可得到中间体17-1(165g,739.16mmol,99.12％产率),ms m/z:224[m+1]
+
，粗品直接用于下一步。
[0300]
步骤2中间体17的制备
[0301][0302]
参照实施例15制备中间体15的方法，由中间体17-1氢化还原即可得到中间体17，ms m/z:194[m+1]
+
。
[0303]
实施例18中间体18的制备
[0304]
步骤1中间体18-1的制备
[0305][0306]
氮气保护和-10℃下，将中间体17-1(11.48g,478.44mmol)的dmf(300ml)溶液缓慢滴加至干燥的0.3l的dmf和nah(11.48g,478.44mmol)的混合溶液中，30min后，降温至-50℃，滴加氯甲基甲醚(48.15g,598.05mmol)，30min滴毕，反应液于-50℃～-10℃继续搅拌3小时，反应完毕，冷的饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯(2*400ml)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(400ml*2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，粗品经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯，体积比，100∶1～50∶1)得到中间体18-1(45g,168.36mmol,42.23％产率)，ms m/z:268[m+1]
+
。
[0307]
步骤2中间体18的制备
[0308][0309]
将中间体18-1(45g,168.36mmol)溶于etoh(100ml)中，氮气置换后，加入10％pd/c(8g)，常压氢气氛下搅拌反应过夜，原料消失后，经硅藻土抽滤，乙醇洗涤，滤液减压浓缩至干，得到中间体18(34.6g,145.81mmol,86.60％产率)，ms m/z:260[m+23]
+
。
[0310]
实施例19中间体19的制备
[0311]
步骤1中间体19-1的制备
[0312][0313]
氮气保护下，将对硝基苯乙酸乙酯(29.4g,140.54mmol)溶于干燥的1.2l的n,n-二甲基乙酰胺中，干冰-乙醇浴冷却至内温-40℃，加入碳酸铯(114.54g,351.34mmol)，-40℃搅拌15min，2-氯乙基氯甲基醚(19.94g,154.59mmol)缓慢滴加至反应液中，滴毕，允许反应恢复至室温，并搅拌过夜，待原料消失后，加入3l的冰水淬灭反应，乙酸乙酯(2l*2)萃取，有机相经饱和食盐水(2l*2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，粗品经硅胶柱层析分离得到中间体19-1(6.5g,24.50mmol,17.44％产率)，ms m/z:266[m+1]
+
。
[0314]
步骤2中间体19的制备
[0315][0316]
将中间体19-1(15g,56.55mmol)溶于etoh(100ml)中，氮气置换后，加入10％pd/c(3g)，常压氢气氛下搅拌反应过夜，原料消失后，经硅藻土抽滤，乙醇洗涤，滤液减压浓缩至干，得到中间体19(12.7g,53.98mmol,95.46％产率)，ms m/z:236[m+1]
+
。
[0317]
实施例20中间体20的制备
[0318]
步骤1中间体20-1的制备
[0319][0320]
参照实施例19中间体19-1的制备方法，由对硝基苯乙酸乙酯在无水dmf中与2,2'-二溴二乙醚以碳酸铯为傅酸剂反应得到中间体20-1，收率60％，ms m/z:280[m+1]
+
。
[0321]
步骤2中间体20的制备
[0322][0323]
参照实施例15制备中间体15的方法，由中间体20-1氢化还原即可得到中间体20，ms m/z:250[m+1]
+
。
[0324]
实施例21化合物21的制备
[0325]
步骤1中间体21-1的制备
[0326][0327]
将实施例1中步骤5中间体1(614.57mg,1.80mmol)，edci(412.08mg,2.16mmol)，dipea(697.08mg,5.39mmol,939.46ul)，hoat(293.42mg,2.16mmol)及实施例16中中间体16(0.35g,1.80mmol)依次加入到dcm(10ml)中，室温反应3小时，加水淬灭，减压除去大部分有机溶剂，乙酸乙酯(20ml*3)萃取，合并有机相，再分别饱和氯化铵和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗品经硅胶柱层析纯化分离(石油醚/乙酸乙酯体积比为5:1)即可得到中间体21-1(0.85g,1.6mmol,89％产率)，ms m/z:531(m+1)
+
。
[0328]
步骤2中间体21-2的制备
[0329][0330]
将步骤1所得中间体21-1(0.85g,1.6mmol)溶于dcm(3ml)中，冰浴下滴加tfa(2ml)，冰浴下继续搅拌反应2h，旋干即可得到中间体21-2的三氟乙酸盐(843mg,493.45umol,100％yield)，ms m/z：431(m+1)
+
，未经纯化直接用于下一步反应。
[0331]
步骤3中间体21-3的制备
[0332][0333]
将hbtu(134.35mg,353.56umol)，dipea(114.23mg,883.89umol,153.95ul)，依次加至1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸(112.01mg,888.21umol)的dcm(5ml)溶液中，15min后加入步骤2所得中间体21-2的tfa盐(155mg,294.63umol)，室温反应2h，加水淬灭，乙酸乙酯(20ml*3)萃取，合并有机相，再分别饱和氯化铵和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗品经硅胶柱层析纯化分离(石油醚/乙酸乙酯2:1)即可得到中间体21-3(127mg,236umol,80％产率)，ms m/z：539(m+1)
+
。
[0334]
步骤4中间体21-4的制备
[0335][0336]
向中间体21-3(127mg,236umol)的etoh(1ml)和水(0.2ml)的混合液中加入naoh(64.03mg,1.60mmol)，于75℃反应12小时，lc-ms显示原料已反应完毕，经1n hcl调ph～4，ea(10ml*3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到中间体21-4的粗品(87mg,170umol,72％产率)，ms m/z:511[m+1]
+
，未经纯化直接用于下一步反应。
[0337]
步骤5中间体21-5的制备
[0338][0339]
将hbtu(97mg,255umol)，dipea(110mg,850umol,140ul)，依次加至步骤4中间体21-4(87mg,170umol)的dcm(5ml)溶液中，15min后加入d-亮氨酸甲酯盐酸盐(31mg,170umol)，室温反应1h，加10ml水淬灭，减压除去大部分有机溶剂，乙酸乙酯(10ml*3)萃取，合并有机相，再分别饱和氯化铵和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗品经mplc反相c18柱层析纯化分离(乙腈/0.05％水0～40％)即可得到中间体21-5(89mg,139umol,82％产率)，ms m/z：638(m+1)
+
。
[0340]
步骤6化合物21的制备
[0341][0342]
向中间体21-5(89mg,139umol)的thf(0.2ml)，meoh(0.2ml)和水(0.2ml)的混合液中加入naoh(11mg,0.28mmol)，于55℃反应12小时，lc-ms显示原料已反应完毕，经1n hcl调ph～4，ea(10ml*3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经mplc c18反相柱分离纯化得到化合物21(56mg,90umol,65％产率)，ms m/z:624[m+1]
+
。
[0343]
实施例22化合物22的制备
[0344][0345]
参照实施例21方法，经过中间体21-2与苯乙酰氯反应，碱水解乙酯，与d-亮氨酸甲酯，最后碱水解甲酯即可得到化合物22，ms m/z：634(m+1)
+
。
[0346]
实施例23化合物23的制备
[0347][0348]
由中间体1-1经pd/c氢化还原，boc保护氨基，再参照实施例21方法，与实施例16中间体16缩合，脱boc保护基，与苯乙酰氯反应，碱水解乙酯，与d-亮氨酸甲酯，最后碱水解甲酯即可得到化合物23，ms m/z：592(m+1)
+
。
[0349]
实施例24化合物24的制备
[0350][0351]
参照实施例21方法，经过中间体21-4与(r)-n-乙基环丁基甘氨酰胺缩合即可得到化合物24，ms m/z：649(m+1)
+
。
[0352]
实施例25化合物25的制备
[0353][0354]
参照实施例21方法，以中间体2的(2s,3s)构型为起始原料，经与中间体16缩合，脱boc，与1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与(r)-n-乙基环丁基甘氨酰胺缩合即可得到化合物25，ms m/z：667(m+1)
+
。
[0355]
实施例26化合物26的制备
[0356][0357]
参照实施例21方法，以中间体3b为起始原料，经与中间体16缩合，脱boc，与1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与(r)-n-乙基环丁基甘氨酰胺缩合即可得到化合物26，ms m/z：661(m+1)
+
。
[0358]
实施例27化合物27的制备
[0359][0360]
参照实施例21方法，以中间体4的(2s,3s)构型为起始原料，经与中间体16缩合，脱boc，与1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与(r)-n-乙基环丁基甘氨酰胺缩合即可得到化合物27，ms m/z：637(m+1)
+
。
[0361]
实施例28化合物28的制备
[0362][0363]
参照实施例21方法，以中间体5的(2s,3s)构型为起始原料，经与中间体16缩合，脱boc，与1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与(r)-n-乙基环丁基甘氨酰胺缩合即可得到化合物28，ms m/z：651(m+1)
+
。
[0364]
实施例29化合物28的制备
[0365][0366]
参照实施例21方法，以中间体6的(2s,3s)构型为起始原料，经与中间体16缩合，脱boc，与1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与(r)-n-乙基环丁基甘氨酰胺缩合即可得到化合物29，ms m/z：665(m+1)
+
。
[0367]
实施例30化合物30的制备
[0368][0369]
参照实施例21方法，以中间体7的(2s,3s)构型为起始原料，经与中间体16缩合，脱boc，与1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与(r)-n-乙基环丁基甘氨酰胺缩合即可得到化合物30，ms m/z：663(m+1)
+
。
[0370]
实施例31化合物31的制备
[0371][0372]
参照实施例21方法，以中间体8的(2s,3s)构型为起始原料，经与中间体16缩合，脱boc，与1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与(r)-n-乙基环丁基甘氨酰胺缩合即可得到化合物31，ms m/z：635(m+1)
+
。
[0373]
实施例32化合物32的制备
[0374][0375]
参照实施例21方法，以中间体9的(2s,3s)构型为起始原料，经与中间体16缩合，脱boc，与1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与(r)-n-乙基环丁基甘氨酰胺缩合即可得到化合物32，ms m/z：647(m+1)
+
。
[0376]
实施例33化合物33的制备
[0377][0378]
参照实施例21方法，以中间体10的(2s,3s)构型为起始原料，经与中间体16缩合，
脱boc，与1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与(r)-n-乙基环丁基甘氨酰胺缩合即可得到化合物33，ms m/z：661(m+1)
+
。
[0379]
实施例34化合物34的制备
[0380][0381]
参照实施例21方法，以中间体11的(2s,3s)构型为起始原料，经与中间体16缩合，脱boc，与1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与(r)-n-乙基环丁基甘氨酰胺缩合即可得到化合物34，ms m/z：689(m+1)
+
。
[0382]
实施例35化合物35的制备
[0383][0384]
参照实施例21方法，以中间体12的(2s,3s)构型为起始原料，经与中间体16缩合，脱boc，与1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与(r)-n-乙基环丁基甘氨酰胺缩合即可得到化合物35，ms m/z：579(m+1)
+
。
[0385]
实施例36化合物36的制备
[0386][0387]
参照实施例21方法，以中间体13的(2s,3s)构型为起始原料，经与中间体16缩合，脱boc，与1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与(r)-n-乙基环丁基甘氨酰胺缩合即可得到化合物36，ms m/z：609(m+1)
+
。
[0388]
实施例37化合物37的制备
[0389]
[0390]
参照实施例21方法，以中间体14的(2s,3s)构型为起始原料，经与中间体16缩合，脱boc，与1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与(r)-n-乙基环丁基甘氨酰胺缩合即可得到化合物37，ms m/z：687(m+1)
+
。
[0391]
实施例38化合物38的制备
[0392][0393]
参照实施例21方法，以中间体1为起始原料，经与中间体15缩合，脱boc，与1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与(r)-n-乙基环丁基甘氨酰胺缩合即可得到化合物38，ms m/z：621(m+1)
+
。
[0394]
实施例39化合物39的制备
[0395][0396]
参照实施例21方法，以中间体1为起始原料，经与中间体17缩合，脱boc，与1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与(r)-n-乙基环丁基甘氨酰胺缩合即可得到化合物39，ms m/z：635(m+1)
+
。
[0397]
实施例40化合物40的制备
[0398][0399]
参照实施例21方法，以中间体1为起始原料，经与中间体18缩合，脱boc，与1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与(r)-n-乙基环丁基甘氨酰胺缩合即可得到化合物40，ms m/z：679(m+1)
+
。
[0400]
实施例41化合物41的制备
m/z：653(m+1)
+
。
[0412]
实施例45化合物45的制备
[0413][0414]
参照实施例21方法，以中间体2为起始原料，经与中间体17缩合，脱boc，与1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与(r)-n-乙基环丁基甘氨酰胺缩合即可得到化合物45，ms m/z：667(m+1)
+
。
[0415]
实施例46化合物46的制备
[0416][0417]
参照实施例21方法，以中间体2为起始原料，经与中间体18缩合，脱boc，与1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与(r)-n-乙基环丁基甘氨酰胺缩合即可得到化合物46，ms m/z：697(m+1)
+
。
[0418]
实施例46化合物46的制备
[0419][0420]
参照实施例21方法，以中间体2为起始原料，经与中间体19缩合，脱boc，与1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与(r)-n-乙基环丁基甘氨酰胺缩合即可得到化合物46，ms m/z：695(m+1)
+
。
[0421]
实施例47化合物47的制备
[0422]
[0423]
参照实施例21方法，以中间体2为起始原料，经与中间体20缩合，脱boc，与1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与(r)-n-乙基环丁基甘氨酰胺缩合即可得到47，ms m/z：709(m+1)
+
。
[0424]
实施例48化合物48的制备
[0425][0426]
参照实施例21方法，以中间体3b为起始原料，经与中间体15缩合，脱boc，与1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与(r)-n-乙基环丁基甘氨酰胺缩合即可得到化合物48，ms m/z：633(m+1)
+
。
[0427]
实施例49化合物49的制备
[0428][0429]
参照实施例21方法，以中间体3b为起始原料，经与中间体15缩合，脱boc，与1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与(r)-n-乙基环丁基甘氨酰胺缩合即可得到化合物49，ms m/z：661(m+1)
+
。
[0430]
实施例50化合物50的制备
[0431][0432]
参照实施例21方法，以中间体3b为起始原料，经与中间体17缩合，脱boc，与1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与(r)-n-乙基环丁基甘氨酰胺缩合即可得到化合物50，ms m/z：647(m+1)
+
。
[0433]
实施例51化合物51的制备
[0434][0435]
参照实施例21方法，以中间体3b为起始原料，经与中间体18缩合，脱boc，与1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与(r)-n-乙基环丁基甘氨酰胺缩合即可得到化合物51，ms m/z：691(m+1)
+
。
[0436]
实施例52化合物52的制备
[0437][0438]
参照实施例21方法，以中间体3b为起始原料，经与中间体19缩合，脱boc，与1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与(r)-n-乙基环丁基甘氨酰胺缩合即可得到化合物52，ms m/z：689(m+1)
+
。
[0439]
实施例53化合物53的制备
[0440][0441]
参照实施例21方法，以中间体3b为起始原料，经与中间体20缩合，脱boc，与1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与(r)-n-乙基环丁基甘氨酰胺缩合即可得到化合物53，ms m/z：703(m+1)
+
。
[0442]
实施例54化合物54的制备
[0443][0444]
参照实施例21方法，以中间体3b为起始原料，经与中间体18缩合，脱boc，与1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与相应的取代甘氨酰胺缩合即可得到化合物54，ms m/
z：677(m+1)
+
。
[0445]
实施例55化合物55的制备
[0446][0447]
参照实施例21方法，以中间体3b为起始原料，经与中间体18缩合，脱boc，与1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与相应的取代甘氨酰胺缩合即可得到化合物55，ms m/z：703(m+1)
+
。
[0448]
实施例56化合物56的制备
[0449][0450]
参照实施例21方法，以中间体3b为起始原料，经与中间体18缩合，脱boc，与1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与相应的取代甘氨酰胺缩合即可得到化合物56，ms m/z：691(m+1)
+
。
[0451]
实施例57化合物57的制备
[0452][0453]
参照实施例21方法，以中间体3b为起始原料，经与中间体18缩合，脱boc，与1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与相应的取代甘氨酰胺缩合即可得到化合物57，ms m/z：707(m+1)
+
。
[0454]
实施例58化合物58的制备
[0455]
[0456]
参照实施例21方法，以中间体3b为起始原料，经与中间体18缩合，脱boc，与1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与相应的取代甘氨酰胺缩合即可得到化合物58，ms m/z：695(m+1)
+
。
[0457]
实施例59化合物59的制备
[0458][0459]
参照实施例21方法，以中间体3b为起始原料，经与中间体18缩合，脱boc，与1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与相应的取代甘氨酰胺缩合即可得到化合物59，ms m/z：713(m+1)
+
。
[0460]
实施例60化合物60的制备
[0461][0462]
参照实施例21方法，以中间体3b为起始原料，经与中间体18缩合，脱boc，与1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与相应的取代甘氨酰胺缩合即可得到化合物60，ms m/z：691(m+1)
+
。
[0463]
实施例61化合物61的制备
[0464][0465]
参照实施例21方法，以中间体3b为起始原料，经与中间体18缩合，脱boc，与1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与相应的取代甘氨酰胺缩合即可得到化合物61，ms m/z：693(m+1)
+
。
[0466]
实施例62化合物62的制备
[0467][0468]
参照实施例21方法，以中间体3b为起始原料，经与中间体18缩合，脱boc，与1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与相应的取代甘氨酰胺缩合即可得到化合物62，ms m/z：705m+1)
+
。
[0469]
实施例63化合物63的制备
[0470]
参照实施例21方法，以中间体3b为起始原料，经与中间体18缩合，脱boc，与1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与相应的取代甘氨酰胺缩合即可得到化合物63，ms m/z：707(m+1)
+
。
[0471]
实施例64化合物64的制备
[0472][0473]
参照实施例21方法，以中间体3b为起始原料，经与中间体18缩合，脱boc，与1-乙基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与相应的取代甘氨酰胺缩合即可得到化合物64，ms m/z：691(m+1)
+
。
[0474]
实施例65化合物65的制备
[0475][0476]
参照实施例21方法，以中间体3b为起始原料，经与中间体18缩合，脱boc，与1-乙基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与相应的取代甘氨酰胺缩合即可得到化合物65，ms m/
z：717(m+1)
+
。
[0477]
实施例66化合物66的制备
[0478][0479]
参照实施例21方法，以中间体3b为起始原料，经与中间体18缩合，脱boc，与1-乙基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与相应的取代甘氨酰胺缩合即可得到化合物66，ms m/z：705(m+1)
+
。
[0480]
实施例67化合物67的制备
[0481][0482]
参照实施例21方法，以中间体3b为起始原料，经与中间体18缩合，脱boc，与1-乙基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与相应的取代甘氨酰胺缩合即可得到化合物67，ms m/z：721(m+1)
+
。
[0483]
实施例68化合物68的制备
[0484][0485]
参照实施例21方法，以中间体3b为起始原料，经与中间体18缩合，脱boc，与1-乙基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与相应的取代甘氨酰胺缩合即可得到化合物68，ms m/z：709(m+1)
+
。
[0486]
实施例69化合物69的制备
[0487][0488]
参照实施例21方法，以中间体3b为起始原料，经与中间体18缩合，脱boc，与1-乙基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与相应的取代甘氨酰胺缩合即可得到化合物69，ms m/z：727(m+1)
+
。
[0489]
实施例70化合物70的制备
[0490][0491]
参照实施例21方法，以中间体3b为起始原料，经与中间体18缩合，脱boc，与1-乙基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与相应的取代甘氨酰胺缩合即可得到化合物70，ms m/z：705(m+1)
+
。
[0492]
实施例71化合物71的制备
[0493][0494]
参照实施例21方法，以中间体3b为起始原料，经与中间体18缩合，脱boc，与1-乙基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与相应的取代甘氨酰胺缩合即可得到化合物71，ms m/z：707(m+1)
+
。
[0495]
实施例72化合物72的制备
[0496][0497]
参照实施例21方法，以中间体3b为起始原料，经与中间体18缩合，脱boc，与1-乙基-1h-吡唑-5-羧酸缩合，水解，最后与相应的取代甘氨酰胺缩合即可得到化合物72，ms m/
100x浓度待测化合物混匀后于25度预孵育10分钟。加入10μl 16nm il-17r(sino biological lnc.cat#10895-h03h)于25度摇床上孵育30分钟。洗板4次后，加入100μl抗fc标签hrp偶联抗体(sino biological lnc.cat#10702-t16-h-50)于25度摇床上孵育30分钟。洗板4次后，加入100μltmb底物溶液25度避光孵育。加入100μl 2.5m hcl后，采用酶标仪于450nm波长检测光吸收值。
[0510]
按照上述方法对实施例制备的化合物进行去il-17a抑制活性检测，试验结果见表1，其中测定各化合物的ic
50
按照说明分类，表1中：
[0511]“+”表示ic
50
测定值小于100μm大于1μm；
[0512]
表1、化合物对il-17a的抑制活性
[0513]
实施例ic
50
21+22+23+24+27+34+35+43+44+63+75+
[0514]
试验表明，本发明实施例的化合物具有良好的il-17a抑制活性，可以有效用于与il-17a活性异常疾病的治疗。
[0515]
综上所述，本发明公开的式i所示的新化合物，表现出了良好的il-17a抑制活性，为临床治疗与il-17a活性异常相关的疾病提供了一种新的药用可能。