茚基化合物、药物组合物及其医药用途的制作方法

文档序号：23221285发布日期：2020-12-08 15:03阅读：119来源：国知局

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本申请是中国发明专利申请(申请日：2015年12月16日；申请号：201580076108.1(国际申请号：pct/us2015/066146)；发明名称：茚基化合物、药物组合物及其医药用途)的分案申请。

关于联邦资助的研究与开发的声明

本发明是在nih/nci授权号ca155638和ca148817的部分支持下进行的。因此，美国政府在本发明中具有一定的权利。

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年12月16日提交的美国专利申请号14/571,647的权益，其公开内容通过引用并入本文。

发明背景

癌症是在发达国家中造成死亡的主要原因，其中仅在美国每年诊断出超过一百万人，每年死亡人数超过50万人。总的来说，估计至少有三分之一的人会在一生中产生某种形式的癌症。有超过200种不同的组织病理学类型的癌症，其中四种(乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌和前列腺癌)占美国全部新发病例的一半以上。(jemal等人,cancerj.clin.,53,5-26(2003))。

许多这些肿瘤是由于活化ras蛋白的突变引起的，所述蛋白控制调节生长和与肿瘤发生相关的其它过程的至关重要的细胞信号通路。名称“ras”是“ratsarcoma”的缩写，其反映了ras蛋白家族的第一个成员被发现的方式。名称“ras”也用于指编码这些蛋白质的基因家族。

ras驱动的癌症对于任何可用的治疗仍然是最难治的疾病。针对这种癌症迫切需要新的治疗和预防策略(stephen等人,cancercell,25,272-281(2014))。世界各地的药物发现计划对ras-选择性药物已经寻求了多年，但迄今为止没有可用的(spiegel,等人,naturechem.biol.,10,613-622(2014))。在患者的肿瘤中选择性靶向异常或突变型ras和/或ras-介导的病理过程的新药物将能够对这些患者进行高效治疗，同时最小化具有正常ras功能的细胞和组织的毒性(stephen等人,同上；spiegel等人,同上)。

ras蛋白是正常细胞生长和恶性转化的几个方面的关键调节因子，包括细胞增殖、存活和侵袭、肿瘤血管生成和转移(downward,naturerev.cancer,3,11-22(2003))。在大多数人类肿瘤中，ras蛋白质由于在ras基因本身或在上游或下游ras途径组分中的突变，或在ras信号传导中的其他改变而异常活跃。因此，抑制ras介导途径的靶向治疗预期会抑制具有活化或突变型ras的肿瘤细胞的生长、增殖、存活和扩散。一些这样的新的实验治疗剂已经在临床前研究中显示出有希望的活性，尽管在人类临床试验中仅有适度的活性。

在30多年前，在人类癌症中首次鉴定出ras基因中的遗传突变。这种突变导致三种主要的ras蛋白质亚型(包括h-ras、n-ras或k-ras)中的一种或多种的激活，其启动了导致不受控制的细胞生长和肿瘤发展的信号通路。在大约三分之一的所有人类癌症中，激活ras基因突变重新发生，并且在胰腺肿瘤、结直肠肿瘤和肺肿瘤中尤其普遍。ras突变也发生在对化学疗法和/或辐射、以及对靶向治疗(如受体酪氨酸激酶抑制剂)有抗性的肿瘤中(gysin等人,genescancer,2,359-372(2011))。虽然ras突变在其他肿瘤类型(例如，乳腺癌)中相对不常见，但ras可以被通过ras发出信号的一些生长因子受体病理性地激活。

虽然对于ras基因突变已经知道很多年了，但是目前没有经美国食品和药物管理局批准的已知可选择性抑制由活化的ras驱动的肿瘤生长的可用癌症治疗剂。事实上，由于细胞的相对丰度和对其底物gtp的高亲和力，ras被描述为“无法成药的”(takashima和faller,expertopin.ther.targets,17,507-531(2013))。

除了其在癌症中的作用之外，活化的ras在各种其它疾病中也是重要的，统称为“rasopathies”。一种这样的疾病，神经纤维瘤病1型(nf1)是一种非常普遍的常染色体显性遗传性疾病，该疾病是由在神经纤维瘤蛋白rasgap(失活蛋白)中的突变引起的，其导致在相对常见的第二nf1等位基因丢失事件中ras过度活化。据报道这种突变影响1：3000活产。与nf1相关的最严重的症状包括由前体神经细胞和外周神经系统的许旺细胞产生的许多良性肿瘤(神经纤维瘤)。这些肿瘤可能会因它们在身体内的位置而引起严重的问题，如听力或视力丧失，以及破坏可见区域的肿块。当中枢神经系统神经胶质瘤发展或丛状神经纤维瘤转化时，可能会发生不太常见但非常严重的并发症，导致转移性外周神经鞘瘤的发展(tidyman和rauen,curr.opin.genet.dev.,19,230-236(2009))。归因于过度活化的h-ras的另一种罕见发展性疾病是科斯特洛综合征。该病症引起一系列发育异常以及使患者倾向于患有各种良性和恶性肿瘤(tidyman和rauen,同上)。

已经进行了多种治疗由激活ras突变引起的疾病的方法。因为ras蛋白的完全成熟需要脂质修饰，所以已经尝试用法尼基转移酶和牻牛儿基牻牛儿基转移酶(geranylgeranyltransferase)抑制剂来靶向该酶过程，但是获得了有限的成功和显着的毒性。使用级联途径的raf/mek/erk激酶组分的抑制剂靶向ras信号传导的下游成分已经成为药物研究的一个非常活跃的领域，但也具有由途径内的复杂反馈系统引起的困难和矛盾(takashima和faller,同上)。

靶向pi3k/akt通路内的成分的抑制剂也未能成功地成为单一药剂，但是推测其可与raf/mek/erk通路抑制剂发生协同作用以阻断ras依赖性肿瘤的生长和存活。类似地，已经从rnai筛选中鉴定了多种其他分子靶标，其可能提供抑制ras驱动的肿瘤生长的新机会；这样的其他潜在靶标包括cdk4、细胞周期蛋白d1、tiam1、myc、stk33和tbk，以及涉及有丝分裂的多种基因(takashima和faller,同上)。

据报道非固醇类抗炎药舒林酸(图1)选择性地抑制具有ras突变的培养的肿瘤细胞的增殖(herrmann等人,oncogene,17,1769-1776(1998))。舒林酸和相关的nsaid(吲哚美辛)的广泛化学修饰旨在消除环氧合酶抑制活性，同时提高抗癌活性(gurpinar等人,mol.cancerther.,12,663-674(2013)；romeiro等人,eur.j.med.chem.,44,1959-1971(2009)；chennamaneni等人,eur.j.med.chem.,56,17-29(2012))。高效抗增殖衍生物的实例是舒林酸的羟基取代的茚衍生物，osip-487703(图1)，据报道其通过引起微管解聚来阻止结肠癌细胞的有丝分裂(xiao等人,mol.cancerther.,5,60-67(2006))。据报道osip-487703还抑制人类sw480结肠癌细胞的生长并诱导细胞凋亡。有丝分裂阻滞和微管破坏的这些性质由几种额外的相关化合物共享，包括吡啶(cp461)和三甲氧基(cp248)取代的变体(图1)(lim等人,clin.cancerres,9,4972-4982(2003)；yoon,等人,mol.cancerther.,1,393-404(2002))。然而，没有报道这些化合物(图1)的抗肿瘤性质与ras功能的关联，而是把这些性质归因于与微管亚基、微管蛋白的直接结合，从而引起有丝分裂阻滞并阻断细胞分裂。还有其他报道描述了它们通过抑制cgmp磷酸二酯酶诱导细胞凋亡的能力(thompson等人,cancerresearch,60,3338-3342(2000))。

其他研究者报道由于以非共价方式直接结合于ras基因产物p21，硫化舒林酸(图1)可能通过降低活化的ras对其主要效应物c-raf-1激酶的作用来抑制ras诱导的恶性转化(herrmann等人,同上)。硫化舒林酸还可以通过强制的ras表达而不是通过其他转化途径抑制大鼠或小鼠成纤维细胞的转化灶形成(恶性转化的标志物)(gala等人,cancerlett.,175,89-94(2002)；herrmann等人,同上)。据报道硫化舒林酸也直接与ras结合并干扰核苷酸交换。另外还有几个组织报道舒林酸会干扰ras与下游信号转导激酶c-raf的结合，并阻断下游信号转导或转录的激活(herrmann等人,同上；pan等人,cellsignal.,20,1134-1141(2008))。

上述发现使得通过化学修饰努力改善硫化舒林酸的ras抑制活性(karaguni等人,bioorg.med.chem.lett.,12,709-713(2002))。鉴定出几种衍生物是更有效的肿瘤细胞增殖抑制剂，并且与亲本细胞系相比，四种相关化合物(图2)显示出对ras转染的mdck细胞系的选择性。这些化合物中的三种也有效地破坏了ras-raf相互作用。然而，四种化合物中没有一种对携带有突变型k-ras的sw-480细胞系更有效，尽管它们抑制erk磷酸化并且弱结合h-ras的g结构域(waldmann等人,angew.chem.int.ed.engl.,43,454-458(2004))。

据报道除了硫化舒林酸外，舒林酸的非cox抑制性砜代谢物对具有突变型ras的肿瘤细胞具有选择性作用。例如，用活化的k-ras致癌基因转染caco-2结肠肿瘤细胞导致用硫化舒林酸或舒林砜处理的细胞比非转染细胞更早地发生细胞凋亡(lawson等人,cancerepidemiol.biomarkersprev.,9,1155-62(2000))。其他研究者报道说，舒林砜可以抑制大鼠的乳腺肿瘤发生，并且突变型h-ras基因型对肿瘤的影响更大(thompson等人,cancerresearch57,267-271(1997))。然而，其他研究者报道说，舒林酸或舒林砜对大鼠结肠肿瘤发生的抑制独立于k-ras突变(dejong等人,amer.j.physio.gastroandliverphys.278,266-272(2000))。其他研究者还报道说，k-ras致癌基因增加了对大鼠肠细胞中舒林酸诱导的细胞凋亡的抗性(arber等人,gastroenterology,113,1892-1900(1997))。因此，ras突变对舒林酸及其代谢产物的抗癌活性的影响是有争议和未解决的，并且没有被用来提高抗癌效力或选择性。

已经描述了对表达活化的ras的细胞具有选择性毒性的一些其它化合物。在nih分子库筛选中心计划中进行了超过30万种化合物的高通量表型筛选，以鉴定对表达致癌h-ras的细胞合成致死的化合物。先导化合物ml210(图3)抑制表达突变型ras的细胞的生长，ic50为71nm，并且与缺乏致癌ras的细胞相比具有4倍的选择性。虽然ml210的具体分子靶标是未知的，但是该化合物被化学优化以消除反应性基团并改善药理学性质(ml210,12/12/2011更新,nih分子库计划的探测报告,bethesda,http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/books/nbk98919/)。

单独的高通量筛选鉴定了诱导非凋亡的mek依赖性氧化细胞死亡的两种化合物rsl3和rsl5(图3)(yang和stockwell,chem.biol.,15,234-245(2008)。rsl5，像以前鉴定的ras合成致死化合物爱拉斯汀(erastin)(图3)，结合电压依赖性阴离子通道(vdac)(dolma等人,cancercell,3,285-296(2003))。另一种小分子筛选鉴定了昂克立新(oncrasin)，其是对k-ras突变型细胞系具有选择性活性的化合物(guo等人,cancerres.,68,7403-7408(2008))。一种类似物nsc-743380(图3)是非常有效的，并且在k-ras驱动的肾癌的临床前模型中显示出抗肿瘤活性(guo等人,plosone,6,e28487(2011))。最近已经描述了昂克立新衍生物的前药方法，以改善稳定性、药代动力学和安全性(wu等人,bioorg.med.chem.,22,5234-5240(2014))。使用衍生自表达致癌k-ras(g12d)的小鼠胚胎成纤维细胞的合成致死筛选鉴定了通过涉及氧化应激机制诱导非凋亡性细胞死亡的化合物兰吡立松(图3)(shaw等人,proc.natl.acad.sci.usa,108,8773-8778(2011))。与合成致死方法相反，与晶体学研究配对的基于片段的筛选方法已被用于鉴定在具有相对罕见的g12cras基因突变的肺肿瘤细胞中不可逆地结合并抑制k-ras的化合物(ostrem等人,nature,503,548-551(2013))。虽然该系列的化合物通过共价相互作用有效地抑制ras，但是该突变的低频发可能限制这些化合物的效用。最后，已经描述了靶向致癌ras的新的研究策略(zimmerman等人,j.med.chem.,57,5435-5448(2014))，其涉及靶向pdeδ异戊二烯基结合位点的苯并咪唑抑制剂的结构导向设计和动力学分析。

wo97/47303；wo2014/047592和美国专利申请公开号2003/0009033和2003/0194750以及美国专利6,063,818；6,071,934,5,965,619；5,401,774；6,538,029；和6,121,321以及英国专利号gb1370028公开了一些抗癌化合物；然而，这些文献没有公开具有任何ras特异性活性化合物，也没有公开任何使用ras导向方法的依据。

以上表明对于适合于治疗或预防癌症的化合物存在迫切的需求。对抑制ras依赖性疾病或不良病症的化合物还存在迫切的需求。

发明概述

本发明提供式i化合物、或其药学上可接受的盐或其前药：

其中：

r和r0独立地选自：氢、羟基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、烯基、烯基烷基、炔基、炔基烷基、氰基、氰基烷基、卤素、叠氮基、烷氧基、卤代烷基、以及选自氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基烷基氨基和碳环基氨基、碳环基烷基氨基、杂环基氨基和杂环基烷基氨基的取代或未取代的基团，其中所述环结构是饱和或不饱和的；或者r和r0一起为双键氧或双键硫，或者r和r0一起为键合到氢、羟基、烷基或卤代烷基之一上的双键氮，或者r和r0一起为键合至独立地选自氢、羟基、烷基和卤代烷基的两个取代基上的双键碳，或者r0是作为取代或未取代的、饱和或不饱和的3-、4-、5-、6-或7-元杂环的一部分的氮；或者r和r0一起为取代或未取代的、饱和或不饱和的3-、4-、5-、6-或7-元杂环；

n为0、1或2；

r1、r2、r3和r4独立地选自：氢、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基、羧基、烷氧基、甲酰氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、氰基、氰基烷基、硝基、叠氮基，以及选自烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷氧基、氨基羰基氧基烷氧基、芳基羰基氧基、芳基烷基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、杂环基羰基氧基、杂环基烷基羰基氧基、膦酰氧基、膦酰基烷氧基和磺酰氨基的取代或未取代的基团，或者r1、r2、r3和r4中的任意两个形成亚烷基二氧基；

r5、r6、r7和r8独立地选自：氢、烷基、卤代烷基和烷氧基；或者r5和r6一起形成碳-碳键；

y为氢、烷基或卤代烷基，且y'为氢、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基或烷氧基，或者y和y'一起为双键氧或双键硫，或者y和y'一起为键合至氢、羟基、烷基、或卤代烷基上的双键氮；

x选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基巯基和羟基，条件是当y和y'一起在式i化合物中为氧时，则x不是羟基，其中r5和r6一起形成碳-碳键，或者x为nr'r"，其中r'和r″独立地选自：氢、羟基、烷基、芳氧基、氰基烷基、卤代烷基、烷氧基、烯基、炔基、羟基烷基、多羟基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基环烷基、芳基环烯基、碳环基和碳环基烷基(其中碳环基和碳环基烷基的碳环选自：不含双键或含有一个、两个或三个双键的7-元碳环，不含双键或含有一个、两个或三个双键的6-元碳环，不含双键或含有一个或两个双键的5-元碳环，不含双键或含有一个双键的4-元碳环和不含双键的3-元碳环)、杂环基和杂环基烷基(其中杂环基和杂环基烷基的杂环选自：7-元杂环、6-元杂环和5-元杂环)，并且所述芳基、芳基烷基、芳基亚烷基、芳基环烷基或芳基环烯基结构中的芳基或者所述碳环或杂环结构任选被一个或多个以下基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、甲酰氨基、醛基、氰基、氧代基、烷基羰基氧基、磺酰氨基和cor11(其中r11选自氢、氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基巯基和芳基)；或者r'和r"一起形成含有至少一个氮和任选的氧或硫的5-、6-或7-元饱和或不饱和的杂环，并且所述杂环任选被一个或多个以下基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、甲酰氨基、醛基、氰基、氧代基、烷基羰基氧基和磺酰氨基；和

e为取代或未取代的、饱和或不饱和的7-元、6-元、5-元、4-元或3-元碳环或杂环；

条件是当e为取代的芳基或杂芳基时，则在芳基或杂芳基环上的取代基不能为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，并且当r'为二烷基氨基烷基时，在芳环上的取代基不能为烷基巯基，也不能为对-卤代；

或者，当r5和r6一起形成碳-碳键，r"为氢和r'为取代的芳基烷基时，则e不能是选自下列的取代或未取代的杂环：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、azinyl、四唑基、哒嗪基和吡咯基；

或者，当n为1或2，r5和r6一起形成碳-碳键，y和y'为氢，或y和y'一起为氧，且e为取代的苯基时，则x不能为氢、烷基、卤代烷基、烷基巯基或nr'r"，其中r'为氢、羟基或烷基，且r"为氢、烷基或卤代烷基；

或者，当r5和r6独立地选自氢或烷基，或者r5和r6一起形成碳-碳键，e为取代的芳基或杂芳基，且x为nr'r"，其中r'为氢或羟基，且r"为cor11时，则r11不能是烷基、烷氧基或氨基；

或者，当r5、r6、r7和r8独立地选自：氢、烷基和烷氧基，或者r5和r6形成碳-碳键，r7为氢，r8为氢、烷氧基或烷基，e为被至少两个羟基或至少两个烷氧基取代的苯基，且y和y'一起为双键氧时，则x不能是取代的烷氧基或nr'r"，其中r'选自氢、烷基、烷氧基、烯基、炔基、羟基烷基、多羟基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、芳基烷基、苯基、茚满基、碳环基烷基(其中所述碳环是3-元的)、杂环基和杂环基烷基，其中所述杂环基和杂环基烷基中的杂环选自：吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和n-吗啉代，并且其中r'的任何环状结构是未取代的或被一个或多个卤素、卤代烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和磺酰氨基取代；且r"选自氢、烷基、烷基氨基、氰基烷基、卤代烷基、羟基烷基、二烷基氨基烷基、烷基羰基烷基羰基氧基和吡啶基；

或者，当r和r0为氢，r1、r2、r3和r4中的至少一个为卤素，y和y'一起为双键氧，且x为nr'r″，其中r'是呋喃基烷基，且r″选自氢和cor11(其中r11选自氢、氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基巯基和芳基)时，则e不能是3,4,5-三甲氧基苯基；

或者，当r'为卤代苯基烷基，且r″为氢时，则e不能是卤代苯基；

或者，当n＝0，且y和y'一起为双键氧时，则x不能是烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基或nr'r″，其中r″为氢和r'为烷基、芳基或芳基烷基。

在一个实施方案中，当r和r0为氢，n为1，r1、r2、r3和r4中的三个为氢，且另一个为卤素、烷基或烷氧基，或者r1、r2、r3和r4中的两个为氢，且另两个为烷氧基，r5和r6一起形成碳-碳键，r7为氢，r8为烷基，y和y'一起形成氧，x为nr'r″，其中r″为氢，且r'为取代的芳基时，则e不能是取代的芳基。例如，当r和r0为氢，n为1，r1、r2、r3和r4中的三个为氢，且另一个为卤素、烷基或烷氧基，或者r1、r2、r3和r4中的两个为氢，且另两个为烷氧基，r5和r6一起形成碳-碳键，r7为氢，r8为烷基，y和y'一起为氧，x为nr'r″，其中r″为氢，r'为被卤素、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和磺酰氨基中的任何基团取代的芳基时，则e不能是其中两个取代基相同地选自羟基和烷氧基的取代的芳基。

本发明还提供了式i化合物、或其药学上可接受的盐：

其中：

r和r0独立地选自：氢、羟基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、烯基、烯基烷基、炔基、炔基烷基、氰基、氰基烷基、卤素、叠氮基、烷氧基、卤代烷基和选自氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基烷基氨基、和碳环基氨基、碳环基烷基氨基、杂环基氨基和杂环基烷基氨基的取代或未取代的基团，其中所述环结构是饱和或不饱和的；或者r和r0一起为双键氧或双键硫，或者r和r0一起为键合到氢、羟基、烷基或卤代烷基之一上的双键氮，或者r和r0一起为键合至独立地选自氢、羟基、烷基和卤代烷基的两个取代基上的双键碳，或者r0是作为取代或未取代的、饱和或不饱和的3-、4-、5-、6-或7-元杂环的一部分的氮；或者r和r0一起形成取代或未取代的、饱和或不饱和的3-、4-、5-、6-或7-元杂环；

n为0、1或2；

r1、r2、r3和r4独立地选自：氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、羧基、烷氧基、甲酰氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、氰基、氰基烷基、硝基、叠氮基，以及选自烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷氧基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基、氨基羰基氧基烷氧基、芳基羰基氧基、芳基烷基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、杂环基羰基氧基、杂环基烷基羰基氧基、膦酰氧基、膦酰基烷氧基和磺酰氨基的取代或未取代的基团，或者r1、r2、r3和r4中的任意两个形成亚烷基二氧基；

r5、r6、r7和r8独立地选自：氢、烷基和烷氧基，或者r5和r6形成碳-碳键，r7为氢，r8为氢、烷氧基或烷基，

e为被至少两个羟基或至少两个烷氧基取代的苯基，以及至少一个选自膦酰氧基、膦酰基烷氧基、甲酰氧基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷氧基、氨基羰基氧基烷氧基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基、芳基羰基氧基、芳基烷基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、杂环基羰基氧基和杂环基烷基羰基氧基的取代或未取代的基团；

y和y'一起为双键氧；

x为取代的烷氧基或nr'r"，其中r'选自氢、烷基、烷氧基、烯基、炔基、羟基烷基、多羟基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、芳基烷基、苯基、茚满基、碳环基烷基(其中所述碳环是3-元的)、杂环基和杂环基烷基，其中所述杂环基和杂环基烷基中的杂环选自：吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和n-吗啉代，并且其中r'的任何环状结构是未取代的或被一个或多个卤素、卤代烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和磺酰氨基所取代；且r"选自氢、烷基、烷基氨基、氰基烷基、卤代烷基、羟基烷基、二烷基氨基烷基、烷基羰基烷基羰基氧基和吡啶基。

本发明还提供式(ii)化合物、或其药学上可接受的盐或其前药：

其中：

r和r0独立地选自：氢、羟基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、烯基、烯基烷基、炔基、炔基烷基、氰基、氰基烷基、卤素、叠氮基、烷氧基、卤代烷基，以及选自氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基烷基氨基、和碳环基氨基、碳环基烷基氨基、杂环基氨基和杂环基烷基氨基的取代或未取代的基团，其中所述环结构是饱和或不饱和的；或者r和r0一起形成双键氧或双键硫，或者r和r0一起为键合到氢、羟基、烷基或卤代烷基之一上的双键氮，或者r和r0一起形成键合至独立地选自氢、羟基、烷基和卤代烷基的两个取代基上的双键碳，或者r0是作为取代或未取代的、饱和或不饱和的3-、4-、5-、6-或7-元杂环的一部分的氮；或者r和r0一起形成取代或未取代的、饱和或不饱和的3-、4-、5-、6-或7-元杂环；

n为0、1或2；

y为氢、烷基或卤代烷基，且y'为氢、烷基、环烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基或烷氧基，或者y和y'一起形成双键氧或双键硫，或者y和y'一起为键合至氢、羟基、烷基、或卤代烷基上的双键氮；

r1、r2、r3、r4、r12、r13、r14、r15和r16独立地选自：氢、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基、羧基、烷氧基、甲酰氧基、烷基羰基氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、氰基、氰基烷基、硝基、叠氮基，以及选自烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷氧基、氨基羰基氧基烷氧基、芳基羰基氧基、芳基烷基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、杂环基羰基氧基、杂环基烷基羰基氧基、膦酰氧基、膦酰基烷氧基和磺酰氨基的取代或未取代的基团，或者r1、r2、r3和r4中的任意两个，或者r12、r13、r14、r15和r16中的任意两个形成亚烷基二氧基；

r7和r8独立地选自：氢、烷基、卤代烷基和烷氧基；

x选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基巯基和羟基，条件是当y和y'一起形成氧时，则x不是羟基，或者x为nr'r"，其中r'选自：氢、羟基、烷基、芳氧基、氰基烷基、卤代烷基、烷氧基、烯基、炔基、羟基烷基、多羟基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、烷基氨基、芳基烷基、芳基烯基、芳基环烷基、芳基环烯基、芳基、碳环基和碳环基烷基(其中碳环基和碳环基烷基的碳环选自：不含双键或含有一个、两个或三个双键的7-元碳环，不含双键或含有一个、两个或三个双键的6-元碳环，不含双键或含有一个或两个双键的5-元碳环，不含双键或含有一个双键的4-元碳环和不含双键的3-元碳环)、杂环基和杂环基烷基(其中杂环基和杂环基烷基的杂环选自：7-元杂环、6-元杂环和5-元杂环)，并且所述芳基、芳基烷基、芳基亚烷基、芳基环烷基或芳基环烯基结构中的芳基或者所述碳环或杂环结构任选被一个或多个以下基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、甲酰氨基、醛基、氰基、氧代基、烷基羰基氧基和磺酰氨基；且r"选自氢、烷基、烷氧基、羟基烷基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、氰基烷基、卤代烷基、烷基羰基烷基羰基氧基、吡啶基和cor11(其中r11选自氢、氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基巯基和芳基)；或者r'和r"一起形成含有至少一个氮和任选的氧和/或硫的5-、6-或7-元饱和或不饱和的杂环，并且所述杂环任选被一个或多个以下基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、甲酰氨基、醛基、氰基、氧代基、烷基羰基氧基和磺酰氨基；

条件是当n为1或2，y和y'为氢，或y和y'一起为双键氧，且r12、r13、r14、r15和r16中的至少一个不是氢时，则x不能为氢、烷基、卤代烷基、烷基巯基或nr'r"，其中r'为氢、羟基或烷基，且r"为氢、烷基或卤代烷基；

或者，当x为nr'r"，其中r'为苯基烷基，且r"为氢时，则r12至r16中的两个不能相同地选自羟基或烷氧基；

或者，当x为nr'r"，其中r'为氢或羟基，且r"为cor11时，则r11不能是烷基、烷氧基或氨基；

或者，当r和r0为氢，r1、r2、r3和r4中的至少一个为卤素，y和y'一起为双键氧，且x为nr'r″，其中r'是呋喃基烷基，且r″选自氢和cor11(其中r11选自氢、氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基巯基和芳基)时，则r13、r14和r15不能都是甲氧基；

或者，当r和r0一起为双键氧，且n为1时，则所述杂环基或杂环基烷基中的杂环为呋喃基或吡咯基；

或者，当r'为卤代苯基烷基，且r″为氢时，则r12、r13、r14、r15或r16都不能是卤素；

或者，当n＝0，且y和y'一起形成双键氧时，则x不能是烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基或nr'r″，其中r″为氢和r'为烷基、芳基或芳基烷基。

在一个实施方案中，当r和r0为氢，n为1，r1、r2、r3和r4中的三个为氢，且另一个为卤素、烷基或烷氧基，或者r1、r2、r3和r4中的两个为氢，且另两个为烷氧基，r5和r6一起形成碳-碳键，r7为氢，r8为烷基，y和y'一起为氧，x为nr'r″，其中r″为氢，且r'为取代的芳基时，则每个r12、r13、r14、r15和r16必须为氢。例如，当r和r0为氢，n为1，r1、r2、r3和r4中的三个为氢，且另一个为卤素、烷基或烷氧基，或者r1、r2、r3和r4中的两个为氢，且另两个为烷氧基，r5和r6一起形成碳-碳键，r7为氢，r8为烷基，y和y'一起形成氧，x为nr'r″，其中r″为氢，且r'为被卤素、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和磺酰氨基中的任何基团取代的芳基时，则r12、r13、r14、r15和r16中的两个不能相同地选自羟基和烷氧基；

或者，当r7为氢，r8为氢、烷氧基或烷基，r12、r13、r14、r15和r16中的至少两个相同地选自羟基或烷氧基，且y和y'一起为双键氧时，则x不能是取代的烷氧基或nr'r"，其中r'选自氢、烷基、烷氧基、烯基、炔基、羟基烷基、多羟基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、芳基烷基、苯基、茚满基、碳环基烷基(其中所述碳环是3-元的)、杂环基和杂环基烷基，其中所述杂环基和杂环基烷基中的杂环选自：吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和n-吗啉代，并且其中r'的任何环状结构是未取代的或被一个或多个卤素、卤代烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和磺酰氨基所取代；且r"选自氢、烷基、烷基氨基、氰基烷基、卤代烷基、羟基烷基、二烷基氨基烷基、烷基羰基烷基羰基氧基和吡啶基。例如，当r7为氢和r8选自氢、烷基和烷氧基，r12、r13、r14、r15和r16中的至少两个相同地选自羟基或烷基，y和y'一起为氧和r"为氢时，则r'不能为苯基烷基。

本发明还提供了式(ii)化合物、或其药学上可接受的盐或其前药：

其中：

r和r0独立地选自：氢、羟基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、烯基、烯基烷基、炔基、炔基烷基、氰基、氰基烷基、卤素、叠氮基、烷氧基、卤代烷基，以及选自氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基烷基氨基、和碳环基氨基、碳环基烷基氨基、杂环基氨基和杂环基烷基氨基的取代或未取代的基团，其中所述环结构是饱和或不饱和的；或者r和r0一起为双键氧或双键硫，或者r和r0一起为键合到氢、羟基、烷基或卤代烷基之一上的双键氮，或者r和r0一起为键合至独立地选自氢、羟基、烷基和卤代烷基的两个取代基上的双键碳，或者r0是作为取代或未取代的、饱和或不饱和的3-、4-、5-、6-或7-元杂环的一部分的氮；或者r和r0一起为取代或未取代的、饱和或不饱和的3-、4-、5-、6-或7-元杂环；

n为0、1或2；

r1、r2、r3、r4、r12、r13、r14、r15和r16独立地选自：氢、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基、羧基、烷氧基、甲酰氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、氰基、氰基烷基、硝基、叠氮基，以及选自烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷氧基、氨基羰基氧基烷氧基、芳基羰基氧基、芳基烷基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、杂环基羰基氧基、杂环基烷基羰基氧基、膦酰氧基、膦酰基烷氧基和磺酰氨基的取代或未取代的基团，或者r1、r2、r3和r4中的任意两个，或者r12、r13、r14、r15和r16中的任意两个形成亚烷基二氧基；

r7和r8独立地选自：氢、烷基、卤代烷基和烷氧基；

x选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基巯基和羟基，条件是当y和y'一起为氧时，则x不是羟基，或者x为nr'r"，其中r'选自：氢、羟基、烷基、芳氧基、氰基烷基、卤代烷基、烷氧基、烯基、炔基、羟基烷基、多羟基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、烷基氨基、芳基烷基、芳基烯基、芳基环烷基、芳基环烯基、芳基、碳环基和碳环基烷基(其中碳环基和碳环基烷基的碳环选自：不含双键或含有一个、两个或三个双键的7-元碳环，不含双键或含有一个、两个或三个双键的6-元碳环，不含双键或含有一个或两个双键的5-元碳环，不含双键或含有一个双键的4-元碳环和不含双键的3-元碳环)，杂环基和杂环基烷基，其中杂环基和杂环基烷基的杂环选自：7-元杂环、6-元杂环和5-元杂环，并且所述芳基、芳基烷基、芳基亚烷基、芳基环烷基或芳基环烯基结构中的芳基或者所述碳环或杂环结构任选被一个或多个以下基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、甲酰氨基、醛基、氰基、氧代基、烷基羰基氧基和磺酰氨基；且r"选自氢、羟基烷基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、氰基烷基、卤代烷基、烷基羰基烷基羰基氧基、吡啶基和cor11(其中r11选自氢、氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基巯基和芳基)；或者r'和r"一起形成含有至少一个氮和任选的氧和/或硫的5-、6-或7-元饱和或不饱和的杂环，并且所述杂环任选被一个或多个以下基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、甲酰氨基、醛基、氰基、氧代基、烷基羰基氧基和磺酰氨基；

或者，当x为nr'r″，其中r'为苯基烷基，且r″为氢时，则r12至r16中的两个不能相同地选自羟基或烷氧基；

或者，当x为nr'r"，其中r'为氢或羟基，且r"为cor11时，则r11不能是烷基、烷氧基或氨基；

或者，当r'为卤代苯基烷基，且r″为氢时，则r12、r13、r14、r15或r16都不能是卤素；

或者，当n＝0，且y和y'一起为双键氧时，则x不能是烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基或nr'r″，其中r″为氢和r'为烷基、芳基或芳基烷基；

或者，当r'的杂环基和杂环基烷基的杂环选自7-元杂环、6-元杂环和5-元杂环，且y和y'一起为双键氧时，则r7和r8独立地选自：氢、烷基、卤代烷基和烷氧基；

或者，当r'的杂环基和杂环基烷基的杂环选自氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、硫氮杂环庚烷基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚烷基、高哌嗪基、二氮杂环庚三烯基、硫氮杂环庚三烯基、氧杂环己烷基、硫杂环己烷基、吡喃基、噻喃基、硫吗啉基、二氧杂环己烷基、二硫杂环己烷基、二嗪基、噁嗪基、噻嗪基、二氧杂环己二烯基、二硫杂环己二烯基、三氧杂环己烷基、三硫杂环己烷基、三嗪基、四嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧环戊基、二硫环戊基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、呋咱基、噁二唑基、噻二唑基、二噻唑基和四唑基时，则r7和r8独立地选自：氢、烷基、卤代烷基和烷氧基。

在一个实施方案中，当r和r0为氢，n为1，r1、r2、r3和r4中的三个为氢，且另一个为卤素、烷基或烷氧基，或者r1、r2、r3和r4中的两个为氢，且另两个为烷氧基，r5和r6一起形成碳-碳键，r7为氢，r8为烷基，y和y'一起为氧，x为nr'r″，其中r″为氢，且r'为取代的芳基时，则每个r12、r13、r14、r15和r16必须为氢。例如，当r和r0为氢，n为1，r1、r2、r3和r4中的三个为氢，且另一个为卤素、烷基或烷氧基，或者r1、r2、r3和r4中的两个为氢，且另两个为烷氧基，r5和r6一起形成碳-碳键，r7为氢，r8为烷基，y和y'一起为氧，x为nr'r″，其中r″为氢，且r'为被卤素、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和磺酰氨基中的任何基团取代的芳基时，则r12、r13、r14、r15和r16中的两个不能相同地选自羟基和烷氧基；

本发明的化合物适用于治疗或预防癌症。

本发明还提供了包含上述化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

本发明进一步提供治疗性或预防性治疗患有癌症的人类或非人类哺乳动物患者的方法，所述方法包括向所述患者给药抗癌有效量的至少一种式i或ii化合物、其药学上可接受的盐或前药，其单独或与至少一种不是本发明化合物、或其药学上可接受的盐或前药的治疗剂(例如，抗癌药物或辐射)组合给药于所述患者。

在一个实施方案中，本发明提供治疗性或预防性地治疗患有可通过抑制一种或多种肿瘤或癌变过程而治疗的疾病或病症的人类或非人类哺乳动物患者的方法，所述方法包括向有需要的患者给药治疗或预防有效量的至少一种如上所述的肿瘤或癌抑制性的式i或ii化合物、或其药学上可接受的盐或前药，其单独或与至少一种不是如上所述的式i或ii化合物、或其药学上可接受的盐或前药的治疗剂(例如抗癌药物或辐射)组合给药于所述患者。

附图的简要说明

图1描述了据报告具有抗癌活性的舒林酸及其一些衍生物的化学结构。

图2描述了据报告可抑制ras的一些其他舒林酸衍生物的化学结构。

图3显示通过合成致死筛选鉴定的选择性ras抑制性化合物的化学结构。

图4描述了与蛋白质印迹配对的ras结合域(rbd)下拉测定的结果，其显示了一组结直肠癌细胞系中ras活化的相对水平。

图5a显示通过蛋白质印迹分析测定的肿瘤细胞对化合物004的敏感性和细胞的ras活化状态之间的相关性。

图5b显示通过蛋白质印迹分析测定的肿瘤细胞对化合物006的敏感性和细胞的ras活化状态之间的相关性。

图5c显示通过蛋白质印迹分析测定的肿瘤细胞对化合物007的敏感性和细胞的ras活化状态之间的相关性。

图5d显示通过蛋白质印迹分析测定的肿瘤细胞对化合物010的敏感性和细胞的ras活化状态之间的相关性。

图6a-6f显示与表达野生型ras的人类ht-29结肠肿瘤细胞相比，示例性ras抑制性化合物006(图6a)、007(图6b)、019(图6c)、029(图6d)、002(图6e)和022(图6f)对表达突变型ras的人类hct-116结肠肿瘤细胞的ras选择性肿瘤细胞生长的抑制活性。图6g-6j显示与ht-29细胞相比，化合物202和203对hct-116和a549细胞相似的效果，如图所标示。

图7a-7c示出了用本发明化合物治疗哺乳动物患者。图7a显示在实验持续过程中，化合物030(100mg/kg)对体重的影响；数据点是平均值±se，n＝9(载体)，n＝10(治疗)。7b显示上述实验的结果，其中尸检时进行肿瘤分级；等级分配如下：0＝胸部或肺部无肿瘤，1＝肿瘤存在于胸腔但不存在于肺部，2＝肿瘤存在于肺部和胸腔，3＝除了肺部和胸腔肿瘤以外还有胸腔积液。7c显示了通过发光测量在实验持续时间内用030(100mg/kg)治疗对活鼠中的肿瘤生长的效果；数据点是平均值±se，n＝5。

图8a证明相对于各个对照细胞，用活化的ras转染的ht-29细胞对测试药物(007)高度敏感。

图8b证明相对于各个对照细胞，用活化的ras转染的h322细胞对测试药物(007)高度敏感。

图9说明在本发明方法中使用的代表性的ras抑制性化合物(006和007)高亲和性地直接与活化的ras相互作用，以破坏ras与其正常结合配偶体raf的相互作用。

图10显示，给药本发明使用的抗肿瘤治疗量或预防量的代表性化合物(006、007、011和019)并没有产生如通过随时间推移的动物体重增加所评估的体内动物毒性的证据。

图11a-11h说明了在本发明中使用的示例性ras抑制性化合物006、007、011和019(分别在图11a和11e中命名为adt-006，在图11b和11f中命名为adt-007，在图11c和11g中命名为adt-011以及在图11d和11h中命名为adt-019)有效的体内治疗性(图11a-11d)或预防性(图11e-11h)抗肿瘤治疗代表性ras驱动的肿瘤(hct-116人结肠肿瘤异种移植)。

发明详述

根据一个具体实施方案，本发明提供式i化合物、或其药学上可接受的盐或其前药：

其中：

r和r0独立地选自：氢、羟基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、烯基、烯基烷基、炔基、炔基烷基、氰基、氰基烷基、卤素、叠氮基、烷氧基、卤代烷基，以及选自氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基烷基氨基、和碳环基氨基、碳环基烷基氨基、杂环基氨基和杂环基烷基氨基的取代或未取代的基团，其中所述环结构是饱和或不饱和的；或者r和r0一起为双键氧或双键硫，或者r和r0一起为键合到氢、羟基、烷基或卤代烷基之一上的双键氮，或者r和r0一起形成键合至独立地选自氢、羟基、烷基和卤代烷基的两个取代基上的双键碳，或者r0是作为取代或未取代的、饱和或不饱和的3-、4-、5-、6-或7-元杂环的一部分的氮；或者r和r0一起为取代或未取代的、饱和或不饱和的3-、4-、5-、6-或7-元杂环；

n为0、1或2；

r1、r2、r3和r4独立地选自：氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、羧基、烷氧基、甲酰氧基、烷基羰基氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、氰基、氰基烷基、硝基、叠氮基，以及选自烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷氧基、氨基羰基氧基烷氧基、芳基羰基氧基、芳基烷基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、杂环基羰基氧基、杂环基烷基羰基氧基、膦酰氧基、膦酰基烷氧基和磺酰氨基的取代或未取代的基团，或者r1、r2、r3和r4中的任意两个形成亚烷基二氧基；

r5、r6、r7和r8独立地选自：氢、烷基、卤代烷基和烷氧基；或者r5和r6一起形成碳-碳键；

x选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基巯基和羟基，条件是当y和y'一起为在式i化合物中的氧时，则x不是羟基，其中r5和r6一起为碳-碳键，或者x为nr'r"，其中r'和r″独立地选自：氢、羟基、烷基、芳氧基、氰基烷基、卤代烷基、烷氧基、烯基、炔基、羟基烷基、多羟基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基环烷基、芳基环烯基、碳环基和碳环基烷基(其中碳环基和碳环基烷基的碳环选自：不含双键或含有一个、两个或三个双键的7-元碳环，不含双键或含有一个、两个或三个双键的6-元碳环，不含双键或含有一个或两个双键的5-元碳环，不含双键或含有一个双键的4-元碳环和不含双键的3-元碳环)，杂环基和杂环基烷基，其中杂环基和杂环基烷基的杂环选自：7-元杂环、6-元杂环和5-元杂环，并且所述芳基、芳基烷基、芳基亚烷基、芳基环烷基或芳基环烯基结构中的芳基或者所述碳环或杂环结构任选被一个或多个以下基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、甲酰氨基、醛基、氰基、氧代基、烷基羰基氧基、磺酰氨基和cor11(其中r11选自氢、氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基巯基和芳基)；或者r'和r"一起形成含有至少一个氮和任选的氧或硫的5-、6-或7-元饱和或不饱和的杂环，并且所述杂环任选被一个或多个以下基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、甲酰氨基、醛基、氰基、氧代基、烷基羰基氧基和磺酰氨基；和

e为取代或未取代的、饱和或不饱和的7-元、6-元、5-元、4-元或3-元碳环或杂环；

或者，当r5和r6一起为碳-碳键，r"为氢和r'为取代的芳基烷基时，则e不能是选自下列的取代或未取代的杂环：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、azinyl、四唑基、哒嗪基和吡咯基；

或者，当r5和r6独立地选自氢或烷基，或者r5和r6一起形成碳-碳键，e为取代的芳基或杂芳基，且x为nr'r"，其中r'为氢或羟基且r"为cor11时，则r11不能是烷基、烷氧基或氨基；

或者，当r5、r6、r7和r8独立地选自：氢、烷基和烷氧基，或者r5和r6形成碳-碳键，r7为氢，r8为氢、烷氧基或烷基，e为被至少两个羟基或至少两个烷氧基取代的苯基，且y和y'一起为双键氧时，则x不能是取代的烷氧基或nr'r"，其中r'选自氢、烷基、烷氧基、烯基、炔基、羟基烷基、多羟基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、芳基烷基、苯基、茚满基、碳环基烷基(其中所述碳环是3-元的)、杂环基和杂环基烷基，其中所述杂环基和杂环基烷基中的杂环选自：吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和n-吗啉代，并且其中r'的任何环状结构是未取代的或被一个或多个卤素、卤代烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和磺酰氨基所取代；且r"选自氢、烷基、烷基氨基、氰基烷基、卤代烷基、羟基烷基、二烷基氨基烷基、烷基羰基烷基羰基氧基和吡啶基；

或者，当r'为卤代苯基烷基，且r″为氢时，则e不能是卤代苯基；

或者，当n＝0，且y和y'一起为双键氧时，则x不能是烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基或nr'r″，其中r″为氢和r'为烷基、芳基或芳基烷基。

在式i化合物、或其药学上可接受的盐或其前药的实施方案中，r和r0独立地选自：氢、羟基、烷基、卤代烷基、氨基、烷氧基和烷基氨基，或者r和r0一起为氧或硫，或者r和r0一起为键合至氢、羟基、烷基、或卤代烷基上的双键氮；n为0、1或2；

r1、r2、r3和r4独立地选自：氢、羟基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、和烷基巯基；

r5、r6、r7、r8独立地选自：氢、烷基、卤代烷基和烷氧基；或r5和r6一起形成碳-碳键；

y为氢、烷基或卤代烷基，且y'为氢、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基或烷氧基，或者y和y'一起为氧或硫，或者y和y'一起为键合至氢、羟基、烷基、或卤代烷基上的双键氮；

x选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基巯基和羟基，条件是当y和y'一起为在式i化合物中的氧时，则x不是羟基，其中r5和r6一起为碳-碳键，或者x为nr'r"，其中r'选自：氢、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烯基、炔基、羟基烷基、多羟基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基环烷基、芳基环烯基、碳环基和碳环基烷基(其中碳环基和碳环基烷基的碳环选自：不含双键或含有一个、两个或三个双键的7-元碳环，不含双键或含有一个或两个双键的6-元碳环，不含双键或含有一个或两个双键的5-元碳环，不含双键或含有一个双键的4-元碳环和不含双键的3-元碳环)，杂环基和杂环基烷基，其中杂环基和杂环基烷基的杂环选自：7-元杂环、6-元杂环和5-元杂环，并且所述芳基、芳基烷基、芳基亚烷基、芳基环烷基或芳基环烯基结构中的芳基或者所述碳环或杂环结构任选被一个或多个以下基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、甲酰氨基、醛基、氰基、氧代基、烷基羰基氧基和磺酰氨基；且r"选自氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、氰基烷基、卤代烷基、烷基羰基烷基羰基氧基、吡啶基和cor11(其中r11选自氢、氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基巯基和芳基)；或者r'和r"一起形成含有至少一个氮和任选的氧或硫的5-、6-或7-元饱和或不饱和的杂环，并且所述杂环任选被一个或多个以下基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、甲酰氨基、醛基、氰基、氧代基、烷基羰基氧基和磺酰氨基；和

e为取代或未取代的、饱和或不饱和的7-元、6-元、5-元、4-元或3-元碳环或杂环；

条件是当e为取代的芳基或杂芳基时，则在芳基环或杂芳基环上的取代基不能为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，并且当r'为二烷基氨基烷基时，在芳环上的取代基不能为烷基巯基，也不能为对-卤代；

或者，当n为1或2，r5和r6一起形成碳-碳键，y和y'为氢，或y和y'一起为双键氧，且e为取代的苯基时，则x不能为氢、烷基、卤代烷基、烷基巯基或nr'r"，其中r'为氢、羟基或烷基，且r"为氢、烷基或卤代烷基；

或者，当r5和r6独立地选自氢或烷基，或者r5和r6一起形成碳-碳键，e为取代的芳基或杂芳基，且x为nr'r"(其中r'为氢或羟基，且r"为cor11)时，则r11不能是烷基、烷氧基或氨基；

或者，当r5、r6、r7和r8独立地选自：氢、烷基和烷氧基，或者r5和r6形成碳-碳键，r7为氢，r8为氢、烷氧基或烷基，e为被至少两个羟基或至少两个烷氧基取代的苯基，且y和y'一起为双键氧时，则x不能是取代的烷氧基或nr'r"，其中r'选自氢、烷基、烷氧基、烯基、炔基、羟基烷基、多羟基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、芳基烷基、苯基、茚满基、碳环基烷基(其中所述碳环是3-元的)、杂环基和杂环基烷基，其中所述杂环基和杂环基烷基中的杂环选自：吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和n-吗啉代，并且其中r'的任何环状结构是未取代的或被一个或多个卤素、卤代烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和磺酰氨基所取代；且r"选自氢、烷基、烷基氨基、氰基烷基、卤代烷基、羟基烷基、二烷基氨基烷基、烷基羰基烷基羰基氧基和吡啶基；

或者，当r'为卤代苯基烷基，且r″为氢时，则e不能是卤代苯基；

或者，当n＝0，且y和y'一起为双键氧时，则x不能是烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基或nr'r″，其中r″为氢和r'为烷基、芳基或芳基烷基。

在一个实施方案中，在r'中，所述7-元杂环选自氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、硫氮杂环庚烷基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚烷基、高哌嗪基、二氮杂环庚三烯基和硫氮杂环庚三烯基，所述6-元杂环选自哌啶基、氧杂环己烷基、硫杂环己烷基、吡啶基、吡喃基、噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、二氧杂环己烷基、二硫杂环己烷基、二嗪基、噁嗪基、噻嗪基、二氧杂环己二烯基、二硫杂环己二烯基、三氧杂环己烷基、三硫杂环己烷基、三嗪基和四嗪基，并且所述5-元杂环选自吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧环戊基、二硫环戊基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、呋咱基、噁二唑基、噻二唑基、二噻唑基和四唑基。

在一个实施方案中，当r和r0为氢，n为1，r1、r2、r3和r4中的三个为氢，且另一个为卤素、烷基或烷氧基，或者r1、r2、r3和r4中的两个为氢，且另两个为烷氧基，r5和r6一起形成碳-碳键，r7为氢，r8为烷基，y和y'一起为双键氧，x为nr'r″(其中r″为氢，且r'为取代的芳基)时，则每个r12、r13、r14、r15和r16必须为氢。例如，当r和r0为氢，n为1，r1、r2、r3和r4中的三个为氢，且另一个为卤素、烷基或烷氧基，或者r1、r2、r3和r4中的两个为氢，且另两个为烷氧基，r5和r6一起形成碳-碳键，r7为氢，r8为烷基，y和y'一起为双键氧，x为nr'r″(其中r″为氢，且r'为被卤素、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和磺酰氨基中的任何基团取代的芳基)时，则r12、r13、r14、r15和r16中的两个不能相同地选自羟基和烷氧基。

在另一实施方案中，e为碳环或杂环，其任选被一个或多个选自下列的取代基所取代：羟基、羧基、卤素、烷基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、硝基、氧代基、烷氧基、甲酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、羟基烷基、醛基、巯基、烷基巯基、叠氮基，以及选自烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷氧基、氨基羰基氧基烷氧基、芳基羰基氧基、芳基烷基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、杂环基羰基氧基、杂环基烷基羰基氧基、膦酰氧基、膦酰基烷氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基、磺酰氨基以及横跨两个取代基位置的亚烷基二氧基的取代或未取代的基团。

在另一实施方案中，e选自：环庚基、环庚烯基、环庚二烯基、环庚三烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、苯基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环丙基、环丁基、氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、硫氮杂环庚烷基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚烷基、高哌嗪基、二氮杂环庚三烯基、硫氮杂环庚三烯基、哌啶基、氧杂环己烷基、硫杂环己烷基、吡啶基、吡喃基、噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、二氧杂环己烷基、二硫杂环己烷基、二嗪基、噁嗪基、噻嗪基、二氧杂环己二烯基、二硫杂环己二烯基、三氧杂环己烷基、三硫杂环己烷基、三嗪基、四嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧环戊基、二硫环戊基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、呋咱基、噁二唑基、噻二唑基、二噻唑基和四唑基，其各自为取代或未取代的。

例如，式(i)化合物、前药或盐具有下面的e：

其中r12、r14、r16、r17、r18和r19独立地选自：氢、羟基、羧基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基、烷基氨基烷基、羟基烷基、醛基、巯基、烷基巯基、叠氮基、氰基、氰基烷基、硝基、以及选自烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷氧基、氨基羰基氧基烷氧基、芳基羰基氧基、芳基烷基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、杂环基羰基氧基、杂环基烷基羰基氧基、膦酰氧基、膦酰基烷氧基和磺酰氨基的取代或未取代的基团。

在另一实施方案中，式i化合物的前药具有式i，其中r1、r2、r3、r4、r'、r″中的任何一个或e上的任何取代基具有式q-u-，其中u选自：氧、硫、氮、och2、sch2和nhch2；且q选自：氢、烷基、peg-co、hco、乙酰基、氨基酸、取代的苯甲酸和磷酸；或者，其中q-u-一起选自下列的基团：膦酰氧基、膦酰基烷氧基、甲酰氧基、烷氧基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷氧基、氨基羰基氧基烷氧基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基、芳基羰基氧基、芳基烷基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、杂环基羰基氧基和杂环基烷基羰基氧基。

在另一实施方案中，本发明提供式i化合物、或其药学上可接受的盐：

其中：

r和r0独立地选自：氢、羟基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、烯基、烯基烷基、炔基、炔基烷基、氰基、氰基烷基、卤素、叠氮基、烷氧基、卤代烷基，以及选自氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基烷基氨基、和碳环基氨基、碳环基烷基氨基、杂环基氨基和杂环基烷基氨基的取代或未取代的基团，其中所述环结构是饱和或不饱和的；或者r和r0一起为双键氧或双键硫，或者r和r0一起为键合到氢、羟基、烷基或卤代烷基之一上的双键氮，或者r和r0一起为键合至独立地选自氢、羟基、烷基和卤代烷基的两个取代基上的双键碳，或者r0是作为取代或未取代的、饱和或不饱和的3-、4-、5-、6-或7-元杂环的一部分的氮；或者r和r0一起为取代或未取代的、饱和或不饱和的3-、4-、5-、6-或7-元杂环；

n为0、1或2；

r5、r6、r7和r8独立地选自：氢、烷基和烷氧基，或者r5和r6形成碳-碳键，r7为氢，r8为氢、烷氧基或烷基，

e为苯基，其被至少两个羟基或至少两个烷氧基和至少一个选自膦酰氧基、膦酰基烷氧基、甲酰氧基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷氧基、氨基羰基氧基烷氧基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基、芳基羰基氧基、芳基烷基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、杂环基羰基氧基和杂环基烷基羰基氧基的取代或未取代的基团所取代；

y和y'一起为双键氧；

在式i化合物的另一实施方案中，本发明提供式i化合物、或其药学上可接受的盐，其中r和r0独立地选自：氢、羟基、烷基、烷氧基、烷基氨基和氨基；

r1、r2、r3和r4中的至少一个为氢，且r1、r2、r3和r4中的三个独立地选自：氢、羟基、卤素、烷氧基、烷基和烷基巯基；n为0、1或2；

r5和r6一起形成碳-碳键，r7为氢和r8选自氢、烷基和烷氧基；

y和y'一起为双键氧；

在另一实施方案中，本发明提供式i化合物、或其药学上可接受的盐，其中r和r0独立地选自：氢、羟基、烷基、烷氧基、烷基氨基和氨基；

r1、r2、r3和r4中的至少一个为氢，且r1、r2、r3和r4中的三个独立地选自：氢、羟基、卤素、烷氧基、烷基和烷基巯基；n为0、1或2；

r5和r6一起形成碳-碳键，r7为氢和r8选自氢、烷基和烷氧基；

y和y'一起为双键氧；

在另一实施方案中，本发明提供式(ii)化合物、或其药学上可接受的盐或其前药：

其中：

r和r0独立地选自：氢、羟基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、烯基、烯基烷基、炔基、炔基烷基、氰基、氰基烷基、卤素、叠氮基、烷氧基、卤代烷基，以及选自氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基烷基氨基、和碳环基氨基、碳环基烷基氨基、杂环基氨基和杂环基烷基氨基的取代或未取代的基团，其中所述环结构是饱和或不饱和的；或者r和r0一起为双键氧或双键硫，或者r和r0一起为键合到氢、羟基、烷基或卤代烷基之一上的双键氮，或者r和r0一起形成键合至独立地选自氢、羟基、烷基和卤代烷基的两个取代基上的双键碳，或者r0是作为取代或未取代的、饱和或不饱和的3-、4-、5-、6-或7-元杂环的一部分的氮；或者r和r0一起为取代或未取代的、饱和或不饱和的3-、4-、5-、6-或7-元杂环；

n为0、1或2；

y为氢、烷基或卤代烷基，且y'为氢、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基或烷氧基，或者y和y'一起形成双键氧或双键硫，或者y和y'一起形成键合至氢、羟基、烷基、或卤代烷基上的双键氮；

r7和r8独立地选自：氢、烷基、卤代烷基和烷氧基；

x选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基巯基和羟基，条件是当y和y'一起为氧时，则x不是羟基，或者x为nr'r"，其中r'选自：氢、羟基、烷基、芳氧基、氰基烷基、卤代烷基、烷氧基、烯基、炔基、羟基烷基、多羟基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、烷基氨基、芳基烷基、芳基烯基、芳基环烷基、芳基环烯基、芳基、碳环基和碳环基烷基(其中碳环基和碳环基烷基的碳环选自：不含双键或含有一个、两个或三个双键的7-元碳环，不含双键或含有一个、两个或三个双键的6-元碳环，不含双键或含有一个或两个双键的5-元碳环，不含双键或含有一个双键的4-元碳环和不含双键的3-元碳环)，杂环基和杂环基烷基，其中杂环基和杂环基烷基的杂环选自：7-元杂环、6-元杂环和5-元杂环，并且所述芳基、芳基烷基、芳基亚烷基、芳基环烷基或芳基环烯基结构中的芳基或者所述碳环或杂环结构任选被一个或多个以下基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、甲酰氨基、醛基、氰基、氧代基、烷基羰基氧基和磺酰氨基；且r"选自氢、烷基、烷氧基、羟基烷基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、氰基烷基、卤代烷基、烷基羰基烷基羰基氧基、吡啶基和cor11(其中r11选自氢、氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基巯基和芳基)；或者r'和r"一起形成含有至少一个氮和任选的氧或硫的5-、6-或7-元饱和或不饱和的杂环，并且所述杂环任选被一个或多个以下基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、甲酰氨基、醛基、氰基、氧代基、烷基羰基氧基和磺酰氨基。

在上述优选的实施方案中，当n为1或2，y和y'为氢，或y和y'一起为双键氧，且r12、r13、r14、r15和r16中的至少一个不是氢时，则x不能为氢、烷基、卤代烷基、烷基巯基或nr'r"，其中r'为氢、羟基或烷基，且r"为氢、烷基或卤代烷基；

或者，当x为nr'r"，其中r'为苯基烷基，且r"为氢时，则r12至r16中的两个不能相同地选自羟基或烷氧基；

或者，当x为nr'r"，其中r'为氢或羟基，且r"为cor11时，则r11不能是烷基、烷氧基或氨基；

或者，当r'为卤代苯基烷基，且r″为氢时，则r12、r13、r14、r15或r16都不能是卤素；

或者，当n＝0，且y和y'一起为双键氧时，则x不能是烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基或nr'r″，其中r″为氢和r'为烷基、芳基或芳基烷基；

或者，当r和r0一起为双键氧，且n为1时，则所述杂环基或杂环基烷基中的杂环为呋喃基或吡咯基。

在一个实施方案中，式ii化合物的前药是式ii化合物，其中r1、r2、r3、r4、r12、r13、r14、r15、r16、r'或r″中的任何一个具有式q-u-，其中u选自：氧、硫、氮、och2、sch2和nhch2，且q选自：氢、烷基、peg-co、hco、乙酰基、氨基酸、取代的苯甲酸和磷酸；或者，其中q-u一起为选自下列的基团：膦酰氧基、膦酰基烷氧基、甲酰氧基、烷氧基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷氧基、氨基羰基氧基烷氧基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基、芳基羰基氧基、芳基烷基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、杂环基羰基氧基和杂环基烷基羰基氧基。

在一个实施方案中，当r和r0为氢，n为1，r1、r2、r3和r4中的三个为氢，且另一个为卤素、烷基或烷氧基，或者r1、r2、r3和r4中的两个为氢，且另两个为烷氧基，r5和r6一起形成碳-碳键，r7为氢，r8为烷基，y和y'一起为氧，x为nr'r″(其中r″为氢，且r'为取代的芳基)时，则每个r12、r13、r14、r15和r16必须为氢。例如，当r和r0为氢，n为1，r1、r2、r3和r4中的三个为氢，且另一个为卤素、烷基或烷氧基，或者r1、r2、r3和r4中的两个为氢，且另两个为烷氧基，r5和r6一起形成碳-碳键，r7为氢，r8为烷基，y和y'一起形成氧，x为nr'r″，其中r″为氢，且r'为被卤素、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和磺酰氨基中的任何基团取代的芳基时，则r12、r13、r14、r15和r16中的两个不能相同地选自羟基和烷氧基；

或者，当r7为氢，r8为氢、烷氧基或烷基，r12、r13、r14、r15和r16中的至少两个相同地选自羟基或烷氧基，且y和y'一起形成双键氧时，则x不能是取代的烷氧基或nr'r"，其中r'选自氢、烷基、烷氧基、烯基、炔基、羟基烷基、多羟基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、芳基烷基、苯基、茚满基、碳环基烷基(其中所述碳环是3-元的)、杂环基和杂环基烷基，其中所述杂环基和杂环基烷基中的杂环选自：吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和n-吗啉代，并且其中r'的任何环状结构是未取代的或被一个或多个卤素、卤代烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和磺酰氨基所取代；且r"选自氢、烷基、烷基氨基、氰基烷基、卤代烷基、羟基烷基、二烷基氨基烷基、烷基羰基烷基羰基氧基和吡啶基。例如，当r7为氢和r8选自氢、烷基和烷氧基，r12、r13、r14、r15和r16中的至少两个相同地选自羟基或烷基，y和y'一起为氧和r"为氢时，则r'不能为苯基烷基。

在另一实施方案中，本发明提供式(ii)化合物、或其药学上可接受的盐或其前药：

其中：

r和r0独立地选自：氢、羟基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、烯基、烯基烷基、炔基、炔基烷基、氰基、氰基烷基、卤素、叠氮基、烷氧基、卤代烷基，以及选自氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基烷基氨基、和碳环基氨基、碳环基烷基氨基、杂环基氨基和杂环基烷基氨基的取代或未取代的基团，其中所述环结构是饱和或不饱和的；或者r和r0一起为双键氧或双键硫，或者r和r0一起为键合到氢、羟基、烷基或卤代烷基之一上的双键氮，或者r和r0一起为键合至独立地选自氢、羟基、烷基和卤代烷基的两个取代基上的双键碳，或者r0是作为取代或未取代的、饱和或不饱和的3-、4-、5-、6-或7-元杂环的一部分的氮；或者r和r0一起为取代或未取代的、饱和或不饱和的3-、4-、5-、6-或7-元杂环；

n为0、1或2；

y为氢、烷基或卤代烷基，且y'为氢、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基或烷氧基，或者y和y'一起为双键氧或双键硫，或者y和y'一起形成键合至氢、羟基、烷基、或卤代烷基上的双键氮；

r7和r8独立地选自：氢、烷基、卤代烷基和烷氧基；

x选自氢、烷基、芳氧基、氰基烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基巯基和羟基，条件是当y和y'一起为氧时，则x不是羟基，或者x为nr'r"，其中r'选自：氢、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烯基、炔基、羟基烷基、多羟基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、烷基氨基、芳基烷基、芳基烯基、芳基环烷基、芳基环烯基、芳基、碳环基和碳环基烷基(其中碳环基和碳环基烷基的碳环选自：不含双键或含有一个、两个或三个双键的7-元碳环，不含双键或含有一个、两个或三个双键的6-元碳环，不含双键或含有一个或两个双键的5-元碳环，不含双键或含有一个双键的4-元碳环和不含双键的3-元碳环)，杂环基和杂环基烷基，其中杂环基和杂环基烷基的杂环选自：7-元杂环、6-元杂环和5-元杂环，并且所述芳基、芳基烷基、芳基亚烷基、芳基环烷基或芳基环烯基结构中的芳基或者所述碳环或杂环结构任选被一个或多个以下基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、甲酰氨基、醛基、氰基、氧代基、烷基羰基氧基和磺酰氨基；且r"选自氢、羟基烷基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、氰基烷基、卤代烷基、烷基羰基烷基羰基氧基、吡啶基和cor11(其中r11选自氢、氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基巯基和芳基)；或者r'和r"一起形成含有至少一个氮和任选的氧或硫的5-、6-或7-元饱和或不饱和的杂环，并且所述杂环任选被一个或多个以下基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、甲酰氨基、醛基、氰基、氧代基、烷基羰基氧基和磺酰氨基。

在上述优选的实施方案中，当n为1或2，y和y'为氢，或y和y'一起形成双键氧，且r12、r13、r14、r15和r16中的至少一个不是氢时，则x不能为氢、烷基、卤代烷基、烷基巯基或nr'r"，其中r'为氢、羟基或烷基，且r"为氢、烷基或卤代烷基；

或者，当x为nr'r″，其中r'为苯基烷基，且r″为氢时，则r12至r16中的两个不能相同地选自羟基或烷氧基；

或者，当x为nr'r"，其中r'为氢或羟基，且r"为cor11时，则r11不能是烷基、烷氧基或氨基；

或者，当r'为卤代苯基烷基，且r″为氢时，则r12、r13、r14、r15或r16都不能是卤素；

或者，当n＝0，且y和y'一起为双键氧时，则x不能是烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基或nr'r"，其中r"为氢和r'为烷基、芳基或芳基烷基；

或者，当r'的杂环基和杂环基烷基的杂环选自7-元杂环、6-元杂环和5-元杂环，且y和y'一起为氧时，则r7和r8独立地选自：氢、烷基、卤代烷基和烷氧基；

或者，条件是当r'的杂环基和杂环基烷基中的杂环选自：氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、硫氮杂环庚烷基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚烷基、高哌嗪基、二氮杂环庚三烯基、硫氮杂环庚三烯基、氧杂环己烷基、硫杂环己烷基、吡喃基、噻喃基、硫吗啉基、二氧杂环己烷基、二硫杂环己烷基、二嗪基、噁嗪基、噻嗪基、二氧杂环己二烯基、二硫杂环己二烯基、三氧杂环己烷基、三硫杂环己烷基、三嗪基、四嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧环戊基、二硫环戊基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、呋咱基、噁二唑基、噻二唑基、二噻唑基和四唑基时，则r7和r8独立地选自：氢、烷基、卤代烷基和烷氧基。

在一个实施方案中，当r和r0为氢，n为1，r1、r2、r3和r4中的三个为氢，且另一个为卤素、烷基或烷氧基，或者r1、r2、r3和r4中的两个为氢，且另两个为烷氧基，r5和r6一起形成碳-碳键，r7为氢，r8为烷基，y和y'一起为氧，x为nr'r″(其中r″为氢，且r'为取代的芳基)时，则每个r12、r13、r14、r15和r16必须为氢。例如，当r和r0为氢，n为1，r1、r2、r3和r4中的三个为氢，且另一个为卤素、烷基或烷氧基，或者r1、r2、r3和r4中的两个为氢，且另两个为烷氧基，r5和r6一起形成碳-碳键，r7为氢，r8为烷基，y和y'一起为氧，x为nr'r″(其中r″为氢，且r'为被卤素、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和磺酰氨基中的任何基团取代的芳基)时，则r12、r13、r14、r15和r16中的两个不能相同地选自羟基和烷氧基；

在上述式(ii)的实施方案中，特别地x为nr'r"，其中r'选自：烷基、卤代烷基、烯基、炔基、羟基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、选自苯基烷基的芳基烷基、茚满基、杂环基和杂环基烷基，其中所述杂环选自：呋喃基、吡咯基、噻吩基和咪唑基，并且所述杂环基和杂环基烷基的环结构任选被一个或多个下列基团所取代：卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、和甲酰氨基；r"选自氢、烷基、卤代烷基、氰基烷基、和二烷基氨基烷基，或者r'和r"一起形成饱和或不饱和的、取代或未取代的、含有至少一个氮和任选含有氧的5、6或7元杂环。

在上述实施方案中，优选地，x为nr'r"，其中r'选自：烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中所述杂环选自：呋喃基、吡咯基和噻吩基，并且所述杂环基和杂环基烷基的环结构任选被一个或多个下列基团所取代：卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、和二烷基氨基；r"选自氢、烷基、卤代烷基或二烷基氨基烷基，或者r'和r"一起形成饱和或不饱和的、取代或未取代的、含有至少一个氮和任选含有氧的5、6或7元杂环。

在上述实施方案中，更优选地，x为nr'r"，其中r'选自：二烷基氨基烷基、芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中所述杂环选自：呋喃基和吡咯基，并且所述环结构任选被一个或多个以下基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基氨基和二烷基氨基；且r"选自氢、烷基、卤代烷基或二烷基氨基烷基。

在上述实施方案中，还优选地，x为nr'r"，其中r'为苄基，或选自2-糠基、2-吡咯基甲基和(1-甲基-1h-吡咯-2-基)甲基的杂环基或杂环基烷基；且r"为氢。

在上述实施方案中，更优选地，x为nr'r"，其中r'为选自2-糠基、(1h-吡咯-2-基)甲基和(1-甲基-1h-吡咯-2-基)甲基的杂环基或杂环基烷基；且r"为氢。

在上述式(ii)化合物的任何实施方案中，r和r0独立地选自：氢和羟基，且r1、r2、r3和r4独立地选自：卤素、烷氧基、烷基和卤代烷基；n为1；r12、r13、r14、r15和r16独立地选自：氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、甲酰氧基、烷基羰基氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基、巯基、叠氮基，以及选自烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、氨基甲酸酯、脲基和磺酰氨基的取代或未取代的基团，或者r12、r13、r14、r15和r16中的任意两个形成亚烷基二氧基。

在上述式(ii)化合物的任何实施方案中，r1、r2、r3和r4独立地选自：卤素、烷氧基、烷基和卤代烷基；r12、r13、r14、r15和r16中的三个独立地选自：氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、甲酰氧基、烷基羰基氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基、巯基、叠氮基，以及选自烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、氨基甲酸酯、脲基和磺酰氨基的取代或未取代的基团，且r12、r13、r14、r15和r16中的一个独立地选自：羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和巯基。

在上述式(ii)化合物的任何实施方案中，r12、r13、r14、r15和r16中的三个独立地选自：氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基和巯基，且r12、r13、r14、r15和r16中的一个独立地选自：羟基、羟基烷基、醛基、氨基和烷基氨基、二烷基氨基和巯基；且r8为甲基。

在上述式(ii)化合物的实施方案中，r2选自：卤素、烷氧基和烷基巯基，r1和r3为氢；且r12、r13、r14、r15和r16中的三个独立地选自：氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基氨基烷基、和二烷基氨基，且r12、r13、r14、r15和r16中的一个独立地选自：羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和巯基。

在上述化合物的具体实施方案中，r2选自：卤素和烷氧基，且r1和r3为氢。

在上述实施方案中，优选地，r2选自：氟和甲氧基。

在式(ii)的任何实施方案的前药中，r12、r13、r14、r15和r16中的任一个选自：膦酰氧基、膦酰基烷氧基、甲酰氧基、烷氧基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷氧基、氨基羰基氧基烷氧基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基、芳基羰基氧基、芳基烷基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、杂环基羰基氧基和杂环基烷基羰基氧基。

本发明化合物的实例包括：

(z)-n-(呋喃-2-基甲基)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲基亚苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1h-茚-3-基)乙酰胺(001),

(z)-2-(5-氟-1-(4-甲醛氧基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1h-茚-3-基)-n-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(002),

(z)-n-(呋喃-2-基甲基)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1h-茚-3-基)乙酰胺(006),

(z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1h-茚-3-基)-n-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(007),

(z)-n-(呋喃-2-基甲基)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-5,6-二甲氧基-2-甲基-1h-茚-3-基)乙酰胺(008),

(z)-n-(呋喃-2-基甲基)-2-(1-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1h-茚-3-基)乙酰胺(012),

(z)-2-(1-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基亚苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1h-茚-3-基)-n-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(013),

(z)-2-(1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基亚苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1h-茚-3-基)-n-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(014),

(z)-2-(1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基亚苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1h-茚-3-基)-n-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(016),

(z)-2-(5-氟-1-((7-羟基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)亚甲基)-2-甲基-1h-茚-3-基)-n-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(017),

(z)-n-((1h-吡咯-2-基)甲基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1h-茚-3-基)乙酰胺(018),

(z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1h-茚-3-基)-n-((1-甲基-1h-吡咯-2-基)甲基)乙酰胺(019),

(z)-n-(呋喃-2-基甲基)-2-(1-(3-羟基-4-甲氧基亚苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1h-茚-3-基)乙酰胺(020),

(z)-2-(5-氟-1-(4-(羟基甲基)-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1h-茚-3-基)-n-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(021),

(z)-n-((1h-吡咯-2-基)甲基)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1h-茚-3-基)乙酰胺(022),

(z)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(5-氟-1-(呋喃-2-基亚甲基)-2-甲基-1h-茚-3-基)乙酰胺(026),

(z)-2-(5-氟-1-(4-甲磺酰氧基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1h-茚-3-基)-n-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(029),

(z)-2-(5-甲氧基-2-甲基-1-(3,4,5-三甲氧基亚苄基)-1h-茚-3-基)-n-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺(030),

(z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(3,4,5-三甲氧基亚苄基)-1h-茚-3-基)-n-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺(031),

(z)-2-(5-甲氧基-2-甲基-1-(3,4,5-三甲氧基亚苄基)-1h-茚-3-基)-n-(1-甲基哌啶-3-基)乙酰胺(032),

(z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(3,4,5-三甲氧基亚苄基)-1h-茚-3-基)-n-(1-甲基哌啶-3-基)乙酰胺(033),

(z)-2-(5-甲氧基-2-甲基-1-(3,4,5-三甲氧基亚苄基)-1h-茚-3-基)-n-(5-甲基吡啶-3-基)乙酰胺(063),

(z)-2-(1-(4-氨基羰基-3,5-二甲氧基亚苄基)-5-氟-2-甲基-1h-茚-3-基)-n-((1-甲基-1h-吡咯-2-基)甲基)乙酰胺(065),

(z)-2,6-二甲氧基-4-((5-甲氧基-2-甲基-3-(2-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-1h-茚-1-亚基)甲基)苯甲酸甲酯(066),

(z)-2-(1-(3,5-二甲氧基-4-氨磺酰基亚苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1h-茚-3-基)-n-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺(067),

(z)-2-(1-(3,5-二甲氧基-4-脲基亚苄基)-5-氟-2-甲基-1h-茚-3-基)-n-((4-甲基吡啶-3-基)甲基)乙酰胺(069),

(z)-n-(呋喃-2-基甲基)-2-(1-(4-乙氧基羰基-3,5-二甲氧基亚苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1h-茚-3-基)乙酰胺(095),

(z)-2-(5-甲氧基-2-甲基-1-(3,4,5-三甲氧基亚苄基)-1h-茚-3-基)-n-((1-甲基-1h-吡咯-2-基)甲基)乙酰胺(096),

(z)-n-((1h-吡咯-2-基)甲基)-2-(5-甲氧基-2-甲基-1-(3,4,5-三甲氧基亚苄基)-1h-茚-3-基)乙酰胺(097),

(z)-2-(1-(3,5-二甲氧基-4-氨磺酰基亚苄基)-5-氟-2-甲基-1h-茚-3-基)-n-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)乙酰胺(098),

(2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酸(z)-4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(099),

(z)-2-(5-氟-1-(4-巯基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1h-茚-3-基)-n-((1-甲基-1h-吡咯-2-基)甲基)乙酰胺(100),

(z)-2-(1-((6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1h-茚-3-基)-n-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(130),

(z)-2-(1-((2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1h-茚-3-基)-n-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(131),

(z)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(5-氟-1-(呋喃-2-基亚甲基)-2-甲基-1h-茚-3-基)乙酰胺(132),

(z)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(5-甲氧基-2-甲基-1-(吡啶-4-基亚甲基)-1h-茚-3-基)乙酰胺(133),

(z)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(1-((2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)亚甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1h-茚-3-基)乙酰胺(134),

(z)-n-(呋喃-2-基甲基)-2-(5-甲氧基-2-甲基-1-(3,4,5-三甲氧基亚苄基)-1h-茚-3-基)-n-甲基乙酰胺(135),

(z)-2-(1-(4-(二甲基氨基)亚苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1h-茚-3-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n-甲基乙酰胺(138),

(r,z)-1-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-(5-甲氧基-2-甲基-1-(3,4,5-三甲氧基亚苄基)-1h-茚-3-基)乙酮盐酸盐(139),

(s,z)-1-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-(5-甲氧基-2-甲基-1-(3,4,5-三甲氧基亚苄基)-1h-茚-3-基)乙酮盐酸盐(141),

(z)-2-(5-甲氧基-2-甲基-1-(3,4,5-三甲氧基亚苄基)-1h-茚-3-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮盐酸盐(143),

(r,z)-2-(2,5-二甲基-1-(3,4,5-三甲氧基亚苄基)-1h-茚-3-基)-1-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)乙酮盐酸盐(144),

(s,z)-2-(5,6-二甲氧基-2-甲基-1-(3,4,5-三甲氧基亚苄基)-1h-茚-3-基)-n-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺盐酸盐(145),

(z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1h-茚-3-基)-n-苯氧基乙酰胺(151),

(z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1h-茚-3-基)-n-(呋喃-2-基甲基)-n-(三氟甲基)乙酰胺(152),

(z)-2-(5-氰基-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1h-茚-3-基)-n-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(154),

(z)-n-(呋喃-2-基甲基)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-5-(三氟甲基)-1h-茚-3-基)乙酰胺(155),

或其相应的z-或e-异构体、前药或其盐。

优选化合物的实例包括：

(z)-2-(5-氟-1-(4-甲醛氧基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1h-茚-3-基)-n-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(002),

(z)-n-(呋喃-2-基甲基)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1h-茚-3-基)乙酰胺(006),

(z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1h-茚-3-基)-n-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(007),

(z)-n-((1h-吡咯-2-基)甲基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1h-茚-3-基)乙酰胺(018),

(z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1h-茚-3-基)-n-((1-甲基-1h-吡咯-2-基)甲基)乙酰胺(019),

(z)-n-((1h-吡咯-2-基)甲基)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1h-茚-3-基)乙酰胺(022),

(z)-2-(5-氟-1-(4-甲磺酰氧基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1h-茚-3-基)-n-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(029),和

(z)-2-(5-甲氧基-2-甲基-1-(3,4,5-三甲氧基亚苄基)-1h-茚-3-基)-n-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺(030),

或其相应的z-或e-异构体、前药或其盐。

上述化合物的结构式如下所示：

本发明的另外化合物(其中r或r0不是氢)的实例如下：

(z)-2-(苄基氨基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1h-茚-3-基)-n-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(202),

(z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1h-茚-3-基)-n-(呋喃-2-基甲基)-2-((吡啶-4-基甲基)氨基)乙酰胺(203),

(z)-n-(呋喃-2-基甲基)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1h-茚-3-基)-2-(1h-咪唑-1-基)乙酰胺(401),

(z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1h-茚-3-基)-2-((呋喃-2-基甲基)氨基)乙酰胺(404),

(z)-2-(环丙基氨基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1h-茚-3-基)-n-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(410),

(z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1h-茚-3-基)-n-((1-甲基-1h-吡咯-2-基)甲基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺(412),

(z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1h-茚-3-基)-n-((1-甲基-1h-吡咯-2-基)甲基)-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙酰胺(413),

(z)-2-(二甲基氨基)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1h-茚-3-基)-n-苯基乙酰胺(415),

(z)-2-叠氮基-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1h-茚-3-基)-n-苯基乙酰胺(416),

(z)-2-(乙基氨基)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1h-茚-3-基)-n-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺(420),

(z)-2-(((1h-咪唑-2-基)甲基)氨基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1h-茚-3-基)-n-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺(423),

(z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1h-茚-3-基)-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-n-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺(425),

(z)-n-苄基-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1h-茚-3-基)-2-((噁唑-2-基甲基)氨基)乙酰胺(426),

(z)-n-苄基-2-(环丙基氨基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1h-茚-3-基)乙酰胺(427),

(z)-n-苄基-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1h-茚-3-基)-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙酰胺(428),

(z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1h-茚-3-基)-n-(呋喃-2-基甲基)-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)乙酰胺(430),

(z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1h-茚-3-基)-n-(呋喃-2-基甲基)-2-((噁唑-2-基甲基)氨基)乙酰胺(431),

(z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1h-茚-3-基)-2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-n-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺(433),

(z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1h-茚-3-基)-n-(吡啶-2-基甲基)-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙酰胺(434),和

(z)-2-氰基-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1h-茚-3-基)-n-((1-甲基-1h-吡咯-2-基)甲基)乙酰胺(436),

或其相应的z-或e-异构体、前药或其盐。

上述化合物的结构式如下所示：

本发明的前药的实例包括：

苯甲酸(z)-4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(214)；

(4-硝基苯基)碳酸(z)-4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(300)；

苯甲酸(z)-4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(301)；

烟酸(z)-4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(302)；

(2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酸(z)-4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(303)；

吗啉-4-甲酸(z)-4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(304)；

(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸(z)-4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(305)；

4-甲基哌嗪-1-甲酸(z)-4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(306)；

4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸(z)-4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(307)；

磷酸二氢(z)-4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(308)；

磷酸二氢(z)-(4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)甲基酯(309)；

烟酸(z)-4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(311)；

(4-硝基苯基)碳酸(z)-4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(312)；

(2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酸(z)-4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(313)；

吗啉-4-甲酸(z)-4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(314)；

(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸(z)-4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(315)；

4-甲基哌嗪-1-甲酸(z)-4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(316)；

4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸(z)-4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(317)；

磷酸二氢(z)-4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(318)；

磷酸二氢(z)-(4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)甲基酯(319)；

苯甲酸(z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(320)；

烟酸(z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(321)；

(4-硝基苯基)碳酸(z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(322)；

(2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酸(z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(323)；

吗啉-4-甲酸(z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(324)；

(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸(z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(325)；

4-甲基哌嗪-1-甲酸(z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(326)；

4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸(z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(327)；

磷酸二氢(z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(328)；

磷酸二氢(z)-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)甲基酯(329)；

苯甲酸(z)-4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(330)；

烟酸(z)-4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(331)；

(4-硝基苯基)碳酸(z)-4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(332)；

(2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酸(z)-4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(333)；

吗啉-4-甲酸(z)-4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(334)；

(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸(z)-4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(335)；

4-甲基哌嗪-1-甲酸(z)-4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(336)；

磷酸二氢(z)-4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(338)；

磷酸二氢(z)-(4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)甲基酯(339)；

苯甲酸(z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1h-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(340)；

烟酸(z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1h-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(341)；

(4-硝基苯基)碳酸(z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1h-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(342)；

(2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酸(z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1h-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(343)；

吗啉-4-甲酸(z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1h-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(344)；

(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸(z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1h-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(345)；

4-甲基哌嗪-1-甲酸(z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1h-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(346)；

4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸(z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1h-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(347)；

磷酸二氢(z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1h-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(348)；

磷酸二氢(z)-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1h-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)甲基酯(349)；

(4-硝基苯基)碳酸(z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(350)；

4-甲基哌嗪-1-甲酸(z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(351)；

(4-硝基苯基)碳酸(z)-4-((5-氟-3-(2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(352)；

4-甲基哌嗪-1-甲酸(z)-4-((5-氟-3-(2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(353)；

(4-硝基苯基)碳酸(z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(354)；

4-甲基哌嗪-1-甲酸(z)-4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1h-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(355)；

或其相应的z-或e-异构体、或其药学上可接受的盐。

上述前药的结构式如下：

本发明还提供治疗性或预防性地治疗患有可通过抑制一种或多种肿瘤或癌变过程而治疗的疾病或病症的人类或非人类哺乳动物患者的方法，所述方法包括向有此需要的患者给药治疗或预防有效量的至少一种肿瘤或癌抑制性的式(i)或(ii)化合物或选自(001)、(002)、(006)-(008)、(012)-(014)、(016)-(022)、(026)、(029)-(033)、(063)、(065)-(067)、(069)、(095)-(100)、(130)-(135)、(138)、(139)、(141)、(143)、(144)、(145)、(151)、(152)、(154)、(155)、(214)、(300)-(309)、(311)-(336)、(338)-(353)、(355)、(202)、(203)、(401)、(404)、(410)、(412)、(413)、(415)、(416)、(420)、(423)、(425)-(428)、(430)、(431)、(433)、(434)和(436)的化合物、或其药学上可接受的盐或前药，单独或与至少一种不是式(i)或(ii)化合物或不是选自(001)、(002)、(006)-(008)、(012)-(014)、(016)-(022)、(026)、(029)-(033)、(063)、(065)-(067)、(069)、(095)-(100)、(130)-(135)、(138)、(139)、(141)、(143)、(144)、(145)、(151)、(152)、(154)、(155)(214)、(300)-(309)、(311)-(336)、(338)-(353)、(355)、(202)、(203)、(401)、(404)、(410)、(412)、(413)、(415)、(416)、(420)、(423)、(425)-(428)、(430)、(431)、(433)、(434)和(436)的化合物、或其药学上可接受的盐或前药的治疗剂(例如抗癌药物或辐射)组合。

在一个实施方案中，所述肿瘤或癌变过程选自肿瘤细胞的生长、增殖、存活、转移、耐药性和耐辐射性。

本发明提供了用于治疗或预防患有癌症的人类或非人类哺乳动物患者的上述化合物、其药学上可接受的盐或前药或药物组合物。

在一个实施方案中，所述癌症选自胰腺癌、肺癌、结直肠癌、黑素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、头颈癌、内分泌癌、子宫癌、乳腺癌、肉瘤癌、胃癌、肝癌、食管癌、中枢神经系统癌、脑癌、肝癌、生殖细胞癌、淋巴瘤和白血病，特别是胰腺癌、结直肠癌和肺癌。

在上述治疗或用途的一个实施方案中，所述癌症是耐药的或耐辐射的。

在一个实施方案中，式(ii)化合物的前药包括那些化合物，其中r12、r13、r14、r15和r16中的任一个选自膦酰氧基、膦酰基烷氧基、甲酰氧基、烷氧基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷氧基、氨基羰基氧基烷氧基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基、芳基羰基氧基、芳基烷基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、杂环基羰基氧基和杂环基烷基羰基氧基。

本发明还包括下面的方面：

1.式i化合物、或其药学上可接受的盐或其前药：

其中：

r和r0独立地选自：氢、羟基、烷基、三氟甲基、氨基、烷氧基和烷基氨基，或者r和r0一起为氧或硫，或者r和r0一起为单键或双键氮，其与氢、羟基、烷基和三氟甲基中的一个或多个键合；n为0、1或2；

r1、r2、r3和r4独立地选自：氢、羟基、卤素、烷基、三氟甲基、烷氧基、和烷基巯基；

r5、r6、r7、r8独立地选自：氢、烷基、三氟甲基和烷氧基；或者r5和r6一起形成碳-碳键；

y为氢、烷基或三氟甲基，且y'为氢、烷基、三氟甲基、氨基、烷基氨基或烷氧基，或者y和y'一起为氧或硫，或者y和y'一起为与氢、羟基、烷基和三氟甲基中的一个或多个键合的单键或双键氮。

x选自氢、烷基、三氟甲基、烷氧基、烷基巯基和羟基，条件是当y和y'一起为在式i化合物中的氧时，则x不是羟基，其中r5和r6一起为碳-碳键，或者x为nr'r"，其中r'选自：氢、羟基、烷基、三氟甲基、烷氧基、烯基、炔基、羟基烷基、多羟基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基环烷基、芳基环烯基、碳环基和碳环基烷基(其中碳环基和碳环基烷基的碳环选自：不含双键或含有一个、两个或三个双键的7-元碳环，不含双键或含有一个或两个双键的6-元碳环，不含双键或含有一个或两个双键的5-元碳环，不含双键或含有一个双键的4-元碳环和不含双键的3-元碳环)，杂环基和杂环基烷基，其中杂环基和杂环基烷基的杂环选自：7-元杂环、6-元杂环和5-元杂环，并且所述芳基、芳基烷基、芳基亚烷基、芳基环烷基或芳基环烯基结构中的芳基或者所述碳环或杂环结构任选被一个或多个以下基团取代：卤素、烷基、三氟甲基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、甲酰氨基、醛基、氰基、氧代基、烷基羰基氧基和磺酰氨基；且r"选自氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、氰基烷基、卤代烷基、烷基羰基烷基羰基氧基、吡啶基和cor11(其中r11选自氢、氨基、烷基、三氟甲基、烷氧基、烷基巯基和芳基)；或者r'和r"一起形成含有至少一个氮和任选的氧和/或硫的5-、6-或7-元饱和或不饱和的杂环，并且所述杂环任选被一个或多个以下基团取代：卤素、烷基、三氟甲基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、甲酰氨基、醛基、氰基、氧代基、烷基羰基氧基和磺酰氨基；和

e为取代或未取代的、饱和或不饱和的7-元、6-元、5-元、4-元或3-元碳环或杂环；

或者，当r5和r6一起为碳-碳键，r"为氢和r'为取代的芳基烷基时，则e不能是选自下列的取代或未取代的杂环：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡唑基和吡咯基；

或者，当n为1或2，r5和r6一起形成碳-碳键，y和y'为氢，或y和y'一起为氧，且e为取代的苯基时，则x不能为氢、烷基、三氟甲基、烷基巯基或nr'r"，其中r'为氢羟基或烷基，且r"为氢、烷基或卤代烷基；

或者，当r5和r6独立地选自氢或烷基氢，或者r5和r6一起形成碳-碳键，e为取代的芳基或杂芳基，且x为nr'r"，其中r'为氢或羟基，且r"为cor11时，则r11不能是烷基、烷氧基或氨基；

或者，当r5、r6、r7和r8独立地选自：氢、烷基和烷氧基，或者r5和r6形成碳-碳键，r7为氢，r8为氢、烷氧基或烷基，e为被至少两个羟基或至少两个烷氧基取代的苯基，且y和y'一起为氧，则x不能是取代的烷氧基或nr'r"，其中r'选自氢、烷基、烷氧基、烯基、炔基、羟基烷基、多羟基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、芳基烷基、苯基、茚满基、杂环基和杂环基烷基，其中所述杂环基和杂环基烷基中的杂环选自：吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和n-吗啉代，并且其中r'的任何环状结构是未取代的或被一个或多个卤素、烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和磺酰氨基所取代；且r"选自氢、烷基、烷基氨基、氰基烷基、卤代烷基、二烷基氨基烷基、烷基羰基烷基羰基氧基和吡啶基。

2.方面1的化合物、盐或前药，其中在r'中，所述7-元杂环选自氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、硫氮杂环庚烷基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚烷基、高哌嗪基、二氮杂环庚三烯基和硫氮杂环庚三烯基，所述6-元杂环选自哌啶基、氧杂环己烷基、硫杂环己烷基、吡啶基、吡喃基、噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、二氧杂环己烷基、二硫杂环己烷基、二嗪基、噁嗪基、噻嗪基、二氧杂环己二烯基、二硫杂环己二烯基、三氧杂环己烷基、三硫杂环己烷基、三嗪基和四嗪基，并且所述5-元杂环选自吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧环戊基、二硫环戊基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、呋咱基、噁二唑基、噻二唑基、二噻唑基和四唑基。

3.方面1或2的化合物、盐、前药，其中e为碳环或杂环，其任选被一个或多个选自下列的取代基所取代：羟基、卤素、烷基、卤代烷基、氰基、氰基烷基、硝基、氧代基、烷氧基、甲酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、羟基烷基、醛基、巯基和烷基巯基、叠氮基，以及选自烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、烷基羰基氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基、磺酰氨基的取代或未取代的基团，以及横跨两个取代基位置的亚烷基二氧基。

4.方面1-3中任一项的化合物、其前药或盐，其中e选自：环庚基、环庚烯基、环庚二烯基、环庚三烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、苯基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环丙基、环丁基、氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、硫氮杂环庚烷基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚烷基、高哌嗪基、二氮杂环庚三烯基、硫氮杂环庚三烯基、哌啶基、氧杂环己烷基、硫杂环己烷基、吡啶基、吡喃基、噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、二氧杂环己烷基、二硫杂环己烷基、二嗪基、噁嗪基、噻嗪基、二氧杂环己二烯基、二硫杂环己二烯基、三氧杂环己烷基、三硫杂环己烷基、三嗪基、四嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧环戊基、二硫环戊基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、呋咱基、噁二唑基、噻二唑基、二噻唑基和四唑基，其各自为取代或未取代的。

5.方面4的化合物、其前药或盐，其中e为：

其中r12、r14、r16、r17、r18和r19独立地选自：氢、羟基、卤素、烷基、三氟甲基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、羟基烷基、醛基、巯基、烷基巯基、叠氮基，以及选自烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基和磺酰氨基的取代或未取代的基团。

6.式(ii)化合物、或其药学上可接受的盐或其前药：

其中：

r和r0独立地选自：氢、羟基、烷基、三氟甲基、氨基、烷氧基和烷基氨基，或者r和r0一起为氧或硫，或者r和r0一起为与氢、羟基、烷基和三氟甲基中的一个或多个键合的单键或双键氮；n为0、1或2；

y为氢、烷基或三氟甲基，且y'为氢、烷基、三氟甲基、氨基、烷基氨基或烷氧基，或者y和y'一起形成氧或硫，或者y和y'一起为与氢、羟基、烷基和三氟甲基中的一个或多个键合的单键或双键氮；

r1、r2、r3和r4独立地选自：氢、羟基、卤素、烷基、三氟甲基、烷氧基、和烷基巯基；

r7和r8独立地选自：氢、烷基、三氟甲基和烷氧基；

r12、r13、r14、r15和r16独立地选自：氢、卤素、烷基、三氟甲基、羟基、烷氧基、甲酰氧基、烷基羰基氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基、巯基、叠氮基，以及选自烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、氨基甲酸酯、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基和磺酰氨基的取代或未取代的基团，或者r12、r13、r14、r15和r16中的任意两个形成亚烷基二氧基；

x选自氢、烷基、三氟甲基、烷氧基、烷基巯基和羟基，条件是当y和y'一起为氧时，则x不是羟基，或者x为nr'r"，其中r'选自：氢、羟基、烷基、三氟甲基、烷氧基、烯基、炔基、羟基烷基、多羟基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、芳基烷基、芳基烯基、芳基环烷基、芳基环烯基、芳基、碳环基和碳环基烷基(其中碳环基和碳环基烷基的碳环选自：不含双键或含有一个、两个或三个双键的7-元碳环，不含双键或含有一个或两个双键的6-元碳环，不含双键或含有一个或两个双键的5-元碳环，不含双键或含有一个双键的4-元碳环和不含双键的3-元碳环)，杂环基和杂环基烷基，其中杂环基和杂环基烷基的杂环选自：7-元杂环、6-元杂环和5-元杂环，并且所述芳基、芳基烷基、芳基亚烷基、芳基环烷基或芳基环烯基结构中的芳基或者所述碳环或杂环结构任选被一个或多个以下基团取代：卤素、烷基、三氟甲基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、甲酰氨基、醛基、氰基、氧代基、烷基羰基氧基和磺酰氨基；且r"选自氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、氰基烷基、卤代烷基、烷基羰基烷基羰基氧基、吡啶基和cor11(其中r11选自氢、氨基、烷基、三氟甲基、烷氧基、烷基巯基和芳基)；或者r'和r"一起形成含有至少一个氮和任选的氧和/或硫的5-、6-或7-元饱和或不饱和的杂环，并且所述杂环任选被一个或多个以下基团取代：卤素、烷基、三氟甲基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、甲酰氨基、醛基、氰基、氧代基、烷基羰基氧基和磺酰氨基。

条件是当n为1或2，y和y'为氢，或y和y'一起为氧，且r12、r13、r14、r15和r16中的至少一个不是氢时，则x不能为氢、烷基、三氟甲基、烷基巯基或nr'r"，其中r'为氢羟基或烷基，且r"为氢、烷基或卤代烷基；

或者，当r12、r13、r14、r15和r16中的至少一个不是氢，且x为nr'r"，其中r'为氢或羟基，且r"为cor11时，则r11不能是烷基、烷氧基或氨基；

或者，当r和r0一起为氧，且n为1时，则所述杂环基或杂环基烷基中的杂环为呋喃基或吡咯基。

7.式(ii)化合物、或其药学上可接受的盐或其前药：

其中：

y为氢、烷基或三氟甲基，且y'为氢、烷基、三氟甲基、氨基、烷基氨基或烷氧基，或者y和y'一起为氧或硫，或者y和y'一起为与氢、羟基、烷基和三氟甲基中的一个或多个键合的单键或双键氮；

r1、r2、r3和r4独立地选自：氢、羟基、卤素、烷基、三氟甲基、烷氧基、和烷基巯基；

r7和r8独立地选自：氢、烷基、三氟甲基和烷氧基；

x选自氢、烷基、三氟甲基、烷氧基、烷基巯基和羟基，条件是当y和y'一起为氧时，x不是羟基，或者x为nr'r"，其中r'选自：氢、羟基、烷基、三氟甲基、烷氧基、烯基、炔基、羟基烷基、多羟基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、芳基烷基、芳基烯基、芳基环烷基、芳基环烯基、芳基、碳环基和碳环基烷基(其中碳环基和碳环基烷基的碳环选自：不含双键或含有一个、两个或三个双键的7-元碳环，不含双键或含有一个或两个双键的6-元碳环，不含双键或含有一个或两个双键的5-元碳环，不含双键或含有一个双键的4-元碳环和不含双键的3-元碳环)，杂环基和杂环基烷基，其中杂环基和杂环基烷基的杂环选自：7-元杂环、6-元杂环和5-元杂环，并且所述芳基、芳基烷基、芳基亚烷基、芳基环烷基或芳基环烯基结构中的芳基或者所述碳环或杂环结构任选被一个或多个以下基团取代：卤素、烷基、三氟甲基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、甲酰氨基、醛基、氰基、氧代基、烷基羰基氧基和磺酰氨基；且r"选自氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、氰基烷基、卤代烷基、烷基羰基烷基羰基氧基、吡啶基和cor11(其中r11选自氢、氨基、烷基、三氟甲基、烷氧基、烷基巯基和芳基)；或者r'和r"一起形成含有至少一个氮和任选的氧和/或硫的5-、6-或7-元饱和或不饱和的杂环，并且所述杂环任选被一个或多个以下基团取代：卤素、烷基、三氟甲基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、甲酰氨基、醛基、氰基、氧代基、烷基羰基氧基和磺酰氨基；

条件是当n为1或2，y和y'为氢，或y和y'一起为氧，且r12、r13、r14、r15和r16中的至少一个不是氢时，则x不能为氢、烷基、三氟甲基、烷基巯基或nr'r"，其中r'为氢、羟基或烷基，且r"为氢、烷基或卤代烷基；

或者，当r12、r13、r14、r15和r16中的至少一个不是氢，且x为nr'r"，其中r'为氢或羟基，且r"为cor11时，则r11不能是烷基、烷氧基或氨基；

或者，当r'的杂环基和杂环基烷基的杂环选自7-元杂环、6-元杂环和5-元杂环，且y和y'一起为双键氧时，则r7和r8独立地选自：三氟甲基和烷氧基；和

条件是当r'的杂环基和杂环基烷基中的杂环选自：氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、硫氮杂环庚烷基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚烷基、高哌嗪基、二氮杂环庚三烯基、硫氮杂环庚三烯基、氧杂环己烷基、硫杂环己烷基、吡喃基、噻喃基、硫吗啉基、二氧杂环己烷基、二硫杂环己烷基、二嗪基、噁嗪基、噻嗪基、二氧杂环己二烯基、二硫杂环己二烯基、三氧杂环己烷基、三硫杂环己烷基、三嗪基、四嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧环戊基、二硫环戊基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、呋咱基、噁二唑基、噻二唑基、二噻唑基和四唑基时，则r7和r8独立地选自：氢、烷基、三氟甲基和烷氧基。

8.方面7的化合物、前药或盐，其中x为nr'r"，其中r'选自烷基、三氟甲基、烯基、炔基、羟基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基烷基(选自苄基、苯基烷基)、茚满基、杂环基和杂环基烷基，其中所述杂环选自：呋喃基、吡咯基、噻吩基和咪唑基，并且所述杂环基和杂环基烷基的环结构任选被一个或多个下列基团所取代：卤素、烷基、三氟甲基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、和甲酰氨基；r"选自氢、烷基、氰基烷基、和二烷基氨基烷基，或者r'和r"一起形成含有至少一个氮和任选的氧的5-、6-或7-元饱和或不饱和的、取代或未取代的杂环。

9.方面8的化合物、前药或盐，其中x为nr'r"，其中r'选自烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基烷基、苄基、杂环基和杂环基烷基，其中所述杂环选自：呋喃基、吡咯基和噻吩基，并且所述杂环基和杂环基烷基的环结构任选被一个或多个下列基团所取代：卤素、烷基、三氟甲基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、和二烷基氨基；r"选自氢、烷基、和二烷基氨基烷基，或者r'和r"一起形成含有至少一个氮和任选的氧的5-、6-或7-元饱和或不饱和的、取代或未取代的杂环。

10.方面9的化合物、前药或盐，其中x为nr'r"，其中r'选自：二烷基氨基烷基、芳基烷基、苄基、杂环基和杂环基烷基，其中所述杂环选自：呋喃基和吡咯基，并且所述环结构任选被一个或多个以下基团取代：卤素、烷基、三氟甲基、烷氧基、烷基氨基和二烷基氨基；且r"选自氢、烷基、三氟甲基或二烷基氨基烷基。

11.方面10的化合物、前药或盐，其中x为nr'r"，其中r'为苄基、或选自2-糠基、2-吡咯基甲基和(1-甲基-1h-吡咯-2-基)甲基的杂环基或杂环基烷基；且r"为氢。

12.方面11的化合物、前药或盐，其中x为nr'r"，其中r'为选自2-糠基、(1h-吡咯-2-基)甲基和(1-甲基-1h-吡咯-2-基)甲基的杂环基或杂环基烷基；且r"为氢。

13.方面6-12中任一项的化合物、前药或盐，其中r和r0独立地选自：氢和羟基，且r1、r2、r3和r4独立地选自：卤素、烷氧基、烷基和三氟甲基；n为1；r12、r13、r14、r15和r16独立地选自：氢、卤素、烷基、三氟甲基、羟基、烷氧基、甲酰氧基、烷基羰基氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基、巯基、叠氮基，以及选自烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、氨基甲酸酯、脲基和磺酰氨基的取代或未取代的基团，或者r12、r13、r14、r15和r16中的任意两个形成亚烷基二氧基。

14.方面13的化合物、前药或盐，其中r1、r2、r3和r4独立地选自：卤素、烷氧基、烷基和三氟甲基；r12、r13、r14、r15和r16中的三个独立地选自：氢、卤素、烷基、三氟甲基、羟基、烷氧基、甲酰氧基、烷基羰基氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基、巯基、叠氮基，以及选自烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、氨基甲酸酯、脲基和磺酰氨基的取代或未取代的基团，且r12、r13、r14、r15和r16中的一个独立地选自：羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和巯基。

15.方面14的化合物、前药或盐，其中r12、r13、r14、r15和r16中的三个独立地选自：卤素、烷基、三氟甲基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基和巯基，且r12、r13、r14、r15和r16中的一个独立地选自：羟基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和巯基；且r8为甲基。

16.方面6的化合物、前药或盐，其中r2选自：卤素、烷氧基和烷基巯基，r1和r3为氢；且r12、r13、r14、r15和r16中的三个独立地选自：氢、卤素、烷基、三氟甲基、烷氧基、烷基氨基、烷基氨基烷基、和二烷基氨基，且r12、r13、r14、r15和r16中的一个独立地选自：羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和巯基。

17.方面16的化合物、前药或盐，其中r2选自：卤素和烷氧基，且r1和r3为氢。

18.方面17的化合物、前药或盐，其中r2选自：氟和甲氧基。

19.化合物，其选自：