本发明提出一种1,4,7,10-四氮环十二烷的合成新方法。
背景技术：
存在于生物体中的多胺与细胞生长和癌症密切相关，它们能调节体外转录系统的效率(如，对t7rna聚合酶的体外转录有影响)。而与多胺结构相似的1,4,7,10-四氮环十二烷与金属离子络合后可以共价连接到生物活性分子（如抗体或抗体片段），因此1,4,7,10-四氮环十二烷正在成为新药物的重要结构组成。
1,4,7,10-四氮环十二烷也是镧系元素特异性螯合剂的最通用的中间体，主要用于诊断和治疗药物中的化合物，如用于医学核磁共振的镧系元素螯合剂。也可进行n-烷基化，制备多种可用于分子识别的配位化合物。1,4,7,10-四氮环十二烷在生物医学和分子学、分子识别、催化、酶化学、超分子化学、储氢材料等主面具有重要用途。
1,4,7,10-四氮环十二烷的工艺公开报导很多，包括有对甲苯磺酰基保护后成环再脱保护工艺（《tetrahedronlett》1992.33.p5505-5508）、乙二醛法(us5589595)、二硫代草酰胺法(j.org.chem.1997.62.p4548)等等。这些方法存在需要使用大量的浓硫酸脱保护、原子经济性差、高危还原工艺等缺点，均不能应用到工业化生产1,4,7,10-四氮环十二烷中。
目前最符合原子经济性且适合工业化生产的工艺只有陶氏化学在美国专利us5587451中提及的方法，同样的工艺也发表在j.org.chem.,vol.67,no.12,2002中。其采用三乙烯四胺进行甲基化后，再进行环合生成环状物季铵盐，再经多步分子重排、脱甲酸得到1,4,7,10-四氮环十二烷-1，4-酮，最终水解制得1,4,7,10-四氮环十二烷。这个方法虽然具有很好的原子经济性，但其工艺路线长、总摩尔收率低、生产成本高昂。
技术实现要素：
本发明的目的是1,4,7,10-四氮环十二烷的合成新方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的，一种1,4,7,10-四氮环十二烷的合成新方法，
其分子结构式如下:
其特征在于，所述合成方法分为三步反应：
第一步：三乙烯四胺和尿素反应，生成乙撑双咪唑啉酮（以下简称双咪唑啉酮）；
第二步：双咪唑啉酮和1,2-二卤代乙烷进行缩合反应，生成1,4-酮-7,10-酮-1,4,7,10-四氮环十二烷(以下简称二酮环十二烷);
第三步：二酮环十二烷水解反应，得到1,4,7,10-四氮环十二烷。
所述合成方法的化学反应式如下：
第一步：
第二步：
第三步：
第一步反应中，尿素太少反应不彻底，尿素太多，物料碳化严重，产物颜色发黑，提纯困难。本发明选择三乙烯四胺和尿素的摩尔比为1:(2.0-2.2)。反应温度选择130-200℃之间。为了使反应副产物氨气及时逸出体系，本发明选择这步反应在无溶剂条件下进行。随着反应的进行，体系会逐渐固化。搅拌越充份，所得粗品越呈现为粉末状；如果所配搅拌电机功率小、搅拌叶片宽幅窄，那么体系物料会成一大块固体，单杂成份高，取料及精制难度变大。所得粗品经50%甲醇水溶液重结晶，即可高产得到高纯度的双咪唑啉酮，最高摩尔收率可达93.94%。
第二步反应机理如下：
由上述反应机理可知，缩合反应是亲核取代反应，双咪唑啉酮的1位及10位氮原子均是和羰基相连，其亲核性很强。在碱性缚酸剂存在下，极易与二卤代乙烷发生取代反应关环生成目标产物。反应在低温下即可完成。
由于空间位阻效应，当反应温度较高，或双咪唑啉酮过量时，反应更偏向于按下式生成副产物：
甚至还会发生更长的分子链聚合反应：
为避免这个副反应的进行，本发明让二卤代乙烷过量，选择双咪唑啉酮和二卤代乙烷的摩尔比(0.5-1):1；本发明选择反应温度为零下30℃到0℃之间，反应时间选择为5-24小时。极性溶剂可性促进反应平衡向右移动，但同时也会增加上述副反应的可能性。本发明选择非质子中等极性的乙酸乙酯和甲苯为反应溶剂，选择无水碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠为缚酸剂。
第三步反应实际上可以看作是酰胺在碱性条件下的水解反应。提高碱的浓度和水解温度有利于反应的进行。但是，目标产物1,4,7,10-四氮环十二烷在强碱性及高温条件下不稳定，容易分解开环。实际在本发明过程中，发现在大多数无机强碱条件下水解反应及产物的开环副反应几乎是同时进行的，无法通过改变温度、碱浓度等条件实现收率上的平衡。
本发明最终发现二酮环十二烷和水合肼在醇溶剂中，可以使反应停留在目标产物阶段，而不会继续开环分解。这是因为二酮环十二烷和水合肼反应生成1,4,7,10-四氮环十二烷和副产物碳酸肼，当作为溶剂的醇的用量超过一定比例时，副产物碳酸肼作为固体析出，从而促进反应平衡向右移动，生成的碳酸肼不会再会催化1,4,7,10-四氮环十二烷开环分解。
本发明选择二酮环十二烷和肼的摩尔比为1：（4-5）。
本发明选择无水甲醇、无水乙醇作为这步的反应溶剂，醇的用量是二酮环十二烷质量的20-50倍。反应温度为40-70℃之间，反应时间为6-24小时。
根据本发明上述机理的分析后，选择合适的反应温度、时间、摩尔比、缚酸剂后，本发明最高以74.97%的收率得到了气相色谱含量99%以上的产物。本发明具有原子利用率高、反应步骤少、简单易控，收率高等优点，是代表清洁、高效生产的新工艺路线。
具体实施方式
首先，将计量好的三乙烯四胺和尿素投入到配有大功率电机搅拌的反应瓶中，接好尾气处理装置。升温到一定温度后保温反应一段时间。反应结束后，等冷却后加入一定量的50%甲醇水溶液，加热直至溶清。随即放入冰箱冷藏过夜。再经过滤，滤饼烘干得浅黄色双咪唑啉酮。
其次，将计量好的二卤代乙烷、溶剂和缚酸剂加入到配有干冰冷浴、温度计、滴加漏斗和搅拌的烧瓶中，当温度降到一定温度时，开始滴加含有双咪唑啉酮的溶液。滴加完毕后，保温一定时间后，过滤。滤液经浓缩、结晶、过滤和烘干后得到白色粉末状二酮环十二烷。
最后，将计量好的二酮环十二烷和溶剂加到装有搅拌、温度计、滴加漏斗和回流冷凝器的烧瓶中，缓慢自滴加漏斗中向瓶内滴加计量好的水合肼。控制滴加速度，使体系温度不超过30度。滴加结束后，升温反应并保温。保温结束后，过滤，滤液经蒸馏得到最终产品。
双咪唑啉酮的合成实例：
实例1-1，
将146g三乙烯四胺（原产日本东曹）(1mol)和120g尿素(2mol)投入到配有300w电机搅拌的2000ml反应瓶中，插好温度计并将出气口接好尾气处理装置。搅拌开启后用电热套升温。当温度到达130℃时，瓶内物料突然膨胀并伴有大量氨气逸出。继续升温并在150℃保温半小时。随着保温进行，瓶内物料逐渐变成干粉状，且逸出气体逐渐减少至再无气体逸出。撤去电热套，搅拌下降到室温。
向瓶内加入1000ml质量分数为50%的甲醇水溶液，将尾气口改接回流冷凝器，搅拌下用水浴加热至沸腾回流，回流温度为64℃。回流10分钟后，物料全部溶解，体系变为澄清透明溶液。将反应液倒入烧杯中，放入冰箱冷藏过夜。次日烧杯中析出浅黄色针状晶体。过滤，滤饼用少量50%甲醇水溶液淋洗，滤饼烘干得186g浅黄色双咪唑啉酮。气相色谱检测含量99.91%，摩尔收率为93.94%。
实例1-2，
将146g三乙烯四胺（原产日本东曹）(1mol)和132g尿素(2.2mol)投入到配有300w电机搅拌的2000ml反应瓶中，插好温度计并将出气口接好尾气处理装置。搅拌开启后用电热套升温。当温度到达130℃时，瓶内物料突然膨胀并伴有大量氨气逸出。继续升温并在200℃保温10分钟。随着保温进行，瓶内物料逐渐变成干粉状，且逸出气体逐渐减少至再无气体逸出。撤去电热套，搅拌下降到室温。
向瓶内加入1000ml质量分数为50%的甲醇水溶液，将尾气口改接回流冷凝器，搅拌下用水浴加热至沸腾回流，回流温度为64℃。回流30分钟仍不能全部溶解，趁热过滤，滤液倒入烧杯中，放入冰箱冷藏过夜。次日烧杯中析出黄色针状晶体。过滤，滤饼用少量50%甲醇水溶液淋洗，滤饼烘干得157g黄色双咪唑啉酮。气相色谱检测含量97.55%，摩尔收率为79.29%。
二酮环十二烷的合成实例：
实例2-1，
称取20g实例1-1所得双咪唑啉酮(0.1mol)加到200ml乙酸乙酯中，搅拌溶解后待用。
将15g1,2-二氯乙烷(0.15mol)、107g碳酸铯（0.33mol）及800ml乙酸乙酯加入到配有温度计、滴加漏斗和搅拌的2000ml烧瓶中，用干冰丙酮浴冷却。当温度降到零下30℃时，开始滴加前述已配好的双咪唑啉酮的乙酸乙酯溶液。调节滴加速度，使得体系温度不超过零下10℃。滴加完毕后，在零下10℃到0℃之间保温5小时。
保温结束后，反应液倒出过滤，滤液减压浓缩至体积为100ml,将此浓缩液置于冰箱冷冻过夜。次日析出片状结晶，过滤，滤饼用石油醚淋洗后烘干，得到15g白色粉末状二酮环十二烷,气相色谱检测含量为98.21%,摩尔收率为66.96%。
实例2-2，
称取20g实例1-1所得双咪唑啉酮(0.1mol)加到100ml甲苯中，搅拌溶解后待用。
将21g1,2-二溴乙烷(0.11mol)、107g碳酸铯（0.33mol）及800ml甲苯加入到配有温度计、滴加漏斗和搅拌的2000ml烧瓶中，用干冰丙酮冷浴冷却。当温度降到零下30℃时，开始滴加前述已配好的双咪唑啉酮的甲苯溶液。调节滴加速度，使得体系温度不超过零下10℃。滴加完毕后，在零下10到0℃之间保温24小时。
保温结束后，反应液倒出过滤，滤液减压浓缩至体积为100ml,将此浓缩液置于冰箱冷冻过夜。次日析出片状结晶，过滤，滤饼用石油醚淋洗后烘干，得到20.5g白色粉末状二酮环十二烷,气相色谱检测含量为98.83%,摩尔收率为91.52%。
1,4,7,10-四氮环十二烷:
实例3-1，
在装有搅拌、温度计、滴加漏斗和回流冷凝器的1000ml四口烧瓶中，加入13g实例2-1所得的二酮环十二烷(0.058mol)和500ml甲醇，缓慢自滴加漏斗中向瓶内滴加15g质量分数为80%含量的水合肼(0.24mol)。控制滴加速度，使体系温度不超过30℃。滴加结束后，室温搅拌30分钟，继而升温至回流。回流反应20小时，结束后，过滤，滤饼为碳酸肼。收集滤液，先常压蒸去甲醇，再用油泵高真空分馏，馏出物冷却后得到8.7白色固体。核磁与1,4,7,10-四氮环十二烷标准品一致，gc检测含量为98.47%，熔点仪测熔点为111.2-112.7℃，摩尔收率为87.21%。
实例3-2，
在装有搅拌、温度计、滴加漏斗和回流冷凝器的1000ml四口烧瓶中，加入18g实例2-2所得的二酮环十二烷(0.08mol)和600ml无水乙醇，缓慢自滴加漏斗中向瓶内滴加25g质量分数为80%含量的水合肼(0.4mol)。控制滴加速度，使体系温度不超过30℃。滴加结束后，室温搅拌30分钟，水浴升温至60℃并在此温度下保温6小时，结束后，过滤，滤饼为碳酸肼。收集滤液，先常压蒸去乙醇，再用油泵高真空分馏，馏出物冷却后得到11.2白色固体。核磁与1,4,7,10-四氮环十二烷标准品一致，gc检测含量为98.98%，熔点仪测熔点为110.8-112.1℃，摩尔收率为81.39%。
结合实例1-1、2-2和3-1，可以以74.97%的三步摩尔总收率得到1,4,7,10-四氮环十二烷。