伏硫西汀的制备方法与流程

1.本技术属于药物化学领域，涉及一种伏硫西汀的制备方法。


背景技术：

2.氢溴酸伏硫西汀(vortioxetine)是治疗抑郁症的新药，由丹麦灵北制药和日本武田制药联合研发，于2013年9月30日由美国食品药品监督管理局(fda)批准上市，商品名brintellix，后更名为trintellix，用于重型抑郁症的治疗。2014年1月正式投放欧洲市场。
3.中国专利申请cn101472906a实施例19公开了用钯催化剂pddba2来催化偶联反应。
[0004][0005]
显然，步骤1的钯催化反应无疑会导致反应产物污染，因为钯很难从目标产物中分离。药品审批中关于可接受的残留钯含量的限度有严格的规定，通常需要严格控制在20ppm以下，甚至要求控制在10ppm以下。另一方面，药品审批中关于可接受的氯化物的含量限度应控制在0.05％以下。
[0006]
本技术发明人重复了现有技术中国专利申请cn101472906a步骤1至步骤3，发现式ⅰ化合物伏硫西汀中的钯残留高达33.56ppm，氯化物残留0.056％；若将步骤3的反应条件变为naoh/甲醇/乙酸乙酯，发现产物伏硫西汀中含有约10％的式ⅱ化合物乙酰化杂质。
[0007][0008]
为解决钯催化反应中钯残留的问题，中国专利申请cn108191792a说明书17-18页公开了“将氢溴酸沃替西汀一次精制品加入无水甲醇28ml，用n-乙酰-l-半胱氨酸吸附除钯，得到氢溴酸沃替西汀除钯后的精制品4.49g，产率90.3％。钯残留7ppm”。其中氢溴酸沃
替西汀一次精制品中钯残留为25ppm。经过该技术方案除钯后，钯的残留量依然接近10ppm。
[0009][0010]
传统的除钯方法有柱色谱分离、过0.22μm分离滤膜，除钯试剂，活性炭吸附。除钯试剂如2,4,6-三硫代三嗪酸硅胶、大孔聚苯乙烯-2,4,6-三硫代三嗪酸、硫代硫酸钠、sompex树脂键合硅胶、纤维素、3-巯基丙基乙基硫醚二氧化硅、2-巯基乙基硫醚乙基二氧化硅、三胺乙基硫化物酰胺二氧化硅、n-乙酰基-l-半胱氨酸乙酯二氧化硅、2-氨基乙基乙基硫醚二氧化硅、硫代官能聚硅氧烷(mp)、甲基硫脲硫醚乙基乙基硅石、乙二胺改性的二氧化硅(basf sa
–
fc si-1)、季戊四醇2-巯基乙基硫醚二氧化硅或五胺硫醚乙基酰胺二氧化硅，上述树脂除钯材料价格昂贵，不适用于大生产，且巯基属于毒性官能团。活性炭吸附，它价格便宜，但除完钯后，活性炭颗粒易附着在反应釜壁上，不易清洗，且活性炭除钯的作用非常有限。
[0011]
因此，如何进一步高效且低成本地降低现有技术中钯残留以及杂质如氯化物和乙酰化杂质仍需进一步提出改进方案。


技术实现要素：

[0012]
本发明提供了一种伏硫西汀的制备方法，其包括以下步骤：
[0013]
伏硫西汀的盐在1,2-丙二胺的溶液条件下和有机溶剂处理后，生成式ⅰ化合物伏硫西汀。
[0014][0015]
在一些实施方案中，伏硫西汀的盐包括由无机酸制成的盐。在一些实施方案中，所述的无机酸包括盐酸、氢溴酸、三氟乙酸。在一些实施方案中，所述的无机酸为盐酸。
[0016]
在一些实施方案中，所述的1,2-丙二胺的溶液，可以为水溶液、甲醇溶液、乙醇溶液、二氯甲烷溶液、乙酸乙酯溶液。
[0017]
在一些实施方案中，所述的有机溶剂可以是乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的一种。
[0018]
在一些实施方案中，所述的有机溶剂为乙酸乙酯。
[0019]
在一些实施方案中，所述的溶剂为二氯甲烷。
[0020]
在一些实施方案中，所述的溶剂为氯仿。
[0021]
在一些实施方案中，1,2-丙二胺水溶液与伏硫西汀盐酸盐反应一段时间后，再加入乙酸乙酯反应。
[0022]
在一些实施方案中，1,2-丙二胺的甲醇溶液与伏硫西汀盐酸盐反应结束后，减压浓缩除去甲醇，再加入乙酸乙酯和水萃取。
[0023]
在一些实施方案中，1,2-丙二胺的二氯甲烷溶液与伏硫西汀盐酸盐反应结束后，加入纯化水萃取。
[0024]
在一些实施方案中，伏硫西汀的盐与1,2-丙二胺的摩尔比为1:5～15。
[0025]
在一些实施方案中，伏硫西汀的盐与1,2-丙二胺的摩尔比为1:10。
[0026]
本技术提供的伏硫西汀的制备方法，将伏硫西汀的盐反应得到的伏硫西汀，同时能将伏硫西汀游离出来以及除钯效果，结果显示氯化物低至0.004％，乙酰化杂质低至0.03％，钯残留低至0.28ppm，远低于10ppm。相对于现有技术，先得到伏硫西汀氢溴酸盐后，再进行除钯的技术方案，操作步骤减少，且除钯效果好，适合于工业化生产。
具体实施方式
[0027]
以下实施例中所用的伏硫西汀盐酸盐均是用中国专利申请cn101472906a实施例19的方法制备得到伏硫西汀盐酸盐。
[0028]
实施例1
[0029][0030]
搅拌下于1000ml三口瓶中依次加入300ml纯化水和75ml 1,2-丙二胺(873.25mmol)，控温0-20℃，再缓慢加入30.0g伏硫西汀盐酸盐(89.58mmol)，搅拌1小时。再加入450ml乙酸乙酯，搅拌2小时，静置分液。有机层依次用食盐水300ml
×
2次洗涤，纯化水300ml
×
2次洗涤。无水硫酸钠干燥，抽滤，收集滤液，加入1.5g活性炭，搅拌脱色1小时后抽滤。收集滤液，减压浓缩至无液体流出。加入240ml乙腈，加热70-80℃搅拌溶清，加入1.5g活性炭，搅拌脱色1小时，趁热抽滤。滤液再缓慢降温至10-15℃搅拌析晶4小时，抽滤，收集滤饼。滤饼50
±
5℃减压干燥得伏硫西汀18.3g。钯残留0.28ppm，氯化物残留0.004％，乙酰化杂质0.03％。
[0031]
实施例2
[0032][0033]
搅拌下于1000ml三口瓶中依次加入300ml纯化水和75ml 1,2-丙二胺(873.25mmol)，控温0-20℃，加入450ml乙酸乙酯。再缓慢加入30.0g伏硫西汀盐酸盐(89.58mmol)，搅拌3小时，静置分液。有机层依次用食盐水300ml
×
2次洗涤，纯化水300ml
×
2次洗涤。无水硫酸钠干燥，抽滤，收集滤液，加入1.5g活性炭，搅拌脱色1小时后抽滤。收集滤液，减压浓缩至无液体流出。加入240ml乙腈，加热70-80℃搅拌溶清，加入1.5g活性炭，搅
拌脱色1小时，趁热抽滤。滤液再缓慢降温至10-15℃搅拌析晶4小时，抽滤，收集滤饼。滤饼50
±
5℃减压干燥得伏硫西汀18.3g。钯残留0.30ppm，氯化物残留0.005％，乙酰化杂质0.04％。
[0034]
实施例3：
[0035][0036]
搅拌下于1000ml三口瓶中加入3mol/l的氢氧化钠溶液200ml，控温0-10℃，缓慢加入20.0g伏硫西汀盐酸盐(59.72mmol)，加毕，继续控温搅拌反应4小时，再加入300ml乙酸乙酯，搅拌1小时。静置分液，收集有机相，用食盐水300ml
×
2次洗涤，纯化水300ml
×
2次洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤。收集滤液，加入1g活性炭搅拌脱色30分钟，抽滤，收集滤液，减压浓缩至无液体。加入160ml乙腈，加热70-80℃搅拌溶清，加入1g活性炭，搅拌脱色1小时，趁热抽滤。滤液再缓慢降温至10-15℃搅拌析晶4小时，抽滤，收集滤饼。滤饼50
±
5℃减压干燥得伏硫西汀12.5g。钯残留33.56ppm，氯化物残留0.056％，乙酰化杂质0.04％。
[0037]
实施例4：
[0038][0039]
搅拌下于100ml三口瓶中加入50ml二氯甲烷和2.5ml 1,2-丙二胺(29.11mmol)，控温0-20℃，再缓慢加入5.0g伏硫西汀盐酸盐(14.93mmol)，加毕，控温20-30℃搅拌3小时。用纯化水洗涤50ml
×
3次。无水硫酸钠干燥，抽滤，收集滤液，加入0.25g活性炭，搅拌脱色30分钟后抽滤。收集滤液，减压浓缩至无液体流出。加入40ml乙腈，加热70-80℃搅拌溶清，加入0.25g活性炭，搅拌脱色1小时，趁热抽滤。滤液再缓慢降温至10-15℃搅拌析晶4小时，抽滤，收集滤饼。滤饼50
±
5℃减压干燥得伏硫西汀2.7g。钯残留10.79ppm，氯化物残留0.083％，乙酰化杂质0.05％。
[0040]
实施例5：
[0041][0042]
搅拌下于100ml三口瓶中加入50ml二氯甲烷和6.4ml 1,2-丙二胺(74.52mmol)，控
温0-20℃，再缓慢加入5.0g伏硫西汀盐酸盐(14.93mmol)，加毕，控温20-30℃搅拌3小时。用纯化水洗涤50ml
×
3次。无水硫酸钠干燥，抽滤，收集滤液，加入0.25g活性炭，搅拌脱色30分钟后抽滤。收集滤液，减压浓缩至无液体流出。加入40ml乙腈，加热70-80℃搅拌溶清，加入0.25g活性炭，搅拌脱色1小时，趁热抽滤。滤液再缓慢降温至10-15℃搅拌析晶4小时，抽滤，收集滤饼。滤饼50
±
5℃减压干燥得伏硫西汀2.6g。钯残留7.32ppm，氯化物残留0.019％，乙酰化杂质0.03％。
[0043]
实施例6：
[0044][0045]
搅拌下于100ml三口瓶中加入50ml二氯甲烷和19.2ml 1,2-丙二胺(223.55mmol)，控温0-20℃，再缓慢加入5.0g伏硫西汀盐酸盐(14.93mmol)，加毕，控温20-30℃搅拌3小时。用纯化水洗涤50ml
×
3次。无水硫酸钠干燥，抽滤，收集滤液，加入0.25g活性炭，搅拌脱色30分钟后抽滤。收集滤液，减压浓缩至无液体流出。加入40ml乙腈，加热70-80℃搅拌溶清，加入0.25g活性炭，搅拌脱色1小时，趁热抽滤。滤液再缓慢降温至10-15℃搅拌析晶4小时，抽滤，收集滤饼。滤饼50
±
5℃减压干燥得伏硫西汀2.4g。钯残留3.22ppm，氯化物残留0.010％，乙酰化杂质0.04％。
[0046]
实施例7：
[0047][0048]
搅拌下于250ml三口瓶中加入50ml甲醇和2.5ml 1,2-丙二胺(29.11mmol)，控温0-20℃，再缓慢加入5.0g伏硫西汀盐酸盐(14.93mmol)，加毕，控温20-30℃搅拌3小时。减压浓缩至无液体，加入50ml乙酸乙酯，并用纯化水洗涤50ml
×
3次。无水硫酸钠干燥，抽滤，收集滤液，加入0.25g活性炭，搅拌脱色30分钟后抽滤。收集滤液，减压浓缩至无液体流出。加入40ml乙腈，加热70-80℃搅拌溶清，加入0.25g活性炭，搅拌脱色1小时，趁热抽滤。滤液再缓慢降温至10-15℃搅拌析晶4小时，抽滤，收集滤饼。滤饼50
±
5℃减压干燥得伏硫西汀2.6g。钯残留0.33ppm，氯化物残留0.054％，乙酰化杂质0.03％。
[0049]
实施例8：
[0050][0051]
搅拌下于250ml三口瓶中加入50ml甲醇和6.4ml1,2-丙二胺(74.52mmol)，控温0-20℃，再缓慢加入5.0g伏硫西汀盐酸盐(14.93mmol)，加毕，控温20-30℃搅拌3小时。减压浓缩至无液体，加入50ml乙酸乙酯，并用纯化水洗涤50ml
×
3次。无水硫酸钠干燥，抽滤，收集滤液，加入0.25g活性炭，搅拌脱色30分钟后抽滤。收集滤液，减压浓缩至无液体流出。加入40ml乙腈，加热70-80℃搅拌溶清，加入0.25g活性炭，搅拌脱色1小时，趁热抽滤。滤液再缓慢降温至10-15℃搅拌析晶4小时，抽滤，收集滤饼。滤饼50
±
5℃减压干燥得伏硫西汀2.7g。钯残留0.35ppm，氯化物残留0.024％，乙酰化杂质0.02％。
[0052]
实施例9：
[0053][0054]
搅拌下于250ml三口瓶中加入50ml甲醇和19.2ml 1,2-丙二胺(223.55mmol)，控温0-20℃，再缓慢加入5.0g伏硫西汀盐酸盐(14.93mmol)，加毕，控温20-30℃搅拌3小时。减压浓缩至无液体，加入50ml乙酸乙酯，并用纯化水洗涤50ml
×
3次。无水硫酸钠干燥，抽滤，收集滤液，加入0.25g活性炭，搅拌脱色30分钟后抽滤。收集滤液，减压浓缩至无液体流出。加入40ml乙腈，加热70-80℃搅拌溶清，加入0.25g活性炭，搅拌脱色1小时，趁热抽滤。滤液再缓慢降温至10-15℃搅拌析晶4小时，抽滤，收集滤饼。滤饼50
±
5℃减压干燥得伏硫西汀2.5g。钯残留0.32ppm，氯化物残留0.018％，乙酰化杂质0.05％。
[0055]
实施例10：
[0056][0057]
搅拌下于250ml三口瓶中加入50ml乙酸乙酯和2.5ml 1,2-丙二胺(29.11mmol)，控温0-20℃，再缓慢加入5.0g伏硫西汀盐酸盐(14.93mmol)，加毕，控温20-30℃搅拌3小时。用纯化水洗涤50ml
×
3次。无水硫酸钠干燥，抽滤，收集滤液，加入0.25g活性炭，搅拌脱色30分钟后抽滤。收集滤液，减压浓缩至无液体流出。加入40ml乙腈，加热70-80℃搅拌溶清，加入0.25g活性炭，搅拌脱色1小时，趁热抽滤。滤液再缓慢降温至10-15℃搅拌析晶4小时，抽滤，
收集滤饼。滤饼50
±
5℃减压干燥得伏硫西汀2.0g。钯残留0.25ppm，氯化物残留0.066％，乙酰化杂质0.04％。
[0058]
实施例11：
[0059][0060]
搅拌下于2000ml三口瓶中加入1200ml甲醇和28.7g氢氧化钠(717.50mmol)，缓慢加入60.0g伏硫西汀盐酸盐(179.15mmol)，加毕，室温搅拌反应3小时。加入3g活性炭，搅拌脱色30分钟，抽滤，收集滤液，减压浓缩至无液体。加入900ml乙酸乙酯和450m纯化水，搅拌后分液。取有机层用食盐水洗涤450ml
×
3次。水硫酸钠干燥，抽滤，收集滤液，加入3g活性炭，搅拌脱色30分钟后抽滤。收集滤液，减压浓缩至无液体流出。加入480ml乙腈，加热70-80℃搅拌溶清，加入3g活性炭，搅拌脱色1小时，趁热抽滤。滤液再缓慢降温至10-15℃搅拌析晶4小时，抽滤，收集滤饼。滤饼50
±
5℃减压干燥得伏硫西汀29.0g。乙酰化杂质10.09％。