本申请是2015年6月12日提交的发明名称为“一类激酶抑制剂”的第201580031253.8号中国专利申请的分案申请。本发明涉及一类新型的氨基嘧啶环衍生物及其药学可接受的盐，此类化合物可选择性抑制突变的表皮生长因子(egfr)激酶活性，以及作为药物治疗哺乳动物，尤其是人类的增生性疾病，如癌症。本发明还涉及使用所述化合物在治疗癌症中的一共用，以及含有所述化合物的药物制剂。
背景技术：
：蛋白酪氨酸激酶催化磷酸基团从atp或gtp转移到一个蛋白质底物的酪氨酸残基上。蛋白酪氨酸激酶可分为受体(例如egfr，her-2，vegfr，fgfr)或非受体(例如src，jak，abl)。受体酪氨酸激酶的作用是通过磷酸化作用激活次级信号因子，将信号从细胞外传导至细胞内。多种细胞过程都是由这些信号启动，包括增殖、碳水化合物利用、蛋白质合成、血管生成、细胞生长和细胞存活。酪氨酸激酶活性的不适当或失控的激活，例如激酶的过表达或突变，已被证实将导致不可控的细胞生长。已有众多证据证明egfr参与了人类肿瘤的发生发展，在所有实体瘤中超过60％以上表达至少一种egfr或其配体。egfr的过表达常见于乳腺癌、肺癌、头颈癌和膀胱癌。第一代可逆、atp竞争性egfr激酶抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼，是有效的临床治疗携带egfr激酶区域活性突变的非小细胞肺癌的临床治疗手段(nature,2009,462,1070-107)。虽然第一代egfr抑制剂显示出令人鼓舞的临床疗效，但随着时间推移，几乎所有的患者对这些抑制剂产生了耐药性，例如守门者突变t790m，吉非替尼和厄洛替尼的耐药突变中约一半出现t790m突变。(proc.natl.acad.sci.u.s.a.2008,105,2070-2075)此外，t790m突变也先天存在，t790m突变可能具有独立的致癌作用。目前研发的药物，包括第二代共价抑制剂如阿法替尼、来那替尼，卡奈替尼和达克替尼，对t790m耐药突变有效，但表现出剂量依赖性毒性如腹泻和皮疹，由于同时抑制了野生型的egfr。因此,突变的egfr激酶选择性抑制剂仍然迫切需要。虽然突变的egfr选择性抑制剂在文献中已有报道，如wo2013014448和wo2012061299，但对新型egfr突变选择性抑制剂的需求仍很迫切，其在治疗异常增殖疾病中，其在疗效、稳定性、选择性、安全性、药效学特征和药代动力学特征至少有一方面具有优势。本发明涉及一类新型egfr突变选择性抑制剂。技术实现要素：本发明涉及一类新型氨基嘧啶环衍生物及其药学组合物，以及作为药物的应用。在一个方面，本发明提供至少一个式(i)所示的化合物：和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中：q选自芳基和杂芳基；x选自n和c；y选自n和c；r1选自：氢、c1-10烷基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-4烷基、杂环基和杂环基-c1-4烷基，其中每个烷基、环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自r6a的取代基取代；r1’选自氢和卤素；r2和r3分别选自：氢、卤素、羟基、cn、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-4烷基、杂环基、杂环基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、杂芳基和杂芳基-c1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自r6a的取代基取代，其中每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自r6b的取代基取代；或r2和r3连同与它们相连的碳原子一起共同构成一个含0、1、2或3个独立选自氧、硫和氮的杂原子的5-6元环，该环可以是未被取代的或被1或2个选自r6a的取代基取代；每个r4独立地选自：氢、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、-or8、-nr7s(o)rr8、-no2、-卤素、-s(o)rr7、-sr8、-s(o)2or7、-os(o)2r8、-s(o)rnr7r8、-nr7r8、-o(cr9r10)tnr7r8、-c(o)r7、-co2r8、-co2(cr9r10)tconr7r8、-oc(o)r7、-cn、-c(o)nr7r8、-nr7c(o)r8、-oc(o)nr7r8、-nr7c(o)or8、-nr7c(o)nr7r8和-cr7(n-or8)；其中每个c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基和c3-10环烷基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自r6a的取代基取代；每个r5独立地选自：氢、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-4烷基、杂环基、杂环基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、杂芳基和杂芳基-c1-4烷基、-or8、-nr7s(o)rr8、-no2、卤素、-s(o)rr7、-sr8、-s(o)2or7、-os(o)2r8、-s(o)rnr7r8、-nr7r8、-o(cr9r10)tnr7r8、-c(o)r7、-co2r8、-co2(cr9r10)tconr7r8、-oc(o)r7、-cn、-c(o)nr7r8、-nr7c(o)r8、-oc(o)nr7r8、-nr7c(o)or8、-nr7c(o)nr7r8和-cr7(n-or8)，其中每个c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自r6a的取代基取代；每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自r6b的取代基取代；每个r6a独立地选自：c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、-or8、-nr7s(o)rr8、-no2、卤素、-s(o)rr7、-sr8、-s(o)2or7、-os(o)2r8、-s(o)rnr7r8、-nr7r8、-(cr9r10)tor8、-(cr9r10)tnr7r8、-(cr9r10)tsr8、-(cr9r10)ts(o)rr8、-(cr9r10)tco2r8、-(cr9r10)tconr7r8、-(cr9r10)tnr7co2r8、-(cr9r10)toconr7r8、-(cr9r10)tnr7conr7r8、-(cr9r10)tnr7so2nr7r8、-o(cr9r10)tnr7r8、-c(o)r7、-c(o)(cr9r10)tor8、-c(o)(cr9r10)tnr7r8、-c(o)(cr9r10)tsr8、-c(o)(cr9r10)ts(o)rr8、-co2r8、-co2(cr9r10)tconr7r8、-oc(o)r7、-cn、-c(o)nr7r8、-nr7c(o)r8、-oc(o)nr7r8、-nr7c(o)or8、-nr7c(o)nr7r8和-cr7(n-or8)；每个r6b独立地选自：r6a、芳基、芳基-c1-4烷基、杂芳基和杂芳基-c1-4烷基；每个r7和每个r8独立地选自：氢、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、环烷基、环烷基-c1-4烷基、杂环基、杂环基c1-4烷基、芳基、杂芳基、芳基-c1-4烷基、杂芳基和杂芳基-c1-4烷基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自r6a的取代基取代，其中每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自r6b的取代基取代；或r7和r8一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫和氮的杂原子的4-12元杂环，该环可以是未被取代的或被1或2个选自r6b的取代基取代；每个r9和每个r10独立地选自：氢、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、环烷基、环烷基-c1-4烷基、杂环基、杂环基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、杂芳基和杂芳基-c1-4烷基；或r9和r10一起连同与它们相连的单个或多个碳原子共同构成含有0、1或2个独立选自氧，硫和氮的杂原子的3-7元环，该环可以是未被取代的或被1或2个选自r6a的取代基取代；m独立选自0、1、2和3；n独立选自0、1、2和3；每个r独立选自1和2；每个t独立选自1、2和3。另一方面，本发明提供药物组合物，其包括至少一个式(i)化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐，和至少一个药学上可接受的载体。另一方面，本发明提供用于调节突变egfr的方法，该方法包括对有需要的系统或个体给予治疗有效量的至少一个式(i)化合物和/或至少一个药学上可接受的盐或药学组合物，从而调节突变egfr。另一方面，本发明还提供了治疗、改善或预防对抑制突变的egfr响应的病症的方法，包括给予有需要的系统或个体有效量的至少一个式(i)化合物和/或至少一个药学上可接受的盐或药学组合物，或与另一治疗药物联合使用，治疗上述病症。另一方面，本发明提供了至少一个式(i)化合物和/或至少一个药学上可接受的盐，用于治疗突变的egfr介导病症的药物制造的用途。所述化合物可单独或与另一治疗药物联合使用治疗突变的egfr介导病症，其中所述病症为自身免疫性疾病、移植疾病、感染性疾病或细胞增殖紊乱。此外，本发明提供了治疗细胞增殖性病症的方法，该方法包括给予有需要的系统或个体有效量的至少一个式(i)化合物和/或至少一个药学上可接受的盐或药学组合物，或与另一治疗药物联合使用，治疗上述病症。或者，本发明提供了至少一个式(i)化合物和/或至少一个药学上可接受的盐，用于制造治疗细胞增殖性病症的药物的用途。在特定实施例中，所述化合物可单独或与另一治疗药物联合使用治疗细胞增殖性病症，其中所述病症包括但不限于淋巴瘤、骨肉瘤、黑素瘤、或乳腺、肾、前列腺、结肠直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、神经元、肺、子宫或胃肠道肿瘤。在使用本发明所述化合物的上述方法中，至少一个式(i)化合物和/或至少一个药学上可接受的盐可被用于由细胞或组织构成的系统，或哺乳动物，如人或动物受试者。具体实施方式此处所用的术语定义如下：“烷基”是指具有特定碳原子数的支链和直链饱和脂肪族烃基团。除另有注明外，“烷基”是指c1-c6烷基。例如，“c1-c6烷基”中的“c1-c6”指的是有1、2、3、4、5或6个碳原子的直线或分枝排列的基团。例如，“c1-c8烷基”包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基等。“环烷基”是指具有特定碳原子数的饱和脂肪族环状烃基团。除另有注明外，“环烷基”是指c3-c10环烷基。例如，“环烷基”包括但不限于环丙基、甲基-环丙基、2,2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基和环己基。“烯基”是指含有2-10个碳原子且至少有一个碳碳双键的非芳香直链、分支或环状烃基。在一些实施例中，存在1个碳碳双键，多达4个非芳香性的碳碳双键可能存在。因此，“c2－6烯基”是指含有2-6个碳原子的烯基。烯基基团包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基中的直链、分枝或环状部分可能含有双键，且若标明取代烯基表示其可能被取代。“炔基”是指含有2-10个碳原子且至少一个碳碳三键的直链、分枝或环状烃基。在一些实施例中，可存在3个碳碳三键。因此，“c2-6炔基”指含有2-6个碳原子的炔基。炔基基团包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基中的直链、分枝或环状部分可能含有三键，若标明取代炔基表示其可能被取代。“芳基”包括：5元和6元芳香碳环，例如苯基；至少有一个芳香碳环的双环，例如萘基、茚满和1,2,3,4-四氢喹啉和至少有一个芳香碳环的三环，例如芴。若芳基取代基为二环或三环且其中至少有一环为非芳香环，那么应认为是通过芳环联接。例如，芳基包括5元和6元芳香碳环，这些芳香碳环与含有一个或多个选自n、o和s的杂原子的5-7元杂环稠合，条件是联接位点是芳香碳环。由取代的苯类衍生物形成的且在环原子上存在自由价电子的二价自由基，被命名为取代的亚苯基自由基。衍生自一价多环烃自由基的其名字以“-基”结尾的二价自由基，其是在含有自由价电子上的碳原子上再去掉一个氢原子而得到的，其名称为在单价自由基名字加上“-亚(-idene)”，例如，有两个连接位点的萘基就被称为亚萘基。然而芳基的定义不包含杂芳基，也不与之重叠，单独定义如下。因此，如果一个或多个芳香碳环与杂环的芳环稠合，所形成的环系应被认为是杂芳基，而不是此处定义的芳基。“卤素”是指氟、氯、溴和碘。“杂芳基”是指5元到8元的芳香单环，该环含有选自n、o和s的，数目为1到4个，在某些实施例中为1到3个的杂原子，其余均为碳原子；8元到12元双环，该环含有选自n、o和s的，数目为1到4个，在某些实施例中为1到3个的杂原子，其余均为碳原子，且其中至少有一个杂原子出现在芳环中；和11元到14元三环。该环含有选自n、o和s的，数目为1到4个，在某些实施例中为1到3个的杂原子，其余均为碳原子，且其中至少有一个杂原子出现在芳环中。当杂芳基中s和o的总数大于1时，这些杂原子彼此不相邻。在一些实施例中，杂芳基中s和o的总数不大于2。在一些实施例中，杂芳基中s和o的总数不大于1。杂芳基的例子包括但不限于(连接位点的编号优先，指定为1位)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2,3-吡嗪基、3,4-吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、1-吡唑基、2,3-吡唑基、2,4-咪唑啉基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻重氮基、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氢吲哚基、吡地嗪基、三唑基、喹啉基、吡唑基和5,6,7,8-四氢异喹啉基。进一步地，杂芳基包括但不限于吡咯基、异噻唑基、三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、苯并三氮唑基、喹诺啉基和异喹啉基。如下述对杂环基的定义，“杂芳基”包括含氮杂芳基的n氧化衍生物。一价杂芳基自由基的命名以“基”结尾，其衍生的二价自由基的就是在含有自由价电子上的碳原子上再去掉一个氢原子而得到的，该二价自由基的命名系在一价自由基的名称加上“亚(-idene)”，例如：有两个连接位点的吡啶基被称为吡啶亚基。杂芳基的定义不包含如上定义的芳基，也不与之重叠。若杂芳基取代基为并二环或并三环，并且其中至少一环为非芳香性的或不含杂原子，那么通常认为分别是通过芳香环或含杂原子的环联接的。“杂环”(和由此衍变的如“杂环的”或“杂环基”)泛指单一的环状脂肪烃，通常有3至12个环原子，至少含2个碳原子，此外还含有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，亦指含有至少一个上述杂原子的组合。或者，上述定义的杂环可能是多环体系(例如二环)，其中两个或两个以上的环通过稠合或桥接连接，其中至少一个环含有一个或多个独立选自氧、硫、氮的杂原子。“杂环”亦指与5元和6元芳香碳环稠合的含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的5元到7元杂环，条件是连接位点在杂环上。杂环可以是饱和的或含有一到多个双键(即部分不饱和)。杂环可以被氧代(oxo)取代。杂环上的碳原子或杂原子均可是联接位点，前提是形成一个稳定的结构。当杂环上有取代基时，该取代基可以和杂环上的任何杂原子或碳原子连接，前提是形成一个稳定的化学结构。此处所述的杂环与杂芳基定义不重叠。适宜的杂环包括，例如(连接位点优先排序为1)1-吡咯烷基、2-吡咯烷基，2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷酮基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2,5-哌嗪基。也包括2-吗啉基和3-吗啉基(氧原子位置编号优先为1)。含取代基的杂环也包括被一个或多个氧代取代的环系，如哌啶基-n-氧化物，吗啉基-n-氧化物，1-氧代-1-硫代吗啉基和1,1-二氧代-1-硫代吗啉基。双杂环化合物包括，例如：此处所用的“芳烷基”是指芳基取代的烷基。示例的芳烷基包括苄基，苯乙基和萘甲基等。在一些实施中，芳烷基含7-20或7-11个碳原子。当使用“芳基c1-4烷基”时，其中“c1-4”是指烷基部分而不是芳基部分的碳原子数。同样地，当使用“芳基c1-10烷基”时，其中“c1-10”是指烷基部分而不是芳基部分的碳原子数。此处所用的“杂环基烷基”是指杂环基取代的烷基。当使用“杂环基c1-6烷基”时，其中“c1-6”是指烷基部分而不是杂环基部分的碳原子数。此处所用的“环烷基烷基”是指环烷基取代的烷基。当使用“c3-10环烷基烷基”时，其中“c3-10”是指环烷基部分而不是烷基部分的碳原子数。当使用“c3-7环烷基烷基”时，其中“c3-7”是指环烷基部分而不是烷基部分的碳原子数。当使用“c3-8环烷基烷基”时，其中“c3-8”是指环烷基部分而不是烷基部分的碳原子数。当使用“环烷基c1-10烷基”时，其中“c1-10”是指烷基部分而不是环烷基部分的碳原子数。此处所用的“杂芳基烷基”是指杂芳基取代的烷基。当使用“杂芳基c1-4烷基”时，其中“c1-4”是指环烷基部分而不是杂芳基部分的碳原子数。同样地，当使用“杂芳基c1-10烷基”时，其中“c1-10”是指烷基部分而不是杂芳基部分的碳原子数。为避免歧义，例如：当提到烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和/或其杂芳基取代时，其意是指每个这些基团单独地取代，或是指这些基团混合取代。亦即：如果r1是芳烷基，芳基部分可为未被取代的或被至少一个，如1个，2个，3个或4个独自选自r6b的取代基取代，烷基部分也可为未被取代的或被至少一个，如1个、2个、3个或4个独自选自r6a的取代基。“药学上可接受的盐”是指与药学上可接受的无毒的碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸制成的盐。无机碱的盐可以选自，例如：铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、二价锰、钾、钠、锌盐。进一步，药学上可接受的无机碱的盐可选自铵、钙、镁、钾和钠盐。在固体盐中可能存在一个或多个晶体结构，也有可能存在水合物的形式。药学上可接受的有机无毒碱的盐可选自，例如：伯胺、仲胺和叔胺盐，取代胺包括自然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、n,n-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-乙基吗啉、n-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸，海巴明胺、异丙胺、赖氨酸、甲葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺和三丙胺、氨丁三醇。当本专利所指化合物是碱时，需要与至少一种药学上可接受的无毒酸制备其盐，这些酸选自无机和有机酸。例如，选自醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。在一些实施例中，可选择这些酸，例如：柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。“保护基”(pg)是指一类用于与化合物上其它官能团反应而阻隔或保护特定官能团的取代基。例如，“氨基保护基”是指联接在氨基上阻隔或保护化合物上氨基官能团的取代基。适合的氨基保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(boc)、苄氧羰基(cbz)和9-芴甲氧羰基(fmoc)。同样，“羟基保护基”是指一类羟基取代基可有效阻挡或保护羟基功能。适当的保护基包括但不限于乙酰基和硅烷基。“羧基保护基”是指一类羧基取代基能有效阻挡或保护羧基的功能。常用羧基保护基包括但不限于-ch2ch2so2ph、氰乙基、2-(三甲硅基)乙基、2-(三甲硅基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(二苯基膦)-乙基和硝基乙基等。对于保护基的一般描述和使用说明，见t.w.greene,protectivegroupsinorganicsynthesis,johnwiley&sons,newyork,1991。至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐的“给与”或“给药”是指为需要治疗的个体提供本发明中的化合物或其药学可接受的盐。“有效量”是指目标化合物或其药学上可接受的盐能够引起组织、系统、动物或人类出现可被研究人员、兽医、临床医生或其他临床人员观察到的生物学或医学反应的剂量。“组合物”包括：包含特定量的特定成分的产品，以及任何直接或间接这些特定量的特定成分的组合而成的产品。药学组合物包含：包含有效成分和作为载体的惰性成分的产品，以及任何两个或两个以上的成分直接或间接，通过组合、复合或聚集而制成的产品，或通过一个或更多的成分分解产生的产品，或通过一个或更多的成分发生其他类型反应或相互作用产生的产品。“药学可接受”是指与制剂中的其它组分相容，并且对服用者无不可接受的毒害。1.本发明提供至少一个式(i)所示的化合物：和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中：q选自芳基和杂芳基；x选自n和c；y选自n和c；r1选自：氢、c1-10烷基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-4烷基、杂环基和杂环基-c1-4烷基，其中每个烷基、环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自r6a的取代基取代；r1’选自氢和卤素；r2和r3分别选自：氢、卤素、羟基、cn、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-4烷基、杂环基、杂环基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、杂芳基和杂芳基-c1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自r6a的取代基取代，其中每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自r6b的取代基取代；或r2和r3连同与它们相连的碳原子一起共同构成一个含0、1、2或3个独立选自氧、硫和氮的杂原子的5-6元环，该环可以是未被取代的或被1或2个选自r6a的取代基取代；每个r4独立地选自：氢、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、-or8、-nr7s(o)rr8、-no2、-卤素、-s(o)rr7、-sr8、-s(o)2or7、-os(o)2r8、-s(o)rnr7r8、-nr7r8、-o(cr9r10)tnr7r8、-c(o)r7、-co2r8、-co2(cr9r10)tconr7r8、-oc(o)r7、-cn、-c(o)nr7r8、-nr7c(o)r8、-oc(o)nr7r8、-nr7c(o)or8、-nr7c(o)nr7r8和-cr7(n-or8)；其中每个c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基和c3-10环烷基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自r6a的取代基取代；每个r5独立地选自：氢、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-4烷基、杂环基、杂环基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、杂芳基和杂芳基-c1-4烷基、-or8、-nr7s(o)rr8、-no2、卤素、-s(o)rr7、-sr8、-s(o)2or7、-os(o)2r8、-s(o)rnr7r8、-nr7r8、-o(cr9r10)tnr7r8、-c(o)r7、-co2r8、-co2(cr9r10)tconr7r8、-oc(o)r7、-cn、-c(o)nr7r8、-nr7c(o)r8、-oc(o)nr7r8、-nr7c(o)or8、-nr7c(o)nr7r8和-cr7(n-or8)，其中每个c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自r6a的取代基取代；每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自r6b的取代基取代；每个r6a独立地选自：c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、-or8、-nr7s(o)rr8、-no2、卤素、-s(o)rr7、-sr8、-s(o)2or7、-os(o)2r8、-s(o)rnr7r8、-nr7r8、-(cr9r10)tor8、-(cr9r10)tnr7r8、-(cr9r10)tsr8、-(cr9r10)ts(o)rr8、-(cr9r10)tco2r8、-(cr9r10)tconr7r8、-(cr9r10)tnr7co2r8、-(cr9r10)toconr7r8、-(cr9r10)tnr7conr7r8、-(cr9r10)tnr7so2nr7r8、-o(cr9r10)tnr7r8、-c(o)r7、-c(o)(cr9r10)tor8、-c(o)(cr9r10)tnr7r8、-c(o)(cr9r10)tsr8、-c(o)(cr9r10)ts(o)rr8、-co2r8、-co2(cr9r10)tconr7r8、-oc(o)r7、-cn、-c(o)nr7r8、-nr7c(o)r8、-oc(o)nr7r8、-nr7c(o)or8、-nr7c(o)nr7r8和-cr7(n-or8)；每个r6b独立地选自：r6a、芳基、芳基-c1-4烷基、杂芳基和杂芳基-c1-4烷基；每个r7和每个r8独立地选自：氢、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、环烷基、环烷基-c1-4烷基、杂环基、杂环基c1-4烷基、芳基、杂芳基、芳基-c1-4烷基、杂芳基和杂芳基-c1-4烷基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自r6a的取代基取代，其中每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自r6b的取代基取代；或r7和r8一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫和n的杂原子的4-12元杂环，该环可以是未被取代的或被1或2个选自r6b的取代基取代；每个r9和每个r10独立地选自：氢、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、环烷基、环烷基-c1-4烷基、杂环基、杂环基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、杂芳基和杂芳基-c1-4烷基；或r9和r10一起连同与它们相连的单个或多个碳原子共同构成含有0、1或2个独立选自氧，硫和氮的杂原子的3-7元环，该环可以是被1-2个选自r6a的取代基取代；m独立选自0、1、2和3；n独立选自0、1、2和3；每个r独立选自1和2；每个t独立选自1、2和3。2.1中至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中x选自于n和c，y选自c。3.1-2中任一项至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中x选自于n，y选自c。4.1-2中任一项的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中x和y都是c，并且，n＝2，一个r5是(3r)-3-(二甲氨基)吡咯-1-基，(3s)-3-(二甲氨基)吡咯-1-基，3-(二甲氨基)氮杂环丁-1-基，[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基，[2-(甲氨基)乙基](甲基)氨基，5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.4]葵-2-基，(3ar,6ar)-5-甲基六-氢-吡咯[3,4-b]吡咯-1(2h)-基，1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]哌嗪-1-基，甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基，甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基，1-氨基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基或4-[(2s)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-基，另一个r5为甲氧基或甲基，r1、r1’和r2为氢，并且r3为氢、氟、氯、甲基或氰基时，q不是4,5,6,7-四氢吡咯[1,5-a]吡啶-3-基、吡唑[1,5-a]吡啶-3-基或1h-吲哚-3-基。.5.1-4中任一项的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中通式为6.1-5中任一项的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中r1’选自氢。7.1-5中任一项的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中r1’选自氟。8.1-7中任一项的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中r1选自氢。9.1-8中任一项的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中r2选自氢。10.1-9中任一项的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中r3选自氢、卤素和c1-10烷基。11.10的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中r3选自氢。12.1-11中任一项的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中q选自杂芳基。13.12的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中q选自14.1-13中任一项的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中r4选自氢、c1-10烷基、卤素和氰基，其中c1-10烷基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自r6a的取代基取代。15.14的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中r4选自氢、甲基、卤素和氰基，其中甲基是未被取代的或被至少一个独立选自r6a的取代基取代，更好地r6a为氟。16.1-15中任一项的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中r5独立选自or8、杂环基、nr7r8，其中杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自r6a的取代基取代。17.16的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中r5独立选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基、(2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基、(2-(乙基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基和(甲基(2-(n-甲基乙酰胺基)乙基)氨基)。18.至少一个化合物选自：n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、n-(6-甲氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、n-(2-((2-(乙基(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、n-(6-甲氧基-2-(甲基(2-(n-甲基乙酰氨基)乙基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、n-(6-乙氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-乙氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、n-(6-异丙氧基-2-(甲基(2-(n-甲基乙酰氨基)乙基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-异丙氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、n-(6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、n-(6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、n-(6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、n-(6-乙氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、n-(6-异丙氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、n-(6-异丙氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(7-氟-1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺、n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(6-氟-1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺、n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟-1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺、n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(4-氟-1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺、n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((5-氟-4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺、n-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺、n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((5-甲基-4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、n-(3-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-甲氧基-6-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)丙烯酰胺、n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-2-氟丙烯酰胺、n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-氟丙烯酰胺、n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺、n-(5-((4-(1-氰基吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺、n-(5-((4-(1-氰基吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺、n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、n-(5-((4-(1-氯吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺、n-(5-((4-(1-氯吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(3-甲基吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3-甲基吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺、n-(5-((4-(3-氰基吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺、n-(5-((4-(3-氰基吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺、n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、n-(5-((4-(3-氯吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺、n-(5-((4-(3-氯吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1h-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1h-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺、n-(6-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1h-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、n-(4-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1h-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺、n-(5-((4-(3-氰基-1h-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺、n-(5-((4-(3-氰基-1h-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、n-(5-((4-(1-氯咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺、n-(5-((4-(1-氯咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-(三氟甲基)咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-(三氟甲基)咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺、n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-(甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺、n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-2-氟丙烯酰胺、n-(5-((4-(1,2-二氢吡咯[3,2,1-hi]吲哚-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺、n-(5-((4-(1,2-二氢吡咯[3,2,1-hi]吲哚-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1h-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1h-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-2-氟丙烯酰胺、n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-2-氟丙烯酰胺、n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(3-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-1-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(3-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-1-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-2-氟丙烯酰胺，和其药学可接受的盐。在另一方面，本发明提供了一种包含至少一个1-18中的任何一个化合物的药物组合及其药学上可接受的盐，其中组合物的给药途径包括口服、胃肠道外、腹腔内、静脉注射、动脉注射、透皮、舌下、肌内、直肠、口腔、鼻内、脂质体，经由吸入、阴道、眼内，通过局部给药(例如通过导管或支架)，皮下、脂肪内、关节内或鞘内。在另一方面，本发明提供了包含至少一个上述1-18中的一个化合物及其药学上可接受的盐的药盒；以及包括以下一项或多项信息的说明书：组合物应用于何种疾病、组合物储存信息、剂量信息以及如何使用组合物的说明。在一个特殊变化中，药盒包含多剂量形式的化合物。在另一方面，本发明提供了包含至少一个上述1-18中的一个化合物及其药学上可接受的盐的制品；以及包装材料。在一种变化中，包装材料包括一个容器。在一个特殊变化中，所诉容器包括标签，其标明一项或多项以下内容：化合物应用于何种疾病、储存信息、剂量信息和/或如何使用组合物的说明。在另一种变化中，制品包括多剂量形式的化合物。在另一方面，本发明提供了一种治疗方法，包含向某个体给予至少一个1-18中的任何一个化合物及其药学上可接受的盐。在另一方面，本发明提供了一种通过至少一个1-18中的任何一个化合物及其药学上可接受的盐与突变的egfr作用从而抑制突变的egfr的方法。在另一方面，本发明提供了一种抑制突变的egfr的方法，包括使至少一个1-18中的任何一个化合物及其药学上可接受的盐出现在某个体内，以抑制体内突变的egfr活性的方法。在另一方面，本发明提供了一种治疗疾病状态的方法，突变的egfr活性造成了该疾病的病理和/或症状，该方法包含使治疗有效量的至少一个1-18中的任何一个化合物及其药学上可接受的盐出现在某个体体内，改善其疾病状态。上述每个方法的变化中，疾病状态选自：癌性增殖性疾病(例如脑、肺、鳞状细胞、膀胱、胃、胰腺、乳腺、头、颈、肾、卵巢、前列腺、结肠、表皮、食道、睾丸、妇科或甲状腺癌)；非癌性增殖性疾病(例如良性皮肤增生(如银屑病)、再狭窄和良性前列腺肥大(bph))；胰腺炎；肾脏疾病；疼痛；防止胚细胞植入；治疗与血管发生或血管生成相关疾病(例如肿瘤血管生成、急性和慢性感染性疾病如类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、炎性肠病、皮肤病如银屑病、湿疹和硬皮病、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、老年性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、卡波济氏肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌)；哮喘；中性粒细胞趋化性(例如，心肌梗死和中风的再灌注损伤和炎症性关节炎)；感染性休克；t细胞接到的疾病，其中免疫抑制很有价值(如预防器官移植排斥、移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮、多发性硬化和类风湿关节炎)；动脉粥样硬化；抑制对生长因子混合物反应的角质细胞；肺慢性阻塞性疾病(copd)和其他疾病。在另一方面，本发明提供了一种治疗疾病状态的方法，突变的egfr基因突变造成了该疾病的病理和/或症状，例如黑色素瘤、肺癌、结肠癌和其他类型肿瘤。在另一方面，本发明涉及至少一个1-18中的任何一个化合物及其药学上可接受的盐作为药物的用途。在另一方面，本发明涉及至少一个1-18中的任何一个化合物及其药学上可接受的盐作为抑制突变的egfr药物生产的用途。在另一方面，本发明涉及至少一个1-18中的任何一个化合物及其药学上可接受的盐作为治疗突变的egfr活性造成的病理和/或症状的疾病状态的药物的生产。给药和药学组合物一般地，本发明所述化合物将以治疗有效量经由任何本领域已知的普通及可接受的方式，单独或与一个或多个治疗药物合用给药。治疗有效量可以广泛变化，取决于受试者的疾病严重性、年龄和相对健康状况，所用化合物的药效以及其他本领域已知的一般技能。例如，对于肿瘤性疾病和免疫系统疾病的治疗，所需剂量将根据给药模式，待治疗的具体病症和所需效果而异。一般地，每日剂量为0.001至100mg/kg体重时可达到满意的结果，具体来说，从约0.03至2.5mg/kg体重。较大型哺乳动物的日剂量，如人类，可从约0.5mg至约2000mg，或更具体来说，从0.5mg至1000mg，以方便的形式给药，例如，以分剂量最多每日四次或以缓释形式。合适的口服给药的单位剂量形式包含约1至50mg活性成分。本发明所述化合物可以以药学组合物形式给药，通过任何常规途径给药；例如经肠，例如口服，例如以片剂或胶囊形式，肠胃外，例如以可注射溶液或混悬液形式；或局部给药，例如以洗剂，凝胶剂，软膏剂或乳膏剂，或者以鼻或栓剂形式。含有本发明所述的以游离碱或药学可接受盐型的化合物与至少一种药学可接受的载体或稀释剂的药学组合物，可以常规方式通过混合、制粒、包衣、溶解或冷冻干燥流程来制造。例如，药学组合物包含一个本发明所述化合物与至少一个药学可接受载体或稀释剂组合，可以以常规方式通过与药学可接受载体或稀释剂混合制成。用于口服的单位剂量形式包含，例如，从约0.1mg至约500mg活性物质。在一个实施例中，药学组合物为活性成分的溶液，包含混悬剂或分散物，如等张水溶液。在仅包含活性成分或与如甘露醇的载体混合的冻干组合物的情况下，分散体或悬浮液可在使用前进行补充。药学组合物可以被灭菌和/或含有佐剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。合适的防腐剂包括但不仅限于抗氧化剂如抗坏血酸，杀微生物剂，如山梨酸或苯甲酸。溶液或悬浮液还可以包含增粘剂，包括但不仅限于羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、明胶，或增溶剂，例如吐温80(聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯)。悬浮液在油中可能包含作为油性成分的植物油，合成或半合成的油，常用于注射目的。实施例包括含有作为酸组分的具有8至22个碳原子，或在一些实施方案中，从12至22个碳原子的长链脂肪酸的液体脂肪酸酯。合适的液体脂肪酸酯包括但不限于月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸或相应的不饱和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸和亚油酸，如果需要，可以含有抗氧化剂，例如维生素e、3-胡萝卜素或3,5-二-叔丁基羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组分可以具有六个碳原子，并且可以是单价或多价的，例如单-，二-或三价的醇。合适的醇组分包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或者其异构体、乙二醇和甘油。其它合适的脂肪酸酯包括但不限于油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、m2375(聚氧乙烯甘油)、m1944cs(通过醇解杏仁油的不饱和聚乙二醇化甘油酯和含有甘油酯和聚乙二醇酯)、labrasoltm(通过醇解tcm制备的饱和聚乙二醇化甘油酯和包含甘油酯和聚乙二醇酯；均可从法国gakefosse公司获得)、和/或812(德国hülsag公司的链长为c8至c12的饱和脂肪酸甘油三酯)，以及植物油如棉子油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、豆油或花生油。用于口服给药的药物组合物可以通过，例如，通过将活性成分与一种或多种固体载体混合，如果需要，颗粒化所得的混合物，并通过加入另外的赋形剂加工所述混合物或颗粒，以形式片剂或片芯。合适的载体包括但不限于填充剂，例如糖，例如乳糖、蔗糖，甘露醇或山梨醇，纤维素制剂和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，和还有粘合剂，例如淀粉，例如玉米，小麦，大米或马铃薯淀粉，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或，如果需要的话，崩解剂，如上述淀粉，羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，藻酸或其盐，如藻酸钠。另外的赋形剂包括流动调节剂和润滑剂，例如硅酸，滑石粉，硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇，或其衍生物。可以为片剂芯提供合适的，可选肠溶的包衣，通过使用特别是，浓缩的糖溶液，其可包括阿拉伯树胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛，或者荣誉合适有机溶剂或溶剂混合物的涂层溶液，或者，对于肠溶衣，合适的纤维素制品，如乙酰纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯溶液的制备。染料或颜料可以加入片剂或片剂包衣中，例如用于标识目的或指示不同剂量的活性成分。用于口服给药的药物组合物还可以包括硬胶囊，包括明胶或含有明胶和增塑剂，如甘油或山梨醇的软密封胶囊。硬胶囊剂可含有活性成分的颗粒的形式，例如与填充剂如玉米淀粉，粘合剂和/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁，和任选的稳定剂混合。在软胶囊中，活性成分可以溶解或悬浮于合适的液体赋形剂如脂肪油，石蜡油或液体聚乙二醇或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中，向其中稳定剂和洗涤剂，例如聚氧乙烯山梨糖醇的脂肪酸酯型，也可加入。适用于直肠给药的药物组合物，例如栓剂，其包含活性成分和栓剂基质的组合。合适的栓剂基质是，例如，天然或合成的甘油三酯、石蜡烃、聚乙二醇或高级链烷醇。适于胃肠外给药的药物组合物可包含水溶性形式的活性成分，例如水溶性盐或包含增加粘度的物质的含水注射悬浮液，例如羧甲基纤维素钠，山梨糖醇的水溶液和/或葡聚糖，如果需要，和稳定剂。将活性成分，任选地与赋形剂，也可以是在一个冷冻干燥的形式，并且可在非肠道给药前通过加入合适的溶剂制成的溶液。使用的解决方案，例如，用于胃肠外给药，也可以用作输注溶液。注射制剂的制备通常在无菌条件下，填充进，例如，安瓿或小瓶，和密封的容器中。本发明所述化合物可以作为唯一的活性成分，或与其它在免疫调节疗法有用的或抗肿瘤性疾病有用的药物一起给药。例如，本发明所述化合物与对上述各种疾病有效的药学组合物一起使用，例如，可以使用本发明所述化合物与环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、氟达拉滨、吉西他滨、顺铂、卡铂、长春新碱、长春碱、依托泊苷、伊立替康、紫杉醇、多西他赛、利妥昔单抗、多柔比星、吉非替尼或伊马替尼；或者也与环孢菌素、雷帕霉素、子囊霉素或它们的免疫抑制类似物，例如环孢菌素a、环孢菌素g、fk-506、西罗莫司和依维莫司，糖皮质激素，如：泼尼松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、金盐、柳氮磺吡啶、抗疟药、布喹那、来氟米特、咪唑立宾、麦考酚酸、麦考酚酸、酚酸酯和15-脱氧精胍菌素，免疫抑制单克隆抗体，例如单克隆抗体白细胞受体，例如mhc、cd2、cd3、cd4、cd7、cd25、cd28、icd40、cd45、cd58、cd80、cd86、cd152、cd137、cd154、icos、lfa-1、vla-4或它们的配体，或其它免疫调节化合物，例如ctla41g。本发明还提供了药物组合，例如一种药盒，其包含a)是本发明所公开的化合物，可以为游离形式或药学可接受的盐形式，和b)至少一种共同药物。该药盒可以包含其使用说明书。实施例化合物或其至少一个药学可接受的盐合成方法有多种，在本实例中列举出的是具有代表性的方法。然而，需要指出的是，至少一个式i的化合物或其至少一个药学可接受的盐也可能通过其它合成路线的合成得到。式(i)的某化合物中，原子与其它原子之间的连接可能导致存在特殊的立体异构体(如手性中心)。合成至少一个式(i)的化合物或其至少一个药学可接受的盐可能产生不同异构体(对映异构体，非对映异构体)的混合物。除非特别说明是某个特定的立体构型，所列举的化合物均包括了其可能存在的不同立体异构体。至少一个式(i)的化合物也可以制成药学可接收的酸加成盐，例如，通过将本发明化合物的游离碱的形式与药学可接受的无机或有机酸反应。或者将至少一个式(i)的化合物以游离酸的形式与药学可接受的无机或有机碱反应，将其制成药学可接受的碱加成盐。适宜于制备式(i)化合物的药学可接受盐的无机和有机的酸和碱已在本申请书的定义部分做了说明。此外，式(i)化合物盐的形式也可以通过使用起始原料或中间体的盐进行制备。式(i)化合物的游离酸或游离碱可以通过其相应的碱加成盐或者酸加成盐制备得到。式(i)化合物的酸加成盐形式可转化成相应的游离碱，例如通过用合适的碱(如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理。式(i)化合物的碱加成盐形式可转化为相应的游离酸，例如通过用合适的酸(如盐酸等)处理。至少一个式(i)的化合物或其至少一个药学可接受的盐的n-氧化物可通过本领域已知的方法制得。例如，n-氧化物可以通过将式(i)化合物的非氧化形式在接近0℃的条件下与氧化剂(如三氟过氧乙酸、过氧马来酸、过氧苯甲酸、过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸等)在惰性有机溶剂(如二氯甲烷等卤化烃)中反应得到。备择地，式(i)化合物的n-氧化物也可通过起始原料的n-氧化物制备得到。非氧化形式的式i化合物可通过将其n-氧化物与还原剂(如硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷和三溴化磷等)在0～80℃的条件下在相应的惰性有机溶剂(如乙腈、乙醇和水合二氧六环等)中反应制得。式i化合物的保护衍生物可以通过本领域人员熟知的方法制备得到。关于保护基团的加入和去除的详细技术描述参见：t.w.greene,protectinggroupsinorganicsynthesis,3rdedition,johnwiley&sons,inc.1999。这些反应中所使用的标志和常识，图表与实例均与现行的科学文献相一致，例如，美国化学协会杂志或生物化学杂志。除非另有说明，标准的单字母或三字母的缩写通常指l型氨基酸残基。除非另有说明，所有使用的起始原料均从市场供应商购买得到，使用时并未进一步纯化。例如，在实例及整个说明书中会用到以下缩写：g(克)、mg(毫克)、l(升)、ml(毫升)、μl(微升)、psi(磅每平方英寸)、m(摩尔)、mm(毫摩尔)、i.v.(静脉注射)、hz(赫兹)、mhz(兆赫)、mol(摩尔)、mmol(毫摩尔)、rt(环境温度)、min(分钟)、h(小时)、mp(熔点)、tlc(薄层色谱法)、rr(保留时间)、rp(反相)、meoh(甲醇)、i-proh(异丙醇)、tea(三乙胺)、tfa(三氟乙酸)、tfaa(三氟乙酸酐)、thf(四氢呋喃)、dmso(二甲基亚砜)、etoac(乙酸乙酯)、dme(1，2-二甲醚)、dcm(二氯甲烷)、dce(二氯乙烷)、dmf(n,n-二甲基甲酰胺)、dmpu(n,n-二甲基丙烯基脲)、cdi(1,1-羰基二咪唑)、ibcf(氯甲酸异丁酯)、hoac(乙酸)、hosu(n-羟基琥珀酰亚胺)、hobt(1-羟基苯并三氮唑)、et2o(乙醚)、edci(1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳亚胺盐酸盐)、boc(叔丁氧羰基)、fmoc(9-芴基甲氧羰基)、dcc(二环己基碳二亚胺)、cbz(卞氧羰基)、ac(乙酰基)、atm(大气压)、tmse(2-(三甲硅基)乙基)、tms(三甲硅基)、tips(三异丙基硅烷)、tbs(叔丁基二甲硅基)、dmap(二甲基氨基吡啶)、me(甲基)、ome(甲氧基)、et(乙基)、tbu(叔丁基)、hplc(高效液相色谱法)、bop(双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯)、tbaf(四丁基氟化铵)、mcpba(间氯过氧苯甲酸)。醚或et2o均是指乙醚；盐水则是指饱和nacl水溶液。除非另有说明，所有的温度均是指℃温度(摄氏度)，所有的反应都是在室温下的惰性氛围中反应。1hnmr谱采用brukeravance400核磁共振光谱仪记录。化学位移为以ppm表示。耦合常数均以赫兹为单位(hz)。以分割模式描述表观多样性，并定为s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)和br(泛峰)低分辨质谱(ms)和化合物纯度数据来自waterszq液质联用色谱的单极杆系统，该系统配备有电喷雾离子检测器(esi)，紫外探测器(220和254nm)及蒸发光散射检测器(elsd)。薄层层析法使用的是0.25mme.merck公司的硅胶板(60f-254)，5％的磷钼酸乙醇溶液，茚三酮或p-氧化苯基溶液并在紫外灯下观察。快速柱层析使用的是硅胶(230-400目，merck公司)。合成路线至少一个式(i)化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐可由不同方法合成，一些示例性方法提供如下和实施例。其他合成方法可由本领域技术人员根据本发明披露的信息容易地提出。在如下所述诸反应中可能有必要对活泼基团进行保护，以免这些活性基团参与其它不期望的反应：这些基团如羟基、氨基、亚胺基、含巯基或羧基，最终产物中含有这些基团。常用的保护基团可参考t.w.greeneandp.g.m.wutsin"protectivegroupsinorganicchemistry"johnwileyandsons,1991。本发明的所有化合物的合成路线由以下路线和实施例加以说明。所用起始原料源于市售商品或可根据已有工艺方法或者此处示例的方法制备。下图所列的中间体或根据文献得到，或根据已有的类似的合成方法合成。本发明的式i化合物可通过图1所示路线制备。式iii中间体与式iv氨基芳烃通过buchwald氨化反应或者文献提供的其他氨化条件偶联得到中间体vii或vi，中间体vii的硝基用铁粉/氯化铵在单一溶剂或混合溶剂如乙醇-水中还原得到胺viii，中间体viii也可以通过脱除中间体vi的氨基上的保护基得到。中间体vi可以通过中间体iii与氨基-芳烃v偶联得到。胺viii与酸ix或酰氯x缩合得到化合物i。化合物i也可以通过以下两步反应得到，首先胺viii与酰氯xi反应，然后在碱如氢氧化钠的水溶液中，发生消除反应。关键中间体胺viii的另一条可供选择的合成路线如图2所示。胺xiii与卤代的xiv或xv在图1所示的类似条件下偶联，或者从文献所知的硝基化合物vii或中间体vi在图1所示的条件下转化为胺viii。如图3所示，在某些情况下，式i化合物在图1或图2所示的条件下，通过中间体iii与中间体via偶联得到。viaa的制备方法如图4所示。以商业提供的二氯嘧啶为起始原料，先后经过氯的区域选择性取代反应、溴化、胺化、脱保护、乙酰化和还原反应得到中间体viaa。作为中间体xiv的制备的说明，xiva的合成方法如图5所示。商业购买的二氯嘧啶先后与胺、烷基醇钠反应随后发生卤代反应可得到中间体xiva。某些情况下为保证反应得以进行或避免发生副反应，上述路线所示反应的实施顺序会有所调整。以下实施例用于充分理解本发明，不能被视为对本发明的任何限制。实施例1n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-(4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(1)6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(1a)于2,6-二氯-3-硝基吡啶(5.79g，30.0mmol)的干燥四氢呋喃(30ml)溶液中，在0℃下先加入甲醇(1.15ml，28.5mmol)，后分4批加入氢化钠(60％，1.20g，30.0mmol)。0℃下搅拌1h后，室温搅拌1h。混合液加入水(50ml)稀释，乙酸乙酯萃取(2×30ml)。萃取液经盐水洗后用无水硫酸镁干燥。蒸干溶剂，残留物用正己烷重结晶得到6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(1a)为淡黄色固体(4.04g，71％)。n1-(6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(1b)将6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(1a)(3.77g，20.0mmol)和n1,n1,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(2.24g，22.0mmol)的乙醇(45ml)溶液加热回流3h，减压蒸发掉溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇/氨水(92:6:2)，得到n1-(6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(1b)(2.40g，47％)。ms-esi(m/z):255[m+1]+。n1-(3-溴-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(1c)于n1-(6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(1b)(1.33g，5.24mmol)的乙腈(30ml)悬浮液在0℃下加入n-溴代丁二酰亚胺(1.40g,7.82mmol)，0℃下搅拌1h。减压蒸干溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇/氨水(92:6:2)，得到黄色固体n1-(3-溴-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(1c)(1.47g,84％)。ms-esi(m/z):333and335[1:1,m+1]+。n2-(2-(二甲氨基)乙基)-n3-(二苯甲烯基)-6-甲氧基-n2-甲基-5-硝基吡啶-2,3-二胺(1d)将n1-(3-溴-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(1c)(666mg,2.00mmol)、pd2(dba)3(55mg,0.060mmol)、(+/-)-binap(75mg,0.120mmol)、二苯甲酮亚胺(471mg,2.60mmol)和叔丁醇钠(250mg,2.60mmol)的甲苯(8ml)混合液在氮气保护下加热至110℃反应2h，然后冷却至室温。垫硅藻土过滤除去固体，乙酸乙酯洗涤。滤液减压蒸馏除去溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为20-40％的乙酸乙酯/正己烷)得到n2-(2-(二甲氨基)乙基)-n3-(二苯甲烯基)-6-甲氧基-n2-甲基-5-硝基吡啶-2,3-二胺(1d)为黄色固体(227mg,26％)。ms-esi(m/z):434[m+1]+。n2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-n2-甲基-5-硝基吡啶-2,3-二胺(1e)室温下，于n2-(2-(二甲氨基)乙基)-n3-(二苯甲烯基)-6-甲氧基-n2-甲基-5-硝基吡啶-2,3-二胺(1d)(194mg,0.45mmol)的甲醇(5ml)溶液加入浓盐酸(1ml)。混合物室温下搅拌1h后，用饱和碳酸氢钠溶液稀释，乙酸乙酯萃取(3×)。萃取液经水和盐水洗后，无水硫酸镁干燥。减压蒸干溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为3-10％的甲醇/二氯甲烷)得到n2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-n2-甲基-5-硝基吡啶-2,3-二胺(1e)为黄色固体(12.4mg,10％)。ms-esi(m/z):270[m+1]+。n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)丙烯酰胺(1f)在0℃下，向n2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-n2-甲基-5-硝基吡啶-2,3-二胺(1e)(12.4mg,0.046mmol)的四氢呋喃-水(10:1,1ml)的混合物加入3-氯丙酰氯(14mg,0.11mmol)，0℃下搅拌0.5h，加入氢氧化钠(20mg,0.50mmol)，混合液加热至60℃反应3h，冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取(2×)，减压蒸干萃取液溶剂。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为5％甲醇/二氯甲烷)得到n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)丙烯酰胺(1f)(6.7mg,45％)。ms-esi(m/z):324.2[m+1]+。n-(5-氨基-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧吡啶-3-基)丙烯酰胺(1g)将n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)丙烯酰胺(1f)(6.7mg,0.021mmol)、铁粉(7.0mg,0.12mmol)和氯化铵(1.1mg,0.021mmol)的乙醇-水(3:1,2ml)混合物加热回流6h，减压蒸干溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇/氨水(92:6:2)，得到n-(5-氨基-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧吡啶-3-基)丙烯酰胺(1g)(3.6mg,59％)。ms-esi(m/z):294[m+1]+。n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-(4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(1)将n-(5-氨基-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧吡啶-3-基)丙烯酰胺(1g)(3.6mg,0.012mmol)、3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吲哚(1h)(6.0mg,0.025mmol)(根据文献wo2013/14448制备)和一水合对甲苯磺酸(4.7mg,0.025mmol)的2-戊醇(0.5ml)混合物加热至105℃反应2h，减压蒸干溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(95:5)，得到n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-(4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(1)(5.0mg,82％)。ms-esi(m/z):500[m+1]+。实施例2n-(6-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(2)叔丁基2-((6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(2b)将1a(4.00g,21.3mmol)和叔丁基甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基甲酸酯(2a,4.38g,22.3mmol)(根据文献制备，j.med.chem.,1992,35,565)的乙醇(47ml)溶液加热回流3h，减压蒸干溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为15-30％乙酸乙酯/正己烷，得到叔丁基2-((6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(2b)(4.65g,63％)，为黄色固体。ms-esi(m/z):341[m+1]+。叔丁基2-((3-溴-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(2c)在0℃下，向叔丁基2-((6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(2b)(4.32g,12.7mmol)的乙腈悬浮液中加入n-溴代丁二酰亚胺(3.40g,19.1mmol)，混合物0℃下搅拌1h，减压蒸干溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为20-30％乙酸乙酯/正己烷，得到叔丁基2-((3-溴-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(2c)，为黄色固体(5.00g,93％)。ms-esi(m/z):419and421[1:1,m+1和m+3]+。叔丁基2-((3-(二苯亚甲基)-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(2d)将2-((3-溴-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(2c)(2.095g,5.00mmol)、pd2(dba)3(137mg,0.150mmol)、(+/-)-binap(187mg,0.300mmol)、二苯甲酮亚胺(1.177g,6.50mmol)和叔丁醇钠(624mg,6.50mmol)在甲苯(20ml)中的混合物，在氮气下加热110℃反应3h，冷至室温，垫硅藻土滤掉固体，乙酸乙酯洗涤，减压蒸干溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为20-40％乙酸乙酯/正己烷，得到叔丁基2-((3-(二苯亚甲基)-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(2d)，为淡黄色固体(600mg,23％)。ms-esi(m/z):520[m+1]+。叔丁基2-((3-氨基-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(2e)室温下，向叔丁基2-((3-(二苯亚甲基)-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(2d)(580mg,1.12mmol)的乙醇(20ml)溶液加入盐酸(1n,0.5ml)，加热至50℃反应7h。混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，乙酸乙酯萃取(3×)，萃取液经水和盐水洗后，硫酸镁干燥，减压蒸干溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为20-40％乙酸乙酯/正己烷，得到叔丁基2-((3-氨基-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(2e)，为橙色固体(280mg,68％)。ms-esi(m/z):356[m+1]+。叔丁基2-((3-丙烯酰胺基-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(2f)0℃下，向叔丁基2-((3-氨基-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(2e)(280mg,0.789mmol)的四氢呋喃-水(10:1,5.5ml)溶液中加入3-氯丙酰氯(120mg,0.946mmol)，0℃搅拌0.5h，加入氢氧化钠naoh(126mg,3.76mmol)，混合物加热至65℃反应1h后冷却至室温。混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取(2×)。减压蒸干溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为30-50％乙酸乙酯/正己烷，得到叔丁基2-((3-丙烯酰胺基-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(2f)(185mg,57％)。ms-esi(m/z):410.3[m+1]+。叔丁基2-((3-丙烯酰胺基-5-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(2g)将叔丁基2-((3-丙烯酰胺基-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(2f)(185mg,0.452mmol)、铁粉(152mg,2.71mmol)、氯化铵(24.2mg,0.452mmol)的乙醇-水(3:1,15ml)加热回流1h。垫硅藻土过滤除去固体，乙酸乙酯洗涤。滤液用乙酸乙酯稀释，水和盐水洗，减压蒸干溶剂得到粗品的叔丁基2-((3-丙烯酰胺基-5-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(2g)(149mg,87％)，为棕色油状。ms-esi(m/z):380[m+1]+。n-(6-甲氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(2)将叔丁基2-((3-丙烯酰胺基-5-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(2g)(94.0mg,0.248mmol)、3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吲哚(1h,72.5mg,0.298mmol)和一水合对甲苯磺酸(56.6mg,0.298mmol)的2-戊醇(1.5ml)混合物加热至105℃反应2h。减压蒸干溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇/氨(92:7:1)，得到n-(6-甲氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(2)(100.0mg,83％)。ms-esi(m/z):487.4[m+1]+。实施例3n-(2-((2-(乙基(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(3)在室温下，于n-(6-甲氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(2)(15.4mg,0.0317mmol)的1,2-二氯乙烷(1ml)溶液中加入乙醛(水中含量40％,9.0mg,0.082mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(8.7mg,0.041mmol)，混合物室温下搅拌1h后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)稀释，二氯甲烷萃取(2×5ml)，萃取液用硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇/氨(95:4:1)，得到n-(2-((2-(乙基(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(3)，为棕色固体(12.5mg,77％)。ms-esi(m/z):515[m+1]+。实施例4n-(6-甲氧基-2-(甲基(2-(n-甲基乙酰胺基)乙基)氨基)-5-(4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(4)向n-(6-甲氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(2)(28.3mg,0.058mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液加入dipea(15.2l,0.087mmol)，冷却至0℃，滴加乙酸酐(0.20ml的二氯甲烷含5.9mg)溶液。混合物室温搅拌1h，加入饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)稀释，二氯甲烷萃取(2×5ml)，萃取液用硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为2-3％甲醇/二氯甲烷，得到n-(6-甲氧基-2-(甲基(2-(n-甲基乙酰胺基)乙基)氨基)-5-(4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(4)，为黄色固体(15.1mg,49％)。ms-esi(m/z):528.4[m+1]+。实施例5n-(6-乙氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-5-(4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(5)6-氯-2-乙氧基-3-硝基吡啶(5a)6-氯-2-乙氧基-3-硝基吡啶(5a)的制备根据1a的合成方法，将甲醇替换成乙醇。ms-esi(m/z):203[m+1]+。n-(6-乙氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-5-(4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(5)标题化合物n-(6-乙氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-5-(4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(5)(36.1mg)的制备根据实施例2的合成方法，将6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(1a)替换成6-氯-2-乙氧基-3-硝基吡啶(5a)。ms-esi(m/z):501[m+1]+。实施例6n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-乙氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(6)在室温下，向n-(6-乙氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-5-(4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(5)(10.1mg,0.020mmol)的1,2-二氯乙烷(0.6ml)溶液中加入乙醛(水中含量37％,17mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(6.4mg,0.030mmol)，混合物室温下搅拌1h后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(2ml)稀释，二氯甲烷萃取(2×2ml)，萃取液用硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为5-10％二氯甲烷/甲醇，得到n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-乙氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(6)，为灰色固体(8.5mg,82％)。ms-esi(m/z):515[m+1]+。实施例7n-(6-异丙氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-5-(4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(7)6-氯-2-异丙氧基-3-硝基吡啶(7a)6-氯-2-异丙氧基-3-硝基吡啶(7a)的制备根据1a的合成方法，将甲醇替换成异丙醇。ms-esi(m/z):217[m+1]+。n-(6-异丙氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-5-(4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(7)标题化合物7(36.1mg)的制备根据实施例2的合成方法，将6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(1a)替换成6-氯-2-异丙氧基-3-硝基吡啶(7a)。ms-esi(m/z):515[m+1]+。实施例8n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-异丙氧基-5-(4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(8)标题化合物8(6.3mg,75％)的制备根据实施例6的合成方法，将n-(6-乙氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-5-(4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(5)替换成n-(6-异丙氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-5-(4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(7)。ms-esi(m/z):529[m+1]+。实施例9n-(6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(9)标题化合物9(25mg)的制备根据实施例2的合成方法，将叔丁基(2-(甲氨基)乙基)氨基甲酸酯(2a)替换成叔丁基哌嗪-1-氨基甲酸酯。ms-esi(m/z):485[m+1]+。实施例10n-(6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(10)标题化合物10(5.2mg)的制备根据实施例6的合成方法，将n-(6-乙氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-5-(4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(5)替换成n-(6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(9)。ms-esi(m/z):499[m+1]+。实施例11n-(6-乙氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(11)标题化合物11(55mg)的制备根据实施例2的合成方法，分别将甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基甲酸酯(2a)替换成叔丁基哌嗪-1-羧酸盐，将6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(1a)替换成6-氯-2-乙氧基-3-硝基吡啶(5a)。ms-esi(m/z):499[m+1]+。实施例12n-(6-乙氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(12)标题化合物12(7.2mg)的制备根据实施例6的合成方法，将n-(6-乙氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-5-(4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(5)替换成n-(6-乙氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(11)。ms-esi(m/z):513[m+1]+。实施例13n-(6-异丙氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(13)标题化合物13(75mg)制备根据实施例2的合成方法，分别将叔丁基甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基甲酸酯(2a)替换成叔丁基哌嗪-1-氨基甲酸酯，将6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(1a)替换成6-氯-2-异丙氧基-3-硝基吡啶(7a)。ms-esi(m/z):513[m+1]+。实施例14n-(6-异丙氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(14)标题化合物14(7.4mg)的制备根据实施例6的合成方法，将n-(6-乙氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-5-(4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(5)替换成n-(6-异丙氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(13)。ms-esi(m/z):527[m+1]+。实施例15n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(7-氟-1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧吡啶-3-基)丙烯酰胺(15)n1-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15a)在0℃下，向2,6-氯-3-硝基吡啶(19.3g,100.0mmol)和三乙胺(20.2g,200.0mmol)的干燥二氯甲烷(200ml)溶液中缓慢滴加n1,n1,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(10.2g,100.0mmol)的干燥二氯甲烷(20ml)溶液，超过0.5h，反应混合物0℃搅拌1.5h。混合物用水(200ml)稀释，二氯甲烷萃取(100ml×3)。合并有机层，盐水(200ml)洗，硫酸钠干燥，过滤除去固体，滤液浓缩得到n1-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15a)，为黄色油状(23.8g,91％)。ms-esi(m/z):259[m+1]+。n1-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15b)0-5℃下，向n1-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15a)(23.8g,91.9mmol)的甲醇(200ml)溶液中加入甲醇钠(10.8g,183.8mmol)，混合物加热回流2h，冷却至室温，蒸干甲醇，用水(200ml)稀释，二氯甲烷萃取(200ml×2)。合并有机层，水(200ml×2)和盐水(200ml)洗，硫酸钠干燥。过滤掉固体，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:1)，得到n1-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15b)，为黄色油状(18.0g,77％)。ms-esi(m/z):255[m+1]+。n1-(5-碘代-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15c)0-5℃下，向n1-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15b)(11.0g,43.1mmol)的冰乙酸(120ml)溶液中分3批加入n-碘代琥珀酰亚胺(11.6g,51.8mmol)，混合物室温下搅拌4.5h。减压蒸干溶剂，用水(300ml)稀释，乙酸乙酯萃取(200ml×3)，合并有机层，水(200ml×2)和盐水(200ml)洗，硫酸钠干燥。过滤掉固体，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:1)，得到n1-(5-碘代-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15c)，为黄色油状(14.0g,88％)。ms-esi(m/z):381[m+1]+。n1-(5-((二苯基亚甲基)氨基)-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15d)在惰性氮气下，将n1-(5-碘代-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15c)(10.0g,26.2mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.2g,1.3mmol)，(+/-)-2,2'-双(二苯膦)-1,1'-联萘(1.6g,2.6mmol)，二苯甲酮亚胺(7.1g,39.4mmol)和叔丁醇钠(3.8g,39.4mmol)的甲苯(150ml)混合物加热至110℃反应16h。冷却至室温，垫硅藻土过滤除去固体，乙酸乙酯洗涤，减压蒸干溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯，得到n1-(5-((二苯基亚甲基)氨基)-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15d)，为红色油状(2.2g,19％)。ms-esi(m/z):434[m+1]+。n2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-n2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(15e)室温下，向n1-(5-((二苯基亚甲基)氨基)-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15d)(2.2g,5.1mmol)的四氢呋喃(150ml)溶液加入0.5n盐酸(24ml)，室温搅拌1.5h。减压蒸干四氢呋喃，碳酸钾调ph值为9-10。产生的混合物用二氯甲烷萃取(30ml×4)，合并有机层，盐水(200ml)洗，硫酸钠干燥。过滤掉固体，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(20:1～10:1)，得到n2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-n2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(15e)，为红色油状(0.7g,51％)。ms-esi(m/z):270[m+1]+。7-氟-1-甲基-1h-吲哚(15f)0-5℃下，向7-氟-1h-吲哚(1.0g,7.4mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入氢化钠(60％分布在矿物油中,0.44g,11.1mmol)，得到的悬浮液室温下搅拌20分钟，室温下加入碘甲烷(0.7ml,11.1mmol)，室温搅拌1h。反应用水(40ml)淬灭，混合物用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合并有机层，水(30ml×3)和盐水(30ml)洗，硫酸钠干燥。过滤掉固体，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:20)，得到7-氟-1-甲基-1h-吲哚(15f)，为淡黄色液体(1.0g,91％)。ms-esi(m/z):150[m+1]+。3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1h-吲哚(15g)将7-氟-1-甲基-1h-吲哚(15f)(0.60g,4.0mmol)，2,4-二氯嘧啶(0.60g,4.0mmol)，无水氯化铁(iii)(0.65g,4.0mmol)的1,2-乙二醇二甲醚(12ml)溶液60℃搅拌7h。反应加水(40ml)淬灭，得到的混合物用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合并有机层，水(30ml×3)和盐水(30ml)洗，硫酸钠干燥。过滤掉固体，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:5～1:2)，得到3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1h-吲哚(15g)，为棕色固体(0.50g,48％)。ms-esi(m/z):262[m+1]+。n2-(2-(二甲氨基)乙基)-n5-(4-(7-氟-1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-n2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(15h)将3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1h-吲哚(15g)(30.0mg,0.11mmol)、n2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-n2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(15e)(31.0mg,0.11mmol)、碳酸铯(112.0mg,0.33mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(21.0mg,0.022mmol)、(+/-)-2,2'-双(二苯膦)-1,1'-联萘(29.0mg,0.044mmol)的二氧六环(3ml)混合物在100℃搅拌7h，冷却至室温。反应加水(40ml)淬灭，得到的混合物用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合并有机层，水(30ml×3)和盐水(30ml)洗，硫酸钠干燥。过滤掉固体，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇/氨水(100:5:0.5)，得到n2-(2-(二甲氨基)乙基)-n5-(4-(7-氟-1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-n2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(15h)，为黄色固体(34.0mg,60％)。ms-esi(m/z):495[m+1]+。n2-(2-(二甲氨基)乙基)-n5-(4-(7-氟-1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-n2-甲基吡啶-2,3,5-三胺(15i)将n2-(2-(二甲氨基)乙基)-n5-(4-(7-氟-1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-n2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(15h)(34.0mg,0.07mmol)、铁粉(41.0mg,0.73mmol)、氯化铵(13.0mg,0.24mmol)的乙醇(12ml)和水(3ml)的混合物在80℃下搅拌1.5h。滤掉固体，乙醇洗涤(5ml×3)，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇/氨水(100:5:0.5～100:10:0.5)，得到n2-(2-(二甲氨基)乙基)-n5-(4-(7-氟-1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-n2-甲基-n2-甲基吡啶-2,3,5-三胺(15i)，为黄色油状(28.0mg,88％)。ms-esi(m/z):465[m+1]+。n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(7-氟-1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧吡啶-3-基)丙烯酰胺(15)0℃下，向n2-(2-(二甲氨基)乙基)-n5-(4-(7-氟-1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-n2-甲基-n2-甲基吡啶-2,3,5-三胺(15i)(28.0mg,0.06mmol)的无水二氯甲烷(1ml)溶液中加入丙烯酰氯(5.5mg,0.06mmol)，0℃搅拌1h。反应用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)淬灭，得到的混合物用二氯甲烷萃取(20ml×3)。合并有机层，水(20ml×3)和盐水(20ml)洗，硫酸钠干燥。过滤掉固体，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇/氨水(100:5:0.5～100:10:0.5)，得到n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(7-氟-1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧吡啶-3-基)丙烯酰胺(15)，为黄色固体(20.0mg,65％)。ms-esi(m/z):519[m+1]+。实施例16n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(6-氟-1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(16)标题化合物16(20.0mg)的制备根据实施例15的合成方法，将7-氟-1h-吲哚替换成6-氟-1h-吲哚。ms-esi(m/z):519[m+1]+。实施例17n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟-1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(17)标题化合物17(25.0mg)的制备根据实施例15的合成方法，将7-氟-1h-吲哚替换成5-氟-1h-吲哚。ms-esi(m/z):519[m+1]+。实施例18n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(4-氟-1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(18)标题化合物18(23.0mg)的制备根据实施例15的合成方法，将7-氟-1h-吲哚替换成4-氟-1h-吲哚。ms-esi(m/z):519[m+1]+。实施例19n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((5-氟-4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(19)3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吲哚(19a)将1-甲基-1h-吲哚(0.50g,3.8mmol)、2,4-二氯-5-氟嘧啶(0.64g,3.8mmol)、无水氯化铁(iii)(0.62g,3.8mmol)的1,2-乙二醇二甲醚(7.0ml)溶液60℃搅拌7h。反应加水(40ml)淬灭，得到的混合物用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合并有机层，水(30ml×3)和盐水(30ml)洗，硫酸钠干燥。过滤掉固体，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:5～1:2)，得到3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吲哚(19a)，为棕色固体(0.54g,54％)。ms-esi(m/z):262[m+1]+。n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((5-氟-4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(19)标题化合物19(23.0mg)的制备根据实施例15的合成方法，将3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1h-吲哚(15g)替换成3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吲哚(19a)。ms-esi(m/z):519[m+1]+。实施例20n-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(20)3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吲哚(20a)将1-甲基-1h-吲哚(0.50g,3.8mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(0.64g,3.8mmol)、无水氯化铁(iii)(0.62g,3.8mmol)的1,2-乙二醇二甲醚(7.0ml)溶液60℃搅拌7h。反应加水(40ml)淬灭，得到的混合物用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合并有机层，水(30ml×3)和盐水(30ml)洗，硫酸钠干燥。过滤掉固体，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:5～1:2)，得到3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吲哚(20a)，为棕色固体(0.56g,53％)。ms-esi(m/z):278[m+1]+。n-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(20)标题化合物20(20.0mg)的制备根据实施例15的合成方法，将3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1h-吲哚(15g)替换成3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吲哚(20a)。ms-esi(m/z):535[m+1]+。实施例21n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((5-甲基-4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(21)3-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吲哚(21a)将1-甲基-1h-吲哚(0.50g,3.8mmol)、2,4-二氯-5-甲基嘧啶(0.64g,3.8mmol)、无水氯化铁(iii)(0.62g,3.8mmol)的1,2-乙二醇二甲醚(7.0ml)溶液60℃搅拌7h。反应加水(40ml)淬灭，得到的混合物用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合并有机层，水(30ml×3)和盐水(30ml)洗，硫酸钠干燥。过滤掉固体，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:5～1:2)，得到3-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吲哚(21a)，为棕色固体(0.50g,47％)。ms-esi(m/z):258[m+1]+。n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((5-甲基-4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(21)标题化合物21(26.0mg)的制备根据实施例15的合成方法，将3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1h-吲哚(15g)替换成21a。ms-esi(m/z):515[m+1]+。实施例22n-(3-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-甲氧基-6-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)丙烯酰胺(22)5-溴-3-甲氧基-2-硝基吡啶(22a)5-溴-3-甲氧基-2-硝基吡啶(22a)的制备根据us2006/84665描述的合成方法。叔丁基(2-((5-甲氧基-6-硝基吡啶-3-基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(22b)氮气下，将5-溴-3-甲氧基-2-硝基吡啶(22a)(2.8g,12.02mmol)、叔丁基甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基甲酸酯(2.67g,13.22mmol)、醋酸钯(0.27g,1.20mmol)，xantphos(0.69g,1.20mmol)和碳酸铯(11.7g,35.91mmol)的甲苯(56ml)混合物在100℃搅拌2.5h。混合物冷却至室温，加水(200ml)淬灭，乙酸乙酯萃取(3×50ml)。萃取液用盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化，洗脱剂为50％乙酸乙酯/正己烷，得到叔丁基(2-((5-甲氧基-6-硝基吡啶-3-基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(22b)，为黄色固体(3.0g,73％)。ms-esi(m/z):341[m+1]+。叔丁基(2-((2-溴-5-甲氧基-6-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(22c)在0℃下，向叔丁基(2-((5-甲氧基-6-硝基吡啶-3-基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(22b)(1.70g,5.00mmol)的冰醋酸(30ml)混合物加入溴(0.88g,5.50mmol)的冰醋酸(5ml)溶液。混合物0℃下搅拌0.5h，室温搅拌，加水(150ml)稀释，乙酸乙酯萃取(3×)。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗，硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为20-40％乙酸乙酯/正己烷，得到叔丁基(2-((2-溴-5-甲氧基-6-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(22c)，为黄色固体(1.53g,73％)。ms-esi(m/z):419.2and421.2[1:1,m+1和m+3]+。叔丁基(2-((2-((二苯亚甲基)氨基)-5-甲氧基-6-硝基吡啶-3-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(22d)将叔丁基(2-((2-溴-5-甲氧基-6-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(22c)(419mg,1.00mmol)、pd2(dba)3(27.5mg,0.030mmol)、(+/-)-binap(37.4mg,0.060mmol)、二苯甲酮亚胺(199mg,1.10mmol)和叔丁醇钠(192mg,2.00mmol)在甲苯(5ml)中的混合物，在氮气下加热80℃反应4h。冷至室温，减压蒸干溶剂。相继地加入四氢呋喃(14ml)和0.5n盐酸(14ml)，混合物室温搅拌1.5h，碳酸氢钠(50ml)稀释，乙酸乙酯萃取(2×)。萃取液经盐水洗后，硫酸镁干燥，减压蒸干溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为20-50％乙酸乙酯/正己烷，得到叔丁基(2-((2-((二苯亚甲基)氨基)-5-甲氧基-6-硝基吡啶-3-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(22d)，为黄色固体(76mg,21％)。ms-esi(m/z):356.2[m+1]+。叔丁基(2-((2-丙烯酰胺基-5-甲氧基-6-硝基吡啶-3-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(22e)0℃下，向叔丁基(2-((2-((二苯亚甲基)氨基)-5-甲氧基-6-硝基吡啶-3-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(22d)(75mg,0.211mmol)的乙腈(3ml)混合物中加入3-氯丙酰氯(53.6mg,0.422mmol)、dmap(51.5mg,0.422mmol)和dipea(81.7mg,0.633mmol)。混合物0℃搅拌2.5h，加入氢氧化钠(10n,0.8ml)。混合物室温搅拌1.5h，加水稀释，乙酸乙酯萃取(2×)。减压蒸干溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为5％甲醇/二氯甲烷，得到叔丁基(2-((2-丙烯酰胺基-5-甲氧基-6-硝基吡啶-3-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(22e)(28.5mg,33％)。ms-esi(m/z):410.2[m+1]+。叔丁基(2-((2-丙烯酰胺基-6-氨基-5-甲氧吡啶-3-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(22f)将叔丁基(2-((2-丙烯酰胺基-5-甲氧基-6-硝基吡啶-3-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(22e)(28.5mg,0.070mmol)、铁粉(19.5mg,0.348mmol)和氯化铵(3.7mg,0.070mmol)的乙醇-水(3:1,15ml)混合物加热回流2h。减压蒸干溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为92:6:2二氯甲烷-甲醇-氨，得到叔丁基(2-((2-丙烯酰胺基-6-氨基-5-甲氧吡啶-3-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(22f)(9.0mg,34％)。ms-esi(m/z):380.2[m+1]+。叔丁基(2-((2-丙烯酰胺基-5-甲氧基-6-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(22g)将叔丁基(2-((2-丙烯酰胺基-6-氨基-5-甲氧吡啶-3-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(22f)(8.6mg,0.023mmol)、3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吲哚(1h,6.6mg,0.027mmol)、pd2(dba)3(3.4mg,0.0036mmol)、binap(2.2mg,0.0036mmol)和碳酸铯(11mg,0.034mmol)的二氧六环(0.5ml)混合物加热至100℃反应2.5h。加水稀释，二氯甲烷萃取。减压蒸干溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为95:5的二氯甲烷-甲醇，得到叔丁基(2-((2-丙烯酰胺基-5-甲氧基-6-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(22g)(3.3mg,25％)。ms-esi(m/z):586.3[m+1]+。n-(3-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-甲氧基-6-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)丙烯酰胺(22)室温下，向叔丁基(2-((2-丙烯酰胺基-5-甲氧基-6-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(22g)(3.3mg)的二氯甲烷(0.5ml)溶液加入三氟乙酸(0.5ml)。混合物室温搅拌40分钟。蒸干溶剂，加入nabh(oac)3(3.5mg)，1,2-二氯乙烷(0.3ml)和甲醛(37％水,15mg)。混合物室温搅拌1h，碳酸氢钠稀释，二氯甲烷萃取。粗产品经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为95:4:1的二氯甲烷-甲醇-氨水，得到n-(3-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-甲氧基-6-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)丙烯酰胺(22)(2.5mg,89％)。ms-esp:501.4[m+1]+。实施例23n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-2-氟丙烯酰胺(23)n2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-n2-甲基-n5-(4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-3-硝基吡啶-2,5-二胺(23a)标题化合物23a的制备根据实施例2的合成方法，将n1-(5-碘代-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(2g)替换成n2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-n2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(15e)。ms-esi(m/z):477[m+1]+。n2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-n2-甲基-n5-(4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)吡啶-2,3,5-三胺(23b)标题化合物23b的制备根据15i的合成方法，将n1-(5-碘代-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15h)替换成n2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-n2-甲基-n5-(4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-3-硝基吡啶-2,5-二胺(23a)。ms-esi(m/z):447[m+1]+。n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-2-氟丙烯酰胺(23)将n2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-n2-甲基-n5-(4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)吡啶-2,3,5-三胺(23b)(20mg,0.045mmol)、hobt(18mg,0.135mmol)、edci(26mg,0.135)、三乙胺(14mg,0.135mmol)的dmf(2ml)混合物在35℃下搅拌3h。反应冷却至室温，加水(5ml)淬灭。混合物用碳酸钠调ph9～10，乙酸乙酯(8ml×3)。合并有机层，盐水(20ml)洗，硫酸钠干燥。过滤除去固体，滤液低压浓缩,残余物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(10:1)，得到n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-2-氟丙烯酰胺(23)。ms-esi(m/z):518[m+1]+。实施例24n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-氟丙烯酰胺(24)n1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-n1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(24a)将4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(3.0g,16.0mmol)(根据文献wo2013/14448制备)、n1,n1,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(2.0g,19.7mmol)和dipea(2.7g,20.8mmol)的dma混合物在80℃搅拌5h，冷却至室温。蒸干dma，加水(50ml)稀释，二氯甲烷萃取(50ml×3)。合并有机层，水(100ml)和盐水(100ml)洗，硫酸钠干燥，过滤除去固体，滤液低压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(20:1～10:1)，得到n1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-n1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(24a)。ms-esi(m/z):269[m+1]+。n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-氟丙烯酰胺(24)标题化合物24的制备根据实施例23的合成方法，将n2-(2-(甲氧基)乙基)-6-甲氧基-n2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(15e)替换成n1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-n1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(24a)。ms-esi(m/z):517[m+1]+。实施例25n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(25)1-(2-乙氧基-2-氧乙基)-2-乙基吡啶-1-化溴(25a)向2-乙基吡啶(10g,0.09mol)的乙醇(200ml)混合物中加入2-溴乙酸乙酯(23g,0.14mmol)，加热回流16h，然后冷却至室温，低压浓缩，得到的粗品1-(2-乙氧基-2-氧乙基)-2-乙基吡啶-1-化溴(25a)未经进一步纯化用于下一步反应。ms-esi(m/z):194[m]+。乙基1-甲基吲嗪-3-羧酸酯(25b)向1-(2-乙氧基-2-氧乙基)-2-乙基吡啶-1-化溴(25a)(10g,0.036mol)和碳酸钾(15g,0.10mol)的乙醇溶液(100ml)中加入(e)-乙基2-氰基-3-乙氧基丙烯酸酯(25g,0.14mol)。混合物加热回流15h，然后冷却至室温，减压浓缩，残余物乙酸乙酯萃取(50ml×3)。合并的有机层用盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物硅胶柱层析纯化，洗脱剂为正己烷/乙酸乙酯(50:1～20:1)，得到乙基1-甲基吲嗪-3-羧酸酯(25b)。ms-esi(m/z):275[m+1]+。n-甲氧基-n,1-二甲基吲嗪-3-酰胺(25c)0℃下，向乙基1-甲基吲嗪-3-羧酸酯(25b)(3.0g,0.014mol)和n,o-二甲羟胺盐酸盐(3.6g,0.037mol)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入异丙基氯化镁(2minet2o,35ml,0.07mol)。混合物搅拌1h后加水淬灭，乙酸乙酯萃取(50ml×3)。合并有机层，盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物硅胶柱层析纯化，洗脱剂为正己烷/乙酸乙酯(20:1～10:1)，得到n-甲氧基-n,1-二甲基吲嗪-3-酰胺(25c)。ms-esi(m/z):219[m+1]+。1-(1-甲基吲嗪-3-基)乙酮(25d)0℃下，向n-甲氧基-n,1-二甲基吲嗪-3-酰胺(25c)(2.6g,0.012mol)的四氢呋喃溶液(50ml)中加入甲基溴化镁(3m乙醚,8.0ml,0.024mol)。混合物搅拌1h后加水淬灭，乙酸乙酯萃取(50ml×3)。合并有机层，盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品1-(1-甲基吲嗪-3-基)乙酮(25d)，未经进一步纯化用于下一步反应。ms-esi(m/z):174[m+1]+。(e)-1-(1-甲基吲嗪-3-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(25e)在25℃下，向1-(1-甲基吲嗪-3-基)乙酮(25d)(2.0g,0.012mol)的dmf-dma(25ml)溶液中加入吡咯烷(10ml,0.12mol)。混合物90℃搅拌1h后，乙酸乙酯萃取(50ml×3)。有机层用盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物硅胶柱层析纯化，洗脱剂为正己烷/乙酸乙酯(10:1～2:1)，得到(e)-1-(1-甲基吲嗪-3-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(25e)。ms-esi(m/z):255[m+1]+。4-(1-甲基吲嗪-3-基)嘧啶-2-胺(25f)25℃下，向(e)-1-(1-甲基吲嗪-3-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(25e)(1.0g,0.0039mol)和碳酸钾(2.7g,0.012mol)的异丙醇(10ml)溶液中加入盐酸胍(1.1g,0.19mol)。混合物130℃搅拌16h后，冷却至室温，乙酸乙酯萃取(50ml×3)。有机层用盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(30:1)，得到4-(1-甲基吲嗪-3-基)嘧啶-2-胺(25f)。ms-esi(m/z):225[m+1]+。n2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-n2-甲基-n5-(4-(1-甲基吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)-3-硝基吡啶-2,5-二胺(25g)25℃下，向4-(1-甲基吲嗪-3-基)嘧啶-2-胺(25f)(150mg,0.67mmol)、n1-(5-碘代-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15c)(382mg,0.33mmol和碳酸铯(0.87g,2.67mmol)的甲苯(5ml)and1,4-二氧六环(2.5ml)溶液中加入xantphos(193mg,0.33mmol)的醋酸钯(75mg,0.33mmol)。混合物110℃下搅拌3h后，冷却至室温，乙酸乙酯萃取(50mlx3)。有机层用盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(40:1～20:1)，得到n2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-n2-甲基-n5-(4-(1-甲基吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)-3-硝基吡啶-2,5-二胺(25g)。ms-esi(m/z):477[m+1]+。n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(25)标题化合物25的制备根据实施例15的合成方法，将n1-(5-碘代-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15c)替换成n2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-n2-甲基-n5-(4-(1-甲基吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)-3-硝基吡啶-2,5-二胺(25g)。ms-esi(m/z):501[m+1]+。实施例26n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(26)n1-(4-碘代-5-甲氧基-2-硝基苯基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(26a)0℃下，向n1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-n1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(24a)(3.2g,11.9mmol)的1n硫酸溶液(50ml)中加入亚硝酸钠(1.28g,17.9mmol)。混合物0℃搅拌15分钟，然后加入碘化钾(4.0g,23.8mmol)。混合物90℃搅拌1h，冷却至室温，用碳酸钠调ph9～10。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，合并有机层，盐水(20ml)洗，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(20:1)，得到n1-(4-碘代-5-甲氧基-2-硝基苯基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(26a)。ms-esi(m/z):380[m+1]+。n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(26)标题化合物26的制备根据实施例25的合成方法，将n1-(5-碘代-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15c)替换成n1-(4-碘代-5-甲氧基-2-硝基苯基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(26a)。ms-esi(m/z):500[m+1]+。实施例27n-(5-((4-(1-氰基吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(27)1-(2-乙氧基-2-氧乙基)吡啶-1-化溴(27a)向吡啶(10g,0.09mol)的乙醇(200ml)混合物中加入2-溴乙酸乙酯(23g,0.14mmol)，加热回流16h，然后冷却至室温，低压浓缩，得到的粗品1-(2-乙氧基-2-氧乙基)吡啶-1-化溴(27a)未经进一步纯化用于下一步反应。ms-esi(m/z):167[m]+。乙基1-氰基吲嗪-3-羧酸酯(27b)向1-(2-乙氧基-2-氧乙基)吡啶-1-化溴(27a)(10g,0.04mol)和三乙胺(29ml,0.2mol)的乙醇溶液(250ml)中加入(e)-3-甲基丙烯腈(10g,0.12mol)。混合物加热回流15h，然后冷却至室温，减压浓缩，残余物乙酸乙酯萃取(50ml×3)。合并的有机层用盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物硅胶柱层析纯化，洗脱剂为正己烷/乙酸乙酯(50:1～20:1)，得到乙基1-氰基吲嗪-3-羧酸酯(27b)。ms-esi(m/z):215[m+1]+。n-(5-((4-(1-氰基吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(27)标题化合物27的制备根据实施例25的合成方法，将乙基1-甲基吲嗪-3-羧酸酯(25b)替换成乙基1-氰基吲嗪-3-羧酸酯(27b)。ms-esi(m/z):501[m+1]+。实施例28n-(5-((4-(1-氰基吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(28)标题化合物28的制备根据实施例27的合成方法，将n1-(5-碘代-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15c)替换成n1-(4-碘代-5-甲氧基-2-硝基苯基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(26a)。ms-esi(m/z):511[m+1]+。实施例29n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(29)标题化合物29的制备根据实施例25的合成方法，将2-乙基吡啶替换成2-甲基吡啶。ms-esi(m/z):487[m+1]+。实施例30n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(30)标题化合物30的制备根据实施例29的合成方法，将n1-(5-碘代-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15c)替换成n1-(4-碘代-5-甲氧基-2-硝基苯基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(26a)。ms-esi(m/z):486[m+1]+。实施例31n-(5-((4-(1-氯吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(31)乙基吲嗪-3-羧酸酯(31a)标题化合物乙基吲嗪-3-羧酸酯(31a)的制备根据化合物25b的合成方法，将2-乙基吡啶替换成2-甲基吡啶。ms-esi(m/z):190[m+1]+。乙基1-氯吲嗪-3-羧酸酯(31b)0℃下，向乙基吲嗪-3-羧酸酯(31a)(0.4g,2.2mmol)的dmf(5ml)溶液中加入n-氯代丁二酰亚胺(0.3g,2.2mmol)，混合物25℃下搅拌1h，乙酸乙酯萃取(50ml×3).合并的有机层用盐水洗，硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物硅胶柱层析纯化，洗脱剂为正己烷/乙酸乙酯(50:1)，得到乙基1-氯吲嗪-3-羧酸酯(31b)。ms-esi(m/z):224[m+1]+。n-(5-((4-(1-氯吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(31)标题化合物31的制备根据实施例25的合成方法，将乙基1-甲基吲嗪-3-羧酸酯(25b)替换成乙基1-氯吲嗪-3-羧酸酯(31b)。ms-esi(m/z):521[m+1]+。实施例32n-(5-((4-(1-氯吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(32)标题化合物32的制备根据实施例31的合成方法，将n1-(5-碘代-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15c)替换成n1-(4-碘代-5-甲氧基-2-硝基苯基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(26a)。ms-esi(m/z):520[m+1]+。实施例33n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(3-甲基吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(33)3-甲基吲嗪-1-甲腈(33a)将2-溴丙醛(7.26g,53.4mmol)和2-吡啶乙腈(6.3g,53.4mmol)的四氢呋喃(70ml)的混合物70℃加热24h。混合物减压浓缩，残余物乙酸乙酯和盐酸(20ml,2m)稀释，有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗，硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物残余物硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(10:1～5:1)，得到3-甲基吲嗪-1-甲腈(33a)。ms-esi(m/z):157[m+1]+。1-(3-甲基吲嗪-1-基)乙烷-1-亚胺(33b)冰-水浴下，向3-甲基吲嗪-1-甲腈(33a)(1.6g,10.3mmol)的四氢呋喃溶液中加入3m甲基溴化镁(18ml)，室温搅拌15h。混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，二氯甲烷萃取。有机层经盐水洗，硫酸钠干燥，减压浓缩得到1-(3-甲基吲嗪-1-基)乙烷-1-亚胺(33b)。ms-esi(m/z):173[m+1]+。1-(3-甲基吲嗪-1-基)乙烷-1-酮(33c)室温下，向1-(3-甲基吲嗪-1-基)乙烷-1-亚胺(33b)(1.0g,5.8mmol)的四氢呋喃溶液加入6n硫酸(60ml)，加热至55℃反应24h，冷却至室温。反应混合物用水和二氯甲烷稀释，分离出有机层，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗，硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物残余物硅胶柱层析纯化，得到1-(3-甲基吲嗪-1-基)乙烷-1-酮(33c)。ms-esi(m/z):174[m+1]+。1-(3-甲基吲嗪-1-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(33d)在25℃下，向1-(3-甲基吲嗪-1-基)乙烷-1-酮(33c)(110mg,0.7mmol)的dmf溶液中加入dmf-dma(170mg,1.4mmol)和吡咯烷(50mg,0.7mmol)。混合物90℃搅拌1.5h后。冷却至室温后，乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品1-(3-甲基吲嗪-1-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(33d)。ms-esi(m/z):255[m+1]+。4-(3-甲基吲嗪-1-基)嘧啶-2-胺(33e)向1-(3-甲基吲嗪-1-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(33d)(300mg,1.2mmol)的异丙醇溶液中加入盐酸胍(337mg,3.5mmol)和碳酸钾(662mg,4.8mmol)。混合物在封管中于120℃搅拌20h。冷却至室温，乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到4-(3-甲基吲嗪-1-基)嘧啶-2-胺(33e)。ms-esi(m/z):225[m+1]+。n2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-n2-甲基-n5-(4-(3-甲基吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)-3-硝基吡啶-2,5-二胺(33f)在氮气保护下，将4-(3-甲基吲嗪-1-基)嘧啶-2-胺(33e)(30.0mg,0.13mmol)，25c(76.0mg,0.20mmol)，醋酸钯(15.0mg,0.07mmol)，xantphos(38.0mg,0.07mmol)和碳酸铯(170mg,0.52mmol)的甲苯(1ml)和二氧六环(0.5ml)的混合物加热至110℃反应3h。冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物硅胶柱层析纯化，洗脱剂为9％的甲醇/二氯甲烷，得到n2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-n2-甲基-n5-(4-(3-甲基吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)-3-硝基吡啶-2,5-二胺(33f)。ms-esi(m/z):477[m+1]+。n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(3-甲基吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(33)标题化合物33的制备根据实施例15的合成方法，将n1-(5-碘代-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15c)替换成n2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-n2-甲基-n5-(4-(3-甲基吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)-3-硝基吡啶-2,5-二胺(33f)。ms-esi(m/z):501[m+1]+.实施例34n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3-甲基吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(34)标题化合物34的制备根据实施例33的合成方法，将n1-(5-碘代-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15c)替换成n1-(4-碘代-5-甲氧基-2-硝基苯基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(26a)。ms-esi(m/z):500[m+1]+。实施例35n-(5-((4-(3-氰基吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(35)1-乙酰吲嗪-3-甲腈(35a)将1-(氰甲基)吡啶-1-化溴(10g,50.3mmol)，4-甲氧基丁-3-烯-2-酮(5.1g,50.3mmol)和三乙胺(10g,100.6mmol)的乙醇(100ml)混合物80℃加热7h。反应混合物减压浓缩，残余物用二氯甲烷和水稀释，分离有机层，盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩。残余物在异丙醇中搅拌0.5h，过滤，干燥得到黄色固体1-乙酰吲嗪-3-甲腈(35a)。ms-esi(m/z):185[m+1]+。1-(3-(吡咯烷-1-基)丙烯酰基)吲嗪-3-甲腈(35b)向1-(3-甲基吲嗪-1-基)乙烷-1-酮(33c)(110mg,0.7mmol)的dmf溶液中加入dmf-dma(170mg,1.4mmol)和吡咯烷(50mg,0.7mmol)。混合物90℃搅拌1.5h后。冷却至室温后，乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品1-(3-甲基吲嗪-1-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(33d)。向1-乙酰吲嗪-3-甲腈(35a)(400mg,2.17mmol)的dmf溶液中加入dmf-dma(516mg,4.34mmol)和吡咯烷(308mg,4.34mmol)。混合物90℃搅拌1.5h后。冷却至室温后，乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品1-(3-(吡咯烷-1-基)丙烯酰基)吲嗪-3-甲腈(35b)。ms-esi(m/z):266[m+1]+。1-(2-氨基密啶-4-基)吲嗪-3-甲腈(35c)向1-(3-(吡咯烷-1-基)丙烯酰基)吲嗪-3-甲腈(35b)(637mg,2.4mmol)的1-丁醇溶液中加入盐酸胍(690mg,7.2mmol)和碳酸钾(1.3g,9.6mmol)。混合物115℃搅拌20h后。冷却至室温后，加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品1-(2-氨基密啶-4-基)吲嗪-3-甲腈(35c)。ms-esi(m/z):236[m+1]+。n-(5-((4-(3-氰基吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(35)标题化合物35的制备根据实施例33的合成方法，将4-(3-甲基吲嗪-1-基)嘧啶-2-胺(33e)替换成1-(2-氨基密啶-4-基)吲嗪-3-甲腈(35c)。ms-esi(m/z):512[m+1]+。实施例36n-(5-((4-(3-氰基吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(36)标题化合物36的制备根据实施例35的合成方法，将n1-(5-碘代-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15c)替换成n1-(4-碘代-5-甲氧基-2-硝基苯基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(26a)。ms-esi(m/z):511[m+1]+。实施例37n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(37)1-(2-乙氧基-2-氧乙基)吡啶-1-化溴(37a)向吡啶(10g,0.09mol)的乙醇(200ml)混合物中加入2-溴乙酸乙酯(23g,0.14mmol)，加热回流16h，然后冷却至室温，得到的粗品1-(2-乙氧基-2-氧乙基)吡啶-1-化溴(27a)未经进一步纯化用于下一步反应。ms-esi(m/z):167[m]+。在氮气下，将吡啶(2.00g,25.30mmol)和2-溴乙酸乙酯(6.3g,38.00mmol)的乙醇(20ml)溶液70℃加热1h。减压浓缩，残余物垫硅藻土过滤，石油醚洗涤，得到6.9克1-(2-乙氧基-2-氧乙基)吡啶-1-化溴(37a)。ms-esi(m/z):167[m+1]+。乙基1-乙酰吲嗪-3-羧酸酯(37b)1-(2-乙氧基-2-氧乙基)吡啶-1-化溴(27a)(10g,0.04mol)和三乙胺(29ml,0.2mol)的乙醇溶液(250ml)中加入(e)-3-甲基丙烯腈(10g,0.12mol)。混合物加热回流15h，减压浓缩，残余物(50ml×3)。合并的有机层用盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物硅胶柱层析纯化，洗脱剂为正己烷/乙酸乙酯(50:1～20:1)，得到乙基1-氰基吲嗪-3-羧酸酯。20℃下，向1-(2-乙氧基-2-氧乙基)吡啶-1-化溴(37a)(5.50g,15.10mmol)和4-甲氧基丁-3-烯-2酮(2.3g,22.3mmol)的乙醇溶液(65ml)加入三乙胺(4.50g,44.60mmol)。混合物80℃加热过夜，然后冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取(3×50ml)。有机层减压浓缩。残余物硅胶柱层析纯化得到乙基1-乙酰吲嗪-3-羧酸酯(37b)(2.65g)。ms-esi(m/z):232[m+1]+。1-(吲嗪-1-基)乙烷-1-酮(37c)20℃下，向乙基1-乙酰吲嗪-3-羧酸酯(37b)(2.60g,11.3mmol)的甲醇溶液(30ml)加入10％氢氧化钠(2.0g,50.6mmol)。混合物65℃加热1h，减压浓缩除去溶剂，加入多聚磷酸(10.0g)和甲醇(40ml)，混合物65℃加热40分钟。冷却至室温，加水稀释，二氯甲烷萃取(3×50ml)萃取液碳酸氢钠和盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩得到1-(吲嗪-1-基)乙烷-1-酮(37c)(1.23g)。ms-esi(m/z):160[m+1]+。n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(37)标题化合物37的制备根据实施例35的合成方法，将1-乙酰吲嗪-3-甲腈(35a)替换成1-(吲嗪-1-基)乙烷-1-酮(37c)。ms-esi(m/z):487[m+1]+。实施例38n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(38)标题化合物38的制备根据实施例37的合成方法，将n1-(5-碘代-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15c)替换成n1-(4-碘代-5-甲氧基-2-硝基苯基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(26a)。ms-esi(m/z):486[m+1]+。实施例39n-(5-((4-(3-氯吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(39)1-(3-氯吲嗪-1-基)乙烷-1-酮(39a)将1-(吲嗪-1-基)乙烷-1-酮(37c)、氯化亚铜(962mg,5.7mmol)的乙腈(6ml)混合物室温搅拌4h，加水(10ml)稀释，二氯甲烷萃取(3×10ml)。萃取液硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(8:1～6:1)，得到1-(3-氯吲嗪-1-基)乙烷-1-酮(39a)。ms-esi(m/z):194[m+1]+。n-(5-((4-(3-氯吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(39)标题化合物39的制备根据实施例35的合成方法，将1-乙酰吲嗪-3-甲腈(35a)替换成1-(3-氯吲嗪-1-基)乙烷-1-酮(39a)。ms-esi(m/z):521[m+1]+。实施例40n-(5-((4-(3-氯吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(40)标题化合物40的制备根据实施例39的合成方法，将n1-(5-碘代-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15c)替换成n1-(4-碘代-5-甲氧基-2-硝基苯基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(26a)。ms-esi(m/z):520[m+1]+。实施例41n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1h-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(41)1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1h-吲哚(41a)室温下，向2,4-二氯嘧啶(2.89g,20.0mmol)和3-甲基-1h-吲哚(1.31g,10.0mmol)的dma(50ml)溶液加入hobt(306mg,2.0mmol)和碳酸钾(1.93g,14.0mmol)，混合物70℃搅拌24h，加水(50ml)稀释，乙酸乙酯萃取(2×30ml).萃取液盐水洗，硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(10:1～5:1)，得到1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1h-吲哚(41a)，为黄色固体(1g,40％)。n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1h-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(41)标题化合物41(17.3mg)的制备同1一样，将3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吲哚(1h)替换成1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1h-吲哚(41a)。ms-esi(m/z):501[m+1]+。实施例42n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1h-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(42)n-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(3-甲基-1h-吲哚-1-基)嘧啶-2-胺(42a)将1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1h-吲哚(41a)(278mg,1.14mmol)、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(213mg,1.14mmol)(根据文献wo2013/14448制备)和一水合对甲苯磺酸(260mg,1.37mmol)的2-戊醇(4ml)混合物加热105℃反应2h，过滤，减压浓缩得到n-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(3-甲基-1h-吲哚-1-基)嘧啶-2-胺(42a)(320mg,72％)。ms-esi(m/z):394[m+1]+。n1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-n1-甲基-n4-(4-(3-甲基-1h-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺(42b)将n-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(3-甲基-1h-吲哚-1-基)嘧啶-2-胺(42a)(160mg,0.407mmol)、n1,n1,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(0.064ml,0.489mmol)和dipea(0.088ml,0.529mmol)的dma混合物在85℃加热3h。减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇/氨(92:6:2)，得到n1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-n1-甲基-n4-(4-(3-甲基-1h-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺(42b)(139mg,73％)。ms-esi(m/z):476[m+1]+。n1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-n1-甲基-n4-(4-(3-甲基-1h-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺(42c)将n1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-n1-甲基-n4-(4-(3-甲基-1h-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺(42b)(139mg,0.293mmol)、铁粉(98mg,1.76mmol)和氯化铵(22.0mg,0.293mmol)的乙醇-水(3:1,15ml)混合物加热回流1h。垫硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，洗涤液加乙酸乙酯稀释，水和盐水洗。减压蒸干溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇/氨(92:6:2)，得到n1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-n1-甲基-n4-(4-(3-甲基-1h-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺(42c)(120mg,92％)。ms-esi(m/z):446[m+1]+。3-氯-n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1h-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙酰胺(42d)0℃下，向n1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-n1-甲基-n4-(4-(3-甲基-1h-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺(42c)(120mg,0.27mmol)的四氢呋喃-水(10:1,3ml)混合物加入3-氯丙酰氯(0.031ml,0.32mmol)，0℃搅拌2h，加入氨水(0.5ml)，加水稀释，乙酸乙酯萃取。蒸干溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为2-5％甲醇/二氯甲烷，得到3-氯-n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1h-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙酰胺(42d)(100mg,69％)。ms-esi(m/z):536[m+1]+。n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1h-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(42)室温下，向3-氯-n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1h-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙酰胺(42d)(100mg,0.187mmol)的四氢呋喃-水(10:1,2ml)溶液加入氢氧化钠(60mg,1.5mmol)，搅拌2h，加水稀释，乙酸乙酯萃取。减压蒸干溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为1-2％甲醇/二氯甲烷，得到n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1h-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(42)(60mg,65％)。ms-esi(m/z):500[m+1]+。实施例43n-(6-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1h-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(43)n-(4-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1h-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(43a)标题化合物43a(10mg)的制备根据实施例41的合成方法，将n1,n1,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺替换成叔丁基哌嗪-1-羧酸酯。ms-esi(m/z):485[m+1]+。n-(6-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1h-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(43)标题化合物43(4.9mg)的制备根据实施例6的合成方法，将n-(6-乙氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(5)替换成n-(4-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1h-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(43a)。ms-esi(m/z):499[m+1]+。实施例44n-(4-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1h-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(44)标题化合物44的制备根据实施例42的合成方法，将n1,n1,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺替换成1-甲基哌嗪。ms-esi(m/z):498[m+1]+。实施例45n-(5-((4-(3-氰基-1h-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(45)1-(2-氯嘧啶-4-基)-1h-吲哚-3-甲腈(45b)标题化合物1-(2-氯嘧啶-4-基)-1h-吲哚-3-甲腈(45b)(220mg)的制备根据41a的合成方法，将3-甲基-1h-吲哚替换成1h-吲哚-3-甲腈(45a)(这个试剂的制备方法根据文献：joc1958,23,1178)。ms-esi(m/z):255[m+1]+。n-(5-((4-(3-氰基-1h-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(45)标题化合物45(7.0mg)的制备根据实施例15的合成方法，将3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1h-吲哚(15g)替换成1-(2-氯嘧啶-4-基)-1h-吲哚-3-甲腈(45b)。ms-esi(m/z):512[m+1]+。实施例46n-(5-((4-(3-氰基-1h-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(46)标题化合物46(5mg)的制备根据实施例45的合成方法，将n2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-n2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(15e)替换成n1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-n1-甲基-2-硝基吡啶-1,4-二胺(24a)。ms-esi(m/z):511[m+1]+。实施例47n-(5-((4-(1-氯咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(47)2-(甲巯基)-n-(吡啶-2-基)嘧啶-4-酰胺(47a)将吡啶-2-基甲胺(900mg,8.3mmol),2-(甲巯基)嘧啶-4-羧酸(1g,5.9mmol)(根据文献wo2006/117368制备)、hobt(2.4g,17.7mmol)、edci(3.4g,17.7mmol)，三乙胺(1.78g,17.7mmol)的dmf(10ml)混合物室温搅拌2h。反应冷却至室温，加水(10ml)淬灭，碳酸钠调ph9～10，乙酸乙酯萃取(15ml×3)。合并有机层，盐水洗(20ml)，硫酸钠干燥，过滤除去固体，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(2:1～1:1)，得到2-(甲巯基)-n-(吡啶-2-基)嘧啶-4-酰胺(47a)。ms-esi(m/z):247[m+1]+。3-(2-(甲巯基)嘧啶-4-基)咪唑[1,5-a]并吡啶(47b)将2-(甲巯基)-n-(吡啶-2-基)嘧啶-4-酰胺(47a)(370mg,1.5mmol)的乙腈溶液(2ml)加入三氯氧磷(2.5ml)，混合物85℃搅拌20h。冷却至室温，用水(10ml)淬灭。用氢氧化钠调ph8-9，二氯甲烷萃取(8ml×3)。合并有机层，盐水洗(20ml)，硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品3-(2-(甲巯基)嘧啶-4-基)咪唑[1,5-a]并吡啶(47b)。ms-esi(m/z):243[m+1]+。1-氯-3-(2-(甲巯基)嘧啶-4-基)咪唑[1,5-a]并吡啶(47c)室温下，向3-(2-(甲巯基)嘧啶-4-基)咪唑[1,5-a]并吡啶(200mg,0.83mmol)的dmf(2ml)溶液加入n-氯代丁二酰亚胺(144mg,1.08mmol)，室温搅拌2h，加水淬灭(5ml)。得到的混合物用二氯甲烷萃取(5ml×2)，合并有机层，盐水洗(10ml)，硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品1-氯-3-(2-(甲巯基)嘧啶-4-基)咪唑[1,5-a]并吡啶(47c)。ms-esi(m/z):277[m+1]+。4-(1-氯咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-醇(47d)向1-氯-3-(2-(甲巯基)嘧啶-4-基)咪唑[1,5-a]并吡啶(47c)(150mg,0.54mmol)的nmp(5ml)溶液中加入10％氢氧化钠(2ml)，100℃搅拌24h。反应冷却至室温，用2n盐酸调ph5-6。得到的混合物用二氯甲烷萃取(10ml×3)，合并有机层，盐水洗(20ml)，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品4-(1-氯咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-醇(47d)。ms-esi(m/z):247[m+1]+。1-氯-3-(2-氯嘧啶-4-基)咪唑[1,5-a]并吡啶(47e)将4-(1-氯咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-醇(47d)(140mg,0.57mmol)的乙腈溶液(1ml)加入三氯氧磷(1ml)，混合物80℃搅拌1.5h，冷却至室温，用水(5ml)淬灭。用氢氧化钠调ph8-9，二氯甲烷萃取(8ml×3)。合并有机层，盐水洗(20ml)，硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品1-氯-3-(2-氯嘧啶-4-基)咪唑[1,5-a]并吡啶(47e)。ms-esi(m/z):265[m+1]+。n1-(4-(1-氯咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-n4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-n4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(47f)将1-氯-3-(2-氯嘧啶-4-基)咪唑[1,5-a]并吡啶(47e)(54mg,0.20mmol)、n2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-n2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(15e)(61mg,0.22mmol)和甲磺酸(27mg,0.24mmol)的异丙醇(2.5ml)混合物90℃搅拌3h，冷却反应至室温，加水(10ml)淬灭，碳酸钠调ph8～9，乙酸乙酯萃取(30ml×3)。合并有机层，水(30ml)和盐水洗(30ml)，硫酸钠干燥，过滤除去固体，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(10:1)，得到n1-(4-(1-氯咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-n4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-n4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(47f)。ms-esi(m/z):498[m+1]+。n-(5-((4-(1-氯咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(47)标题化合物(47)的制备根据实施例15的合成方法，将n2-(2-(二甲氨基)乙基)-n5-(4-(7-氟-1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-n2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(15h)替换成n1-(4-(1-氯咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-n4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-n4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(47f)。ms-esi(m/z):468[m+1]+。实施例48n-(5-((4-(1-氯咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(48)标题化合物48的制备根据实施例47的合成方法，将n2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-n2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(15e)替换成n1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-n1-甲基-2-硝基吡啶-1,4-二胺(24a)。ms-esi(m/z):521[m+1]+。实施例49n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-(三氟甲基)咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(49)1-碘代-3-(2-(甲巯基)嘧啶-4-基)咪唑[1,5-a]并吡啶(49a)室温下，向3-(2-(甲巯基)嘧啶-4-基)咪唑[1,5-a]并吡啶(47b)(300mg,1.24mmol)的dmf(5ml)溶液加入n-碘代琥珀酰亚胺(362mg,1.61mmol)，混合物室温下搅拌2h。反应用水(5ml)淬灭，二氯甲烷萃取得到的混合液(8ml×2)。合并有机层，盐水(10ml)洗，硫酸钠干燥，减压浓缩得到1-碘代-3-(2-(甲巯基)嘧啶-4-基)咪唑[1,5-a]并吡啶(49a)。ms-esi(m/z):369[m+1]+。3-(2-(甲巯基)嘧啶-4-基)-1-(三氟甲基)咪唑[1,5-a]并吡啶(49b)将1-碘代-3-(2-(甲巯基)嘧啶-4-基)咪唑[1,5-a]并吡啶(49a)(200mg,0.54mmol)、(三氟甲基)三甲基硅烷(153mg,1.08mmol)、邻二氮菲(194mg,1.08mmol)、三甲基硼酸酯(112mg,1.08mmol)、氟化钾(63mg,1.08mmol)和碘化亚铜(i)(154mg,0.81mmol)的二甲亚砜(5ml)混合物60℃搅拌过夜。冷却反应至室温，加水(10ml)淬灭，乙酸乙酯萃取(10ml×3)。合并有机层，用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，硫酸钠干燥，过滤除去固体，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:2)，得到3-(2-(甲巯基)嘧啶-4-基)-1-(三氟甲基)咪唑[1,5-a]并吡啶(49b)。ms-esi(m/z):311[m+1]+。n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-(三氟甲基)咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(49)标题化合物49的制备根据实施例47的合成方法，将1-氯-3-(2-(甲巯基)嘧啶-4-基)咪唑[1,5-a]并吡啶(47c)替换成3-(2-(甲巯基)嘧啶-4-基)-1-(三氟甲基)咪唑[1,5-a]并吡啶(49b)。ms-esi(m/z):556[m+1]+。实施例50n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-(三氟甲基)咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(50)标题化合物50的制备根据实施例47的合成方法，将n2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-n2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(15e)替换成n1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-n1-甲基-2-硝基吡啶-1,4-二胺(24a)。ms-esi(m/z):555[m+1]+。实施例51n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(51)1-甲基-3-(2-(甲巯基)嘧啶-4-基)咪唑[1,5-a]并吡啶(51a)标题化合物51a的制备根据47b的合成方法，将吡啶-2-基甲胺替换成1-(吡啶-2-基)乙烷-1-胺。ms-esi(m/z):257[m+1]+。3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶(51b)标题化合物51b的制备根据47e的合成方法，将1-氯-3-(2-(甲巯基)嘧啶-4-基)咪唑[1,5-a]并吡啶(47c)替换成1-甲基-3-(2-(甲巯基)嘧啶-4-基)咪唑[1,5-a]并吡啶(51a)。ms-esi(m/z):245[m+1]+。n2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-n2-甲基-n5-(4-(1-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)吡啶-2,3,5-三胺(51c)标题化合物(51c)的制备根据15i的合成方法，将3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1h-吲哚(15g)替换成3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶(51b)。ms-esi(m/z):448[m+1]+。n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(51)标题化合物51的制备根据实施例15的合成方法，将n2-(2-(二甲氨基)乙基)-n5-(4-(7-氟-1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-n2-甲基-n2-甲基吡啶-2,3,5-三胺(15i)替换成n2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-n2-甲基-n5-(4-(1-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)吡啶-2,3,5-三胺(51c)。ms-esi(m/z):502[m+1]+。实施例52n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-(甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(52)标题化合物52的制备根据实施例51的合成方法，将n2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-n2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(15e)替换成n1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-n1-甲基-2-硝基吡啶-1,4-二胺(24a)。ms-esi(m/z):501[m+1]+.实施例53n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-2-氟丙烯酰胺(53)标题化合物(53)的制备根据实施例23的合成方法，将n2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-n2-甲基-n5-(4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)吡啶-2,3,5-三胺(23b)替换成n2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-n2-甲基-n5-(4-(1-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)吡啶-2,3,5-三胺(51c)。ms-esi(m/z):520[m+1]+。实施例54n-(5-((4-(1,2-二氢吡咯[3,2,1-hi]吲哚-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(54)2-(2-硝基苯基)乙醇(54a)将1-甲基-2-硝基苯(48g,0.35mol)，甲醛(10.4g,0.35mol)，20％氢氧化钠(3.6ml)和二甲亚砜的混合物50℃加热2h，然后混合物冷至室温，加水稀释(200ml)，乙酸乙酯萃取(300ml×3)。合并有机层，水(200ml×2)和盐水(200ml)洗，硫酸钠干燥，过滤除去固体，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:1)，得到2-(2-硝基苯基)乙醇(54a)，为棕色油状(14.4g,25％)。叔丁基二甲基(2-硝基苯乙氧基)硅烷(54b)向2-(2-硝基苯基)乙醇(54a)(1.7g,0.01mol)的干燥二氯甲烷(15ml)溶液中加入咪唑(0.88g,0.013mol)和叔丁基二甲基氯硅烷(2.1g,0.014mol)，室温搅拌2h。然后过滤混合物，二氯甲烷(30ml)稀释，1n盐酸(30ml)、水和碳酸氢钠水溶液洗，合并有机层，硫酸钠干燥，过滤除去固体，滤液浓缩得到叔丁基二甲基(2-硝基苯乙氧基)硅烷(54b)，为棕色油状(2.8g,97％)。7-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-1h-吲哚(54c)-70℃，氮气下，向叔丁基二甲基(2-硝基苯乙氧基)硅烷(54b)(4.5g,16mmol)的干燥四氢呋喃(50ml)溶液滴加乙烯基溴化镁(56ml,56mmol)。混合物缓慢升温至室温，将混合物倒入氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取(50ml)。合并有机层，硫酸钠干燥，过滤除去固体，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:100)，得到7-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-1h-吲哚(54c)，为黄色油状(2.6g,59％)。ms-esi(m/z):276[m+1]+。2-(3-(2-氯嘧啶-4-基)-1h-吲哚-7-基)乙醇(54d)标题化合物54d(0.33g,30％,棕色固体)的制备根据15g的合成方法，将7-氟-1-甲基-1h-吲哚(15f)替换成7-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-1h-吲哚(54c)。ms-esi(m/z):274[m+1]+。7-(2-氯乙基)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-1h-吲哚(54e)0℃下，将2-(3-(2-氯嘧啶-4-基)-1h-吲哚-7-基)乙醇(54d)(50mg,0.18mmol)的干燥can(5ml)悬浮液滴加亚磺酰氯(0.44mg,0.36mmol)。得到的混合物室温搅拌过夜，冷却至室温，碳酸氢钠水溶液(20ml)萃取，乙酸乙酯萃取(20ml)。合并有机层，水(20ml×2)和盐水(200ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去固体，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:3)，得到7-(2-氯乙基)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-1h-吲哚(54e)，为棕色固体(0.30g,50％)。ms-esi(m/z):292[m+1]+。5-(2-氯嘧啶-4-基)-1,2-二氢吡咯[3,2,1-hi]吲哚(54f)室温下，向7-(2-氯乙基)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-1h-吲哚(54e)(33mg,0.11mmol)的dmf(3ml)溶液加入碳酸铯(78mg,0.22mmol)，60℃加热10h。混合物冷却至室温，加水淬灭(20ml)，乙酸乙酯萃取(20ml)。合并有机层，水(20ml×2)和盐水(200ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去固体，滤液浓缩得到5-(2-氯嘧啶-4-基)-1,2-二氢吡咯[3,2,1-hi]吲哚(54f)，为棕色固体(0.30g,100％)。ms-esi(m/z):256[m+1]+。n-(5-((4-(1,2-二氢吡咯[3,2,1-hi]吲哚-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(54)标题化合物54(5.0mg)的制备根据15的合成方法，将3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1h-吲哚(15g)替换成5-(2-氯嘧啶-4-基)-1,2-二氢吡咯[3,2,1-hi]吲哚(54f)。ms-esi(m/z):513[m+1]+。实施例55n-(5-((4-(1,2-二氢吡咯[3,2,1-hi]吲哚-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(55)标题化合物(55)的制备根据实施例54的合成方法，将n1-(5-碘代-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15c)替换成n1-(4-碘代-5-甲氧基-2-硝基苯基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(24a)。ms-esi(m/z):512[m+1]+。实施例56n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1h-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(56)3-甲基-1h-吲唑(56a)室温下，向1-(2-氟苯基)乙酮(20g,0.14mol)的乙烷-1,2-二醇(70ml)溶液加入水合肼(4.7ml,0.15mol)，保持此温度2h，然后加热至150℃过夜。混合物冷却至室温，加水(200ml)淬灭，二氯甲烷萃取(200ml)。合并有机层，水(200ml×2)和盐水(200ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去固体，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:20)，得到3-甲基-1h-吲唑(56a)，为棕色固体(7g,37％)。ms-esi(m/z):133[m+1]+。1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1h-吲唑(56b)0℃下，向3-甲基-1h-吲唑(56a)(1.1g,8.3mmol)的干燥dmf溶液加入氢化钠，保持此温度2h，然后加入2,4-二氯嘧啶(1.24g,8.3mmol)，得到的混合物室温搅拌过夜。加入氯化铵水溶液(20ml)淬灭，乙酸乙酯萃取(50ml)。合并有机层，水(50ml×2)和盐水(50ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去固体，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:20)，得到1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1h-吲唑(56b)，为白色固体(0.85g,43％)。ms-esi(m/z):245[m+1]+。n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1h-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(56)标题化合物56(8.0mg)的制备根据实施例15的合成方法，将3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1h-吲哚(15g)替换成1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1h-吲唑(56b)。ms-esi(m/z):502[m+1]+。实施例57n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1h-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-2-氟丙烯酰胺(57)标题化合物57(5.0mg)的制备根据实施例23的合成方法，将3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吲哚(1h)替换成1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1h-吲唑(56b)。ms-esi(m/z):520[m+1]+。实施例58n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(58)1-(1-甲基-1h-吲唑-3-基)乙酮(58a)标题化合物58a的制备方法根据文献：j.heterocyclicchem.,2013,50:e221。n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(58)标题化合物58的制备根据实施例25的合成方法，将1-(1-甲基吲嗪-3-基)乙酮(25d)替换成1-(1-甲基-1h-吲唑-3-基)乙酮(58a)。ms-esi(m/z):502[m+1]+。实施例59n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-2-氟丙烯酰胺(59)n2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-n2-甲基-n5-(4-(1-甲基-1h-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-3-硝基吡啶-2,5-二胺(59a)化合物59a的制备根据实施例25的合成方法，将1-(1-甲基吲嗪-3-基)乙酮(25d)替换成1-(1-甲基-1h-吲唑-3-基)乙酮(58a)。ms-esi(m/z):448[m+1]+。n2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-n2-甲基-n5-(4-(1-甲基-1h-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)吡啶-2,3,5-三胺(59b)标题化合物59b的制备根据15i的合成方法，将n1-(5-碘代-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15h)替换成n2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-n2-甲基-n5-(4-(1-甲基-1h-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-3-硝基吡啶-2,5-二胺(59a)。ms-esi(m/z):447[m+1]+。n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-2-氟丙烯酰胺(59)标题化合物(59)的制备根据实施例23的合成方法，将n2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-n2-甲基-n5-(4-(1-甲基-1h-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)吡啶-2,3,5-三胺(23b)替换成n2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-n2-甲基-n5-(4-(1-甲基-1h-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)吡啶-2,3,5-三胺(59b)。ms-esi(m/z):520[m+1]+。实施例60n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(3-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-1-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(60)1-(3-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-1-基)乙烷-1-酮(60a)标题化合物60a的制备根据文献的合成方法：journalofchemicalsociety.,1955,2834。n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(3-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-1-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(60)标题化合物60的制备根据实施例25的合成方法，将1-(1-甲基吲嗪-3-基)乙酮(25d)替换成1-(3-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-1-基)乙烷-1-酮(60a)。ms-esi(m/z):502[m+1]+。实施例61n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(3-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-1-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-2-氟丙烯酰胺(61)n2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-n2-甲基-n5-(4-(3-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-1-基)嘧啶-2-基)吡啶-2,3,5-三胺(61a)标题化合物61a的制备根据实施例25的合成方法，将1-(1-甲基吲嗪-3-基)乙酮(25d)替换成1-(3-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-1-基)乙烷-1-酮(60a)。ms-esi(m/z):448[m+1]+。n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(3-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-1-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-2-氟丙烯酰胺(61)标题化合物61的制备根据实施例23的合成方法，将n2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-n2-甲基-n5-(4-(1-甲基-1h-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)吡啶-2,3,5-三胺(23b)替换成n2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-n2-甲基-n5-(4-(3-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-1-基)嘧啶-2-基)吡啶-2,3,5-三胺。ms-esi(m/z):520[m+1]+。细胞增殖检测通过测定化合物对h1975细胞增殖的抑制作用，检测化合物对l858r/t790megfr的抑制作用。在此实验中，通过检测化合物对h1975细胞增殖的抑制作用，确定化合物对l858r/t790megfr的抑制作用。h1975细胞培养于含40-80％胎牛血清的rpmi-1640培养基中。取处于对数生长期的h1975细胞按3000/孔的密度接种至96孔培养板中，37℃，5％co2孵育过夜。96孔板中加入不同浓度(终浓度10000、3333.3、1111.1、270.4、123.5、41.2、13.7、4.6和1.5nm)的化合物，于37℃，5％co2孵育72小时。弃去培养基，每孔20μlmts/100μl培养基。孵育1.5h后，每孔加入25μl10％sds终止反应。用酶标仪测量490nm和650nm处的吸收。用graphpadprism5.0计算ic50。通过测定化合物对a431细胞增殖的抑制作用，检测化合物对野生型egfr的抑制作用。在此实验中，通过检测化合物对a431细胞增殖的抑制作用，确定化合物对野生型egfr的抑制作用。a431细胞培养于含40-80％胎牛血清的rpmi-1640培养基中。取处于对数生长期的h1975细胞按3000/孔的密度接种至96孔培养板中，37℃，5％co2孵育过夜。96孔板中加入不同浓度(终浓度10000、3333.3、1111.1、270.4、123.5、41.2、13.7、4.6和1.5nm)的化合物，于37℃，5％co2孵育72小时。弃去培养基，每孔20μlmts/100μl培养基。孵育1.5h后，每孔加入25μl10％sds终止反应。用酶标仪测量490nm和650nm处的吸收。用graphpadprism5.0计算ic50。根据本文中所述的生物学方法对上述制备的所选化合物进行试验。其结果见表1。表1实施例h1975ic50(nm)a431ic50(nm)1112>100015156/16193>100017128121318183/1976/2048/2169/23184/24219/25219>100027324>100032190>100036244119338183/41350/50476/51348/53452/54481/当前第1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