一种多索茶碱的制备方法与流程

本发明涉及药物合成
技术领域：
，尤其涉及一种多索茶碱的制备方法。
背景技术：
：多索茶碱(doxofylline)化学名称为7-[(1,3-二氧环戊基-2-基)甲基]-1,3-二甲基-3,7-二氢-lh-嘌呤-2,6-二酮，1988年在意大利上市，商品名：ansimar。多索茶碱具有较强的平喘作用，是扩张支气管的新药，适用于慢性阻塞性肺疾病(copd)，支气管哮喘、慢性喘息性支气管炎及其他支气管痉挛引起的呼吸困难。目前，合成多索茶碱的方法主要有：路线1(专利us4187308a)：该路线以二羟丙茶碱为原料，经2步反应得到多索茶碱，总收率59.5％。该路线较长，收率偏低，其中有一步氧化反应，不易控制。路线2(专利cn105418612b)：该路线采用茶碱在碱性条件生成茶碱盐，再和卤代乙醛缩乙二醇对接得到多索茶碱，总收率75～85％；该路线仅有一步，操作简单，但卤代乙醛缩乙二醇具有警示结构，属于基因毒性杂质，后续仅一次精制无法控制；该路线作为制药工艺，路线较短，缺少控制点，注册申报风险较大，不满足当前药品申报法规要求。技术实现要素：基于
背景技术：
存在的技术问题，本发明提出了一种多索茶碱的制备方法。本发明提出的一种多索茶碱的制备方法，包括以下步骤：s1、在第一溶剂中，在碱存在的条件下，将茶碱与卤代缩醛加热进行烷基化反应，得到中间体；s2、在第二溶剂中，在催化剂存在的条件下，将所述中间体与乙二醇加热进行缩醛交换反应，得到多索茶碱。所述茶碱的结构式如式(ⅳ)所示：所述卤代缩醛的结构式如式(ⅲ)所示：所述中间体的结构式如式(ⅱ)所示：所述多索茶碱的结构式如式(ⅰ)所示：所述式(ⅱ)和式(ⅲ)中，r1、r2为-ch3或者-ch2-ch3，r1、r2可相同或不同；x为卤素。优选地，所述步骤s1中，烷基化反应的具体条件为：在115-125℃搅拌反应12-14h。优选地，所述步骤s2中，缩醛交换反应的具体条件为：在105-115℃回流反应4-5h。优选地，所述步骤s1中，茶碱与卤代缩醛的质量比为100:(100-115)，茶碱与碱的质量比为100:(80-90)，茶碱的质量与第一溶剂的体积之比为(95-200)g：1000ml。优选地，所述步骤s1中，第一溶剂选自非质子性溶剂，优选为n,n-二甲基甲酰胺或者n,n-二甲基乙酰胺。优选地，所述步骤s2中，中间体与乙二醇的质量比为100:(30-40)，中间体与催化剂的质量比为100:(3-4)，中间体的质量与第二溶剂的体积之比为(95-105)g：400ml，所述催化剂为甲苯磺酸、三氯化铝、n-溴代丁二酰亚胺中的至少一种。优选地，所述步骤s2中，第二溶剂为甲苯。优选地，所述步骤s1中，碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。优选地，所述步骤s1烷基化反应后，采用低级醇对得到的产物进行精制，具体方法为：向烷基化反应得到的产物中加入低级醇，先升温溶解，再降温搅拌析晶，过滤，即可；优选地，所述低级醇为甲醇或者乙醇。优选地，所述步骤s2中，缩醛交换反应后，经过纯化得到多索茶碱。优选地，所述纯化的具体步骤为：加入适量碱混合均匀，过滤，将滤液减压浓缩，然后加入无水乙醇，降温至20-30℃，搅拌析晶，过滤，干燥，即可；所述纯化的具体步骤中，碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种，碱与第二溶剂的比例为(0.5-2)g：50ml。本发明的合成路线如下：本发明的有益效果如下：(1)本发明设计的路线可以在中间体增加质控点，有利于控制杂质含量，降低了药品注册申报的风险。(2)本发明通过使用合适的催化剂，大幅提高了反应转化率，总收率达85％以上，操作简单，无高危反应。附图说明图1为本发明制备的多索茶碱的hplc图谱。具体实施方式下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。实施例1多索茶碱的制备：s1、在三口瓶中加入1000mln,n-二甲基甲酰胺，在搅拌下依次加入100g茶碱、104.1g溴代乙醛缩二甲醇和84.4g碳酸钾，在120℃搅拌反应12h，反应完毕后过滤，将滤液减压浓缩，然后加入500ml甲醇，升温溶解，降温搅拌析晶，过滤，在50℃鼓风干燥得到中间体，中间体的收率为92.0％；s2、向三口瓶中加入400ml甲苯，在搅拌下依次加入100g中间体、34.7g乙二醇、3.6g对甲苯磺酸，在110℃回流反应4h，然后加入8g碳酸钠混合均匀，过滤，将滤液减压浓缩，然后加入400ml无水乙醇，降温至25℃搅拌析晶1h，过滤，在60℃鼓风干燥，得到多索茶碱，多索茶碱的收率为92.5％，hplc纯度为99.613％，多索茶碱的hplc图谱如图1所示。实施例2多索茶碱的制备：s1、在三口瓶中加入1000mln,n-二甲基甲酰胺，在搅拌下依次加入200g茶碱、220.5g溴代乙醛缩二乙醇和168.8g碳酸钾，在125℃搅拌反应12h，反应完毕后过滤，将滤液减压浓缩，然后加入500ml甲醇，升温溶解，降温搅拌析晶，过滤，在50℃鼓风干燥得到中间体，中间体的收率为92.0％；s2、向三口瓶中加入400ml甲苯，在搅拌下依次加入100g中间体、34.7g乙二醇、3.6g对甲苯磺酸，在110℃回流反应4h，然后加入8g碳酸钠混合均匀，过滤，将滤液减压浓缩，然后加入400ml无水乙醇，降温至25℃搅拌析晶1h，过滤，在60℃鼓风干燥，得到多索茶碱，多索茶碱的收率为92.7％，hplc纯度为99.578％。实施例3多索茶碱的制备：s1、在三口瓶中加入1000mln,n-二甲基甲酰胺，在搅拌下依次加入95g茶碱、95g溴代乙醛缩二甲醇和76g碳酸钾，在115℃搅拌反应14h，反应完毕后过滤，将滤液减压浓缩，然后加入500ml甲醇，升温溶解，降温搅拌析晶，过滤，在50℃鼓风干燥得到中间体，中间体的收率为92.2％；s2、向三口瓶中加入400ml甲苯，在搅拌下依次加入95g中间体、28.5g乙二醇、2.85g对甲苯磺酸，在105℃回流反应5h，然后加入4g碳酸钠混合均匀，过滤，将滤液减压浓缩，然后加入400ml无水乙醇，降温至20℃搅拌析晶1h，过滤，在60℃鼓风干燥，得到多索茶碱，多索茶碱的收率为93.0％，hplc纯度为99.620％。实施例4多索茶碱的制备：s1、在三口瓶中加入1000mln,n-二甲基甲酰胺，在搅拌下依次加入105g茶碱、120.75g溴代乙醛缩二甲醇和94.5g碳酸钾，在125℃搅拌反应13h，反应完毕后过滤，将滤液减压浓缩，然后加入500ml甲醇，升温溶解，降温搅拌析晶，过滤，在50℃鼓风干燥得到中间体，中间体的收率为92.8％；s2、向三口瓶中加入400ml甲苯，在搅拌下依次加入105g中间体、42g乙二醇、4.2g对甲苯磺酸，在115℃回流反应4.5h，然后加入16g碳酸钠混合均匀，过滤，将滤液减压浓缩，然后加入400ml无水乙醇，降温至30℃搅拌析晶1h，过滤，在60℃鼓风干燥，得到多索茶碱，多索茶碱的收率为92.8％，hplc纯度为99.427％。实施例5催化剂的筛选：s1、在三口瓶中加入1000mln,n-二甲基甲酰胺，在搅拌下依次加入100g茶碱、104.1g溴代乙醛缩二甲醇和84.4g碳酸钾，在120℃搅拌反应12h，反应完毕后过滤，将滤液减压浓缩，然后加入500ml甲醇，升温溶解，降温搅拌析晶，过滤，在50℃鼓风干燥得到中间体，中间体的收率为92.0％；s2、向三口瓶中加入400ml甲苯，在搅拌下依次加入100g中间体、36.0g乙二醇、4g催化剂，在110℃回流反应4h，然后加入8g碳酸钠混合均匀，过滤，将滤液减压浓缩，然后加入400ml无水乙醇，降温至25℃搅拌析晶1h，过滤，在60℃鼓风干燥，得到多索茶碱。按照上述步骤制备多索茶碱，分别以磷钼酸、磷酸、硫酸铜、三氯化铝、n-溴代丁二酰亚胺、对甲苯磺酸作为步骤s2中的催化剂，结果如表1所示：表1不同催化剂的多索茶碱制备结果催化剂多索茶碱生成量中间体剩余量磷钼酸0.04％86.80％磷酸6.55％79.98％硫酸铜0.26％58.54％三氯化铝95.23％0.05％nbs96.10％0.69％对甲苯磺酸98.28％0.27％表1结果显示：对甲苯磺酸、三氯化铝和n-溴代丁二酰亚胺(nbs)是最优的催化剂选择。以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本
技术领域：
的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。当前第1页12