本发明涉及化工技术领域，具体来说涉及含取代嘧啶的杨梅素衍生物，同时还涉及该含取代嘧啶的杨梅素衍生物的制备方法，及该含取代嘧啶的杨梅素衍生物在抑菌的应用。
背景技术：
黄酮类化合物是一类重要的天然有机化合物，是植物在长期自然生长过程中产生的一类次生代谢产物。大量研究表明：黄酮类化合物无毒无害，具有抗氧化、清除自由基、抑菌、抗病毒、抗肿瘤、抗炎和调节免疫等2008年(吴梅姐,世界临床医学,2015,9,164-16.)功能，在新药和先导化合物的研究开发中起着重要作用。
杨梅素异名杨梅树皮素、杨梅黄酮、杨梅酮，属黄酮醇类化合物，广泛存在于多种植物中，来源丰富且具有广泛的生物活性，具有一定的研究和应用价值，2000年何桂霞等(何桂霞,裴刚,瑶族,等.中国民族医药杂志,2000,6,40-41.)从藤茶的茎中分离得到。药理研究表明，杨梅素具有抗肿瘤、抑菌、抗病毒、抗氧化和抗炎等生物活性，具有一定的研究和应用价值，对其进行改性研究及绿色合成，获得高活性、低毒的新型药物，已成为研究和开发新型药物的热点之一。
2014年，赵等(赵洪菊.杨梅素衍生物的合成与生物活性研究.贵州大学,2014)报道了一系列含杂环烷基类杨梅素衍生物，利用mtt法，测试了所合成化合物对乳腺癌细胞mda-mb-231的体外增殖抑制活性，其中，在浓度为1μmol/l时，部分化合物的抑制活性均高于对照药吉非替尼(9.73±8.04％)。
2017年，肖等(肖维,阮祥辉,李琴,等.高等学校化学学报,2017,38,35-40.)报道了一系列酰胺类杨梅素衍生物，并测试了对水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌和烟草青枯病菌的抑制活性，测试结果表明：该类化合物对所供试的3种细菌都有一定的抑制活性。
2017年，zhong等(zhong,x.m.,wang,x.b.,chen,l.j.,etal.chem.cent.j.,2017,11,106-115.)等合成了一系列含1,3,4-噻二唑结构的化合物，采用半叶枯斑法对所合成的化合物进行抗烟草花叶病毒(tmv)的活性测定。初步的测试结果表明：在500μg/ml浓度下，在治疗活性方面，部分化合物对tmv的ec50值优于宁南霉素。在100μg/ml浓度下，部分化合物对水稻白叶枯病的抑菌活性的ec50值优于商品对照药噻菌铜。
2018年，ruan等(ruan,x.h.,zhang,c.,jiang,s.c.,etal.molecules,2018,23,3132.)设计合成了一系列含有酰胺、硫醚和1,3,4-噻二唑基团的杨梅素衍生物，并对其抗菌活性进行了评价。生物测定结果表明，化合物对水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌和烟草青枯病菌都有一定的抑制活性。
2018年，张等(张橙,蒋仕春,陈英,等.有机化学,2019,39,1160-1168.)合成了一系列含有1,3,4-噁二唑的杨梅素衍生物，生物活性测试表明,部分化合物对柑橘溃疡病菌(xac)、水稻白叶枯病菌(xoo)以及烟草花叶病病毒(tmv)具有较好的抑制作用.其中部分化合物对柑橘溃疡病菌的ec50值为18.5μg/ml,优于对照药叶枯唑(68.8μg/ml)；对水稻白叶枯病菌的ec50值为35.7μg/ml,优于对照药叶枯唑(69.3μg/ml)；对tmv治疗活性,ec50值为272.8μg/ml,优于对照药宁南霉素(428.8μg/ml)；对tmv保护活性,ec50值为235.6μg/ml,优于对照药宁南霉素(447.9μg/ml)。
2019年，chen等(cheny.,lip.,sus.j.,etal.rscadv.,2019,9,23045-23052)设计并合成了一系列含有1,2,4-三唑席夫碱的杨梅碱衍生物。在抗菌生物测定中，目标化合物对柑橘溃疡病菌(xac)具有良好的抑制作用，ec50分别为8.8μg/ml，优于叶枯唑(54.9μg/ml)和噻菌铜(61.1μg/ml)；对烟草青枯病菌(rs)的ec50值为15.5μg/ml，优于叶枯唑(55.2μg/ml)和噻菌铜(127.9μg/ml)。化合物在浓度为500μg/ml时对烟草花叶病毒(tmv)表现出良好的钝化效果达88.6％，优于对照药利巴韦林(73.3％)。
2020年，jiang等(jiang,s.c.,su,s.j.,chen,m.,etal.j.agric.foodchem.2020,68,5641-5647)设计合成了含二硫代氨基甲酸酯的杨梅素衍生物，对其进行生物活性评价，结果表明，化合物对柑橘溃疡病菌有较好的抑制活性，ec50值为0.11μg/ml；优于对照药噻菌铜(59.97μg/ml)和叶枯唑(48.93μg/ml)。对水稻白叶枯病菌也有较好的抗菌活性，ec50值为1.58μg/ml，明显优于噻菌铜(83.04μg/ml)和叶枯唑(56.05μg/ml)。
综上所述，杨梅素具有较好的抑菌、抗病毒、抗肿瘤等活性。本课题组前期研究的一系列杨梅素衍生物，发现对人类癌细胞虽具有一定抑制活性。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服上述缺点而提供的一种对植物病菌具有较好的抑制活性的含取代嘧啶的杨梅素衍生物。
本发明的另一目的在于提供该含取代嘧啶的杨梅素衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供该含取代嘧啶的杨梅素衍生物在抑菌抗病毒方面的应用。
本发明的含取代嘧啶的杨梅素衍生物，其结构通式如下所示：
其中，r为取代苯基、取代芳杂环基；n为碳链中碳的个数分别为2-6。取代苯基为苯环上邻、间、对位单独或者同时含有c1-6的烷基、c1-6的烷氧基、硝基、卤素原子、氢原子等，芳杂环基为噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基等，取代芳杂环上的取代基为邻、间、对位单独或者同时含有c1-6的烷基、c1-6的烷氧基、硝基、卤素原子、氢原子等。
本发明的含取代嘧啶的杨梅素衍生物的制备方法，具体步骤如下：
(1)以杨梅苷和碘甲烷为原料，以结晶碳酸钾为催化剂，酸性调节制备3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)：
(2)以中间体a和不同链长的二溴烷烃为原料，用碳酸钾为催化剂，n,n-二甲基甲酰胺(dmf)为溶剂制备3-溴-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-4-酮(中间体b)，如下所示：
(3)以取代甲醛、氰基乙酸乙酯、硫脲为原料，用碳酸钾为催化剂，乙醇作为溶剂，85℃条件下回流搅拌制备取代基嘧啶(中间体c)，如下所示：
(4)以中间体b、中间体c为原料，k2co3为催化剂，n,n-二甲基甲酰胺(dmf)为溶剂，80℃条件下回流制备取代嘧啶的杨梅素衍生物(目标化合物a)，如下所示：
含取代嘧啶的杨梅素衍生物用于制备抑制植物病菌方面的应用。
本发明与现有技术相比，具有明显的有益效果，从以上技术方案可知：本发明将具有生物活性的取代嘧啶引入杨梅素的结构中，合成一系列含取代嘧啶的杨梅素衍生物，并采用浊度法测试了对多种细菌的抑制活性，表明含取代嘧啶杨梅素衍生物对多种细菌具有较好的抑制活性。
具体实施方式
实施例1
2-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丙基)硫基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a1)的制备方法，包括以下步骤:
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
在250ml圆底烧瓶中依次加入4.64g杨梅苷(10mmol)、22.09gk2co3·1/2h2o(16mmol)和100mldmf，常温下搅拌0.5-1h后，缓慢滴加7.50ml碘甲烷(120mmol)，室温搅拌48h，tlc跟踪反应(甲醇:乙酸乙酯＝1:4,v/v)。停止反应后，过滤沉淀，滤渣用二氯甲烷洗涤滤渣，合并滤液，用100ml水稀释，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，减压浓缩，然后将浓缩物溶于80ml无水乙醇中，升温至回流，待溶液澄清后，回流下加入15ml浓盐酸，随后有黄色固体析出，继续反应2h，冷却，过滤，得到粗产物3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)，产率：54.4％。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-4-酮(中间体b)的制备：在100ml的单口圆底烧瓶中依次加入0.78g(2mmol)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)、1.07gk2co3(6mmol)和30mldmf，常温搅拌0.5-1h后，冰浴条件加入1.22g1,3-二溴丙烷(6mmol)，在室温下搅拌过夜，tlc监测反应。反应停止后，反应液用40ml的水分散，有白色固体析出，抽滤，干燥，继续用30ml混合液(乙酸乙酯：正己烷＝3:1v/v)常温搅拌4-5h，抽滤，减压柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯＝2:1，v/v)得到白色固体(中间体b)，产率：78.9％。
(3)4-氧代-6-苯基-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-腈(中间体c)的制备：
在100ml的单口圆底烧瓶中加入0.53g(5mmol)取代甲醛、0.57g(5mmol)氰基乙酸乙酯0.56g(5mmol)、0.38g硫脲(5mmol)、1.04g(7.5mmol)k2co3和50ml乙醇，常温搅拌0.5-1h，随后升温回流4-6htlc跟踪反应，当反应结束，停止反应，冷却至室温，用100ml水分散，乙酸调节ph至弱酸性，析出大量固体，过滤，干燥，乙醇重结晶，得到中间体c。
(4)2-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-铬n-3-基)氧基)丙基)硫基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a)的制备：
步骤(2)中3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-4-酮(中间体b)0.85g(1.67mmol)，步骤(3)中得到的4-氧代-6-苯基-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-腈(中间体c)0.386g(1.69mmol)，k2co30.461g(3.34mmol)和60mldmf于100ml单口圆底烧瓶中，室温搅拌30min，随后升温至100℃，tlc跟踪反应，当反应结束，停止反应，冷却至室温，用120ml/冰水分散，乙酸乙酯萃取(3×30ml)，得到的乙酸乙酯层依次用1mol/l的hcl，饱和nahco3，饱和nacl水溶液分别洗涤3次，合并乙酸乙酯层，无水na2so4干燥、减压除去溶剂，经柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯＝2:1,v/v)得到目标化合物a1，产率：43.2％。
实施例2
2-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丙基)硫基)-6-氧代-4-(间甲苯基)-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a2)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)4-氧代-2-硫代氧-6-(间甲苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-腈(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步，区别在于以间甲基苯甲醛为原料。
(4)2-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丙基)硫基)-6-氧代-4-(间甲苯基)-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a2)的制备：
如实施例1第(4)步。产率：67.2％。
实施例3
2-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丙基)硫基)-6-氧代-4-(对甲苯基)-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a3)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)4-氧代-2-硫代氧-6-(对甲苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-腈(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步，区别在于以对甲基苯甲醛为原料。
(4)2-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丙基)硫基)-6-氧代-4-(对甲苯基)-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a3)的制备：
如实施例1第(4)步。产率：30.3％。
实施例4
2-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丙基)硫基)-4-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a4)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步；
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)6-(4-甲氧基苯基)-4-氧-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-腈(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步，区别在于以对甲氧基苯甲醛为原料。
(4)2-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丙基)硫基)-4-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a4)的制备：
如实施例1第(4)步，产率：32.5％。
实施例5
4-(3-氯苯基)-2-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丙基)硫代)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a5)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)6-(3-氯苯基)-4-氧-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-腈(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步，区别在于以3-氯苯甲醛为原料。
(4)4-(3-氯苯基)-2-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丙基)硫代)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a5)的制备：
如实施例1第(4)步，产率：23.9％。
实施例6
4-(4-氯苯基)-2-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丙基)硫代)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a6)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)6-(4-氯苯基)-4-氧-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-腈(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步，区别在于以4-氯苯甲醛为原料。
(4)4-(4-氯苯基)-2-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丙基)硫代)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a6)的制备：
如实施例1第(4)步，产率：41.7％。
实施例7
4-(4-溴苯基)-2-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丙基)硫代)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a8)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)6-(4-溴苯基)-4-氧-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-腈(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步，区别在于以4-溴苯甲醛为原料。
(4)4-(4-溴苯基)-2-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丙基)硫代)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a8)的制备：
如实施例1第(4)步，产率：25.7％。
实施例8
4-(3-氟苯基)-2-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丙基)硫代)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a9)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)6-(3-氟苯基)-4-氧-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-腈(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步，区别在于以3-氟苯甲醛为原料。
(4)4-(3-氟苯基)-2-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丙基)硫代)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a9)的制备：
如实施例1第(4)步，产率：57.0％。
实施例9
4-(4-氟苯基)-2-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丙基)硫代)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a10)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。区别在于以1,4-二溴丁烷为原料。
(3)6-(4-氟苯基)-4-氧-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-腈(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步，区别在于以对氟苯甲醛为原料。
(4)4-(3-氟苯基)-2-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丙基)硫代)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a10)的制备：
如实施例1第(4)步，产率：31.7％。
实施例10
2-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丙基)硫基)-6-氧代-4-(噻吩-2-基)-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a11)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)4-氧代6-(噻吩-2-基)-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-腈(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步，区别在于以噻吩甲醛为原料。
(4)2-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丙基)硫基)-6-氧代-4-(噻吩-2-基)-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a11)的制备：
如实施例1第(4)步，产率：50.6％。
实施例11
2-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丙基)硫基)-4-(呋喃-2-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a12)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)2-(6-(呋喃-2-基)-4-氧代-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-腈(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步，区别在于以呋喃甲醛为原料。
(4)2-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丙基)硫基)-4-(呋喃-2-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a12)的制备：
如实施例1第(4)步，产率：60.3％。
实施例12
2-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丙基)硫基)-6-氧代-4-(吡啶-4-基)-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a13)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)4-氧代-6-(吡啶-3-基)-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-腈(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步，区别在于以吡啶甲醛为原料。
(4)2-((3-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丙基)硫基)-6-氧代-4-(吡啶-4-基)-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a13)的制备：
如实施例1第(4)步，产率：50.2％。
实施例13
2-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丁基)硫基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a14)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步，区别在于以1,4-二溴丁烷为原料。
(3)4-氧代-6-苯基-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-腈(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)2-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丁基)硫基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a14)的制备：
如实施例1第(4)步，产率：48.4％。
实施例14
2-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丁基)硫代)-6-氧代-4-(间甲苯基)-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a15)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)4-氧代-2-硫代氧-6-(间甲苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-腈(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)2-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丁基)硫代)-6-氧代-4-(间甲苯基)-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a15)的制备：
如实施例1第(4)步，产率：45.8％。
实施例15
2-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丁基)硫代)-6-氧代-4-(对甲苯基)-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a16)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)4-氧代-2-硫代氧-6-(对甲苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-腈(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)2-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丁基)硫代)-6-氧代-4-(对甲苯基)-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a16)的制备：
如实施例1第(4)步，产率：47.6％。
实施例16
2-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丁基)硫基)-4-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a17)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)6-(4-甲氧基苯基)-4-氧-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-腈(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)2-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丁基)硫基)-4-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a17)的制备：
如实施例1第(4)步，产率：51.9％。
实施例17
2-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丁基)硫基)-4-(3-氯苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a18)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)6-(3-氯苯基)-4-氧-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-腈(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)2-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丁基)硫基)-4-(3-氯苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a18)的制备：
如实施例1第(4)步，产率：41.8％。
实施例18
2-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丁基)硫基)-4-(4-氯苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a19)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)6-(4-氯苯基)-4-氧-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-腈(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)2-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丁基)硫基)-4-(4-氯苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a19)的制备：
如实施例1第(4)步，产率：61.5％。
实施例19
2-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丁基)硫基)-4-(3-溴苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a20)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)6-(3-溴苯基)-4-氧-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-腈(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)2-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丁基)硫基)-4-(3-溴苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a20)
如实施例1第(4)步，产率：30.5％。
实施例20
2-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丁基)硫基)-4-(4-溴苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a21)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)6-(4-溴苯基)-4-氧-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-腈(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)2-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丁基)硫基)-4-(4-溴苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a21)的制备：
如实施例1第(4)步，产率：46.1％。
实施例21
2-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丁基)硫基)-4-(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a22)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)6-(3-氟苯基)-4-氧-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-腈(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)2-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丁基)硫基)-4-(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a22)
如实施例1第(4)步，产率：70.8％。
实施例22
2-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丁基)硫基)-4-(4-溴苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a23)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)6-(4-氟苯基)-4-氧-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-腈(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)2-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丁基)硫基)-4-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a23)的制备：
如实施例1第(4)步，产率：25.3％。
实施例23
2-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丁基)硫基)-4-(呋喃-2-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a24)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)6-(呋喃-2-基)-4-氧代-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-腈(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)2-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丁基)硫基)-4-(呋喃-2-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a24)的制备：
如实施例1第(4)步，产率：73.2％。
实施例24
2-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丁基)硫代)-6-氧代-4-(吡啶-4-基)-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a24)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)4-氧代-6-(吡啶-3-基)-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-腈(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)2-((4-((5,7-二甲氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色烯-3-基)氧基)丁基)硫代)-6-氧代-4-(吡啶-4-基)-1,6-二氢嘧啶-5-腈(目标化合物a25)的制备：
如实施例1第(4)步，产率：56.6％。
所合成含取代嘧啶的杨梅素衍生物的理化性质和质谱数据见表1，核磁共振氢谱(1hnmr)、碳谱(13cnmr)和氟谱(19fnmr)数据见表2。
表1实施例1-24制得的化合物a理化性质
表2实施例1-25制得的化合物a核磁共振谱数据
实施例25化合物a1-a24的抗细菌活性测试
(1)测试方法
采用浊度法，测试了目标化合物对柑橘溃疡病菌(xac)、烟草青枯病菌(rs)、水稻白叶枯病菌(xoo)的抑制活性，具体操作步骤如下：
a.在2000ml烧杯中加1000ml蒸馏水，并依次加入10.0g葡萄糖、5.0g蛋白胨、3.0g牛肉膏、1.0g酵母粉，并不断搅拌待全部溶解，溶液澄清后以氢氧化钠水溶液调节ph至中性(7.2±0.2)；
b.将洁净的试管置于试管架上，使用移液枪向每支试管内移取第一步(1)中配置完成的溶液4.0ml，加橡胶塞，每6支试管包一捆，用报纸将全部试管包起来，使用高压蒸汽灭菌锅在121℃灭菌20min后待用；
c.另将灭完菌的离心管编号，置于试管架上，称取0.00375-0.0042g待测化合物样品于离心管中，以150μl二甲基亚砜(dmso)溶解，分别移取80μl与40μl于离心管中，另补加40μldmso到装有40μl样品溶液的离心管，向上述离心管中各加入4ml1％tween-20水溶液，同时噻菌铜或叶枯唑作对照药剂、dmso作空白对照；
d.将第二步(2)试管分置在试管架上并编号，每排放三只，每支离心管内溶液移取1ml到3支装中试管内(酒精灯前操作，防止其它细菌污染)；
e.取空白96孔板，向每个孔中加入200μl试管内溶液测od值并记录，最后向每支试管中接入40μl活化后的柑橘溃疡病菌或烟草青枯病菌或水稻白叶枯病菌菌种，再次用报纸包好在180rpm、28℃恒温摇床中振荡培养24～48h，期间测试试管内溶液od值以跟踪细菌生长状态，培养结束后在试管中取200μl溶液测od值并记录；
f.化合物对细菌抑制率计算公式如下，
校正od值＝含菌培养基od值-无菌培养基od值
(2)抗植物病菌的生物活性测试结果
表3化合物a1-a24在设定浓度下分别对三种细菌的抑制率a
a平均测试三次.b以商品噻菌铜、叶枯唑的抑制活性为阳性对照
采用浊度法，以商品药剂噻菌铜、叶枯唑为阳性对照，在供试浓度为100,50μg/ml时，测试了目标化合物对柑橘溃疡病菌、烟草青枯病菌、水稻百叶枯病菌的抑制活性(见表3)。该测试结果表明：所有化合物对所供试的植物细菌都具有一定的抑制率.其中，当浓度为100μg/ml，化合物a2、a3、a8和a15对柑橘溃疡病菌(xac)的抑制率均超过噻菌铜(59.51％)、叶枯唑(68.59％)；化合物a3、a4、a8、a11、a12和a15对烟草青枯病菌(rs)的抑制率均超过噻菌铜(60.12％)、叶枯唑(71.69％)；化合物a3、a4、a8和a16对水稻白叶枯病菌(xoo)的抑制率均超过噻菌铜(48.52％)、叶枯唑(63.93％)。当浓度为50μg/ml，化合物a2、a3、a8和a15对柑橘溃疡病菌(xac)的抑制率均超过噻菌铜(34.57％)、叶枯唑(43.41％)；化合物a3、a8、a11、a15、a23对烟草青枯病菌(rs)的均超过噻菌铜(41.34％)叶枯唑(52.41％)；化合物a3、a4、a8、a14、a15、a16和a24对水稻白叶枯病菌(xoo)的抑制率均超过噻菌铜36.45)、叶枯唑(44.53％)。如上实验活性数据表明含取代嘧啶杨梅素衍生物对植物病菌(柑橘溃疡病菌、烟草青枯病菌、水稻百叶枯病菌)具有一定的抑制作用，其中部分目标化合物对植物病菌表现有优良抑制活性，可作为潜在的抑植物病菌药物，具有较好应用前景。
综合如上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。