一种新的羟哌吡酮游离碱晶型及其制备方法与流程

1.本发明涉及化学制药领域。更具体的说，本发明涉及羟哌吡酮游离碱晶型及制备方法。
技术背景
2.羟哌吡酮游离碱，化学名为1-[(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)-甲基]-吡啶-2(1h)-酮，结构式如下所示：
[0003][0004]
cn102241667b公开了盐酸羟哌吡酮化合物及其制备方法，该化合物可用于预防或治疗5-ht系统功能紊乱相关的中枢神经系统疾病，包括抑郁症、躁狂症、认知缺陷、精神分裂症、疼痛等。
[0005]
cn106892897a公开了羟哌吡酮游离碱新晶型i，该晶型x射线粉末衍射图谱中的2θ角在5.3
°
，6.8
°
，7.9
°
，10.6
°
，13.6
°
，15.4
°
，16.3
°
，20.4
°
，23.9
°
处有特征峰，其差示扫描量热法分析图谱显示所述晶型i在146～150℃处有熔融吸热峰，对该专利的方法进行重现时，发现采用上述专利方法制备得到的产品颗粒度较小，过滤时间长，且收率偏低，纯度偏低。


技术实现要素：

[0006]
本发明的目的是提供一种适合工业生产的羟哌吡酮游离碱晶型及其制备方法。
[0007]
本发明的第一个方面提供了一种羟哌吡酮游离碱新晶型，命名为晶型ii，使用cu-kα辐射测量得到的x-射线粉末衍射图具有在5.8，11.6，14.8，18.0，18.1，23.4
±
0.2度2θ的峰。
[0008]
进一步，本发明所述晶型ii使用cu-kα射线测量得到的x射线粉末衍射图谱具有在9.4，12.9，18.7，20.0，21.1，24.4，29.3，32.8
±
0.2度2θ的峰。
[0009]
本发明中所述的cu-kα辐射，其中λ＝0.154nm。
[0010]
本发明所述的羟哌吡酮游离碱晶型ii的x射线粉末衍射图中2θ和相对强度数据如表1所示：
[0011]
表1
[0012]
[0013][0014]
本发明所述的羟哌吡酮游离碱晶型ii，x射线粉末衍射图谱如图1所示。
[0015]
本发明所述的羟哌吡酮游离碱晶型ii，其特征在于，差示扫描量热(dsc)分析图谱显示所述新晶型在145～150℃的范围内有最大吸收峰。
[0016]
本发明所述的羟哌吡酮游离碱晶型ii的dsc图谱如图2所示。
[0017]
本发明所述的羟哌吡酮游离碱晶型ii的tga图谱如图3所示。
[0018]
本发明另一目的还在于提供了一种制备羟哌吡酮游离碱晶型ii的方法，该方法包括下列步骤：
[0019]
(a)将羟哌吡酮游离碱与酮类溶剂混合，加热使其溶清；
[0020]
(b)将步骤(a)所得的溶液缓慢降温，析晶；
[0021]
(c)过滤，干燥，得到羟哌吡酮游离碱晶型ii。
[0022]
本发明所述的制备方法，步骤(a)优选的酮类溶剂为丙酮，2-丁酮，更优选丙酮。
[0023]
本发明所述的制备方法，优选的羟哌吡酮游离碱与丙酮的重量体积比为1:10～100g/ml，更优选的是1:15～30g/ml。
[0024]
本发明所述的制备方法，优选的析晶温度-10℃～40℃，更优选的析晶温度-5℃～30℃。
[0025]
本发明所述的制备方法，优选的析晶时间1～36h，更优选的析晶时间3～10h。
[0026]
本发明提供的羟哌吡酮游离碱晶型ii形态稳定，颗粒度大，粒度分布：d(90)：300～400μm，d(50)：70～180μm，d(10)：15～50μm；容易过滤，且获得的产品纯度高，收率好，非常适合工业化大生产。
附图说明：
[0027]
图1根据本发明实施例1得到的羟哌吡酮游离碱新晶型的x射线粉末衍射图谱。
[0028]
图2根据本发明实施例1得到的羟哌吡酮游离碱新晶型的差示扫描量热法分析图谱。
[0029]
图3根据本发明实施例1得到的羟哌吡酮游离碱新晶型的热重分析图谱。
具体实施例
[0030]
以下具体的制备实施例在于详细说明本发明，实施例仅用于更详细具体说明之用，而非以任何形式限制本发明。
[0031]
本发明所用的分析仪器：
[0032]
(1)x-射线粉末衍射分析
[0033]
仪器型号：x’pert-pro-mpd(multi-purpose diffractometer)
[0034]
测试方法：将研细后的样品(100mg)填在玻璃板凹槽中，用载玻片将其平面与玻璃面刮齐平后，将样品置于x’pert-pro-mpd分析仪中，使用电压电流为45kv，40ma的cu-ka射线源(λ＝0.154nm)，扫描范围为3～50
°
(2θ)，步长：0.0167
°
(2θ)，每步计数时间：50s，扫描总时间：20min。
[0035]
(2)dsc热分析仪
[0036]
仪器型号：discovery dsc-250
[0037]
测试方法：将待测样品(约2mg)置于样品盘中，在30℃下保持平衡，然后以10℃/min的速率加热至260℃。
[0038]
(3)tga分析仪
[0039]
仪器型号：discovery tga-5500
[0040]
测试方法：将待测样品(约10mg)置于样品盘中，在30℃下保持平衡，然后以10℃/min的速率加热至350℃。
[0041]
(4)激光粒度分析仪
[0042]
仪器型号：ls-pop(9)
[0043]
测试方法：取待测样品约200mg，加入1ml表面活性剂，搅拌均匀，再加入20ml分散剂，超声20s，加样品至折光率10％～20％之间，循环1min使稳定，测量3次取平均值。
[0044]
对比例1
[0045]
室温下，称取5kg羟哌吡酮游离碱，加入100l三氟乙醇，加热至60℃完全溶解，将溶解液过滤，加入到100l的正丁醇溶液中，析出固体，继续搅拌20min后，过滤，过滤时间为5.5小时，干燥得羟哌吡酮游离碱4.1kg，收率为82％，纯度为98.3％，粒度分布如下表2所示：
[0046]
表2
[0047][0048]
实施例1
[0049]
室温下，称取5kg羟哌吡酮游离碱，加入75l丙酮，加热至55～65℃完全溶解，控制降温速率，将溶解液降温至室温，析出透明至白色固体，过滤，过滤时间为21min，干燥得到
羟哌吡酮游离碱4.8kg，收率为96％，纯度为100％，粒度分布如下表3所示：
[0050]
表3
[0051][0052]
经x-射线衍射仪检测，其衍射图如图1所示，命名为晶型ii。
[0053]
实施例2
[0054]
室温下，称取5kg羟哌吡酮游离碱，加入75l 2-丁酮，加热至70～80℃完全溶解，控制降温速率，将溶解液降温至室温，析出透明至白色固体，过滤，过滤时间为27min，干燥得到羟哌吡酮游离碱4.8kg，收率为96％，，纯度为99.9％，经测x-射线粉末衍射图谱，确认为羟哌吡酮游离碱晶型ii。
[0055]
实施例3
[0056]
室温下，称取100g羟哌吡酮游离碱，加入1000ml丙酮，加热至55～65℃完全溶解，控制降温速率，将溶解液降温至室温，析出透明至白色固体，过滤，过滤时间为2min30s，干燥得到羟哌吡酮游离碱95g，收率为95％，纯度为99.9％，经测x-射线粉末衍射图谱，确认为羟哌吡酮游离碱晶型ii。
[0057]
实施例4
[0058]
室温下，称取100g羟哌吡酮游离碱，加入3000ml丙酮，加热至55～65℃完全溶解，控制降温速率，将溶解液降温至室温，析出透明至白色固体，过滤，过滤时间为2min48s，干燥得到羟哌吡酮游离碱96.9g，收率为96.9％，纯度为99.9％，经测x-射线粉末衍射图谱，确认为羟哌吡酮游离碱晶型ii。
[0059]
实施例5
[0060]
室温下，称取100g羟哌吡酮游离碱，加入5000ml丙酮，加热至55～65℃完全溶解，控制降温速率，将溶解液降温至室温，析出透明至白色固体，过滤，过滤时间为3min，干燥得到羟哌吡酮游离碱95.4g，收率为95.4％，纯度为99.9％，经测x-射线粉末衍射图谱，确认为羟哌吡酮游离碱晶型ii。
[0061]
实施例6
[0062]
室温下，称取100g羟哌吡酮游离碱，加入10l丙酮，加热至55～65℃完全溶解，控制降温速率，将溶解液降温至室温，析出透明至白色固体，过滤，过滤时间为2min51s，干燥得到羟哌吡酮游离碱96.2g，收率为96.2％，纯度为99.9％，经测x-射线粉末衍射图谱，确认为羟哌吡酮游离碱晶型ii。
[0063]
实施例2-6所得产物的x-射线粉末衍射谱图与实施例1相同，在此不再重复示出。
[0064]
比较例1
[0065]
将制备例1中制备得到的晶型i和本发明实施例1中所得的晶型ii，分别进行过滤速度对比实验、颗粒度对比实验，结果见表4，其中使用的过滤器为同一个过滤器。
[0066]
表4
[0067]