一种高纯度丁苯酞的制备方法与流程

本发明属于化工制药领域，具体涉及一种丁苯酞的制备方法。

背景技术：

丁苯酞化学名为3-正丁基苯酞，又名芹菜甲素，丁苯酞是从芹菜籽中提取出来的消旋体，后经人工合成，丁苯酞具有抗脑缺血的药效作用，是我国拥有自主知识产权的药物，丁苯酞可缩小局灶性脑缺血后的梗死灶，增加缺血区脑血流量和改善脑缺血区微循环，保护线粒体功能，减轻神经功能损伤的程度，改善全脑缺血后的功能代谢。

cn101962374a公开了一种芹菜甲素的制备方法，以邻苯二甲酸酐为原料，其特征在于通过邻苯二甲酸酐与卤代丁烷的格氏试剂加成得到邻戊酰基苯甲酸的中间体，再经硼氢化钠还原、酸性环合得到芹菜甲素。其在制备格氏试剂时加入碘做引发剂，引入了新杂质，所得产品的纯度达97～98％，杂质含量2～3％，不能直接用于注射剂型药品制备。

cn105130934a一种丁苯酞原料药产品及其制备方法，以李绍白制备丁苯酞的方法为基础，由于产品纯度不足，再通过精制的过程并控制了一些相关杂质，其反应主要缺陷是：(1)李绍白制备丁苯酞的方法是以邻苯二甲酸酐为起始原料，与无水乙酸钠，戊酸酐在300℃下进行回流得到丁烯苯酞中间体，该中间体在乙醚中用10％pd/c催化加氢得到丁苯酞粗品。乙醚溶剂的使用及高温条件不适于大规模产业化生产；(2)精制过程开环反应中回流时间过长(1.5小时)，影响生产进度；(3)在闭环反应中温度较高(35～40℃)，有利于副产物的生成；(4)羟戊基苯甲酸钾盐重结晶过程中，使用水与乙醚系统不利于产业化生产；(5)闭环反应中采用二氯甲烷和水系统溶解羟戊基苯甲酸钾盐，二氯甲烷为二类溶剂；(6)最后采用精馏方式精制丁苯酞，耗费人力物力，维护成本较高，不利于大规模生产。

cn105859670a公开了一种高纯度丁苯酞的制备方法，采用该方法制备丁苯酞纯度提高至99.0％以上，但是该方法存在以下不足：(1)该合成工艺只是适用于小批量过程，例如使用柱层析和精馏设备；在放大生产时，柱层析的分离提纯是有困难的，精馏设备的成本和维护成本都较不经济，所以在大生产时应当采用更加合理、安全、高效的方式来进行。

技术实现要素：

本发明克服了现有技术中的不足，在于提供一种产品杂质含量低、适合于大规模生产的高纯度丁苯酞的制备方法。

本发明的具体技术方案如下：

一种高纯度丁苯酞的制备方法，包括如下步骤：

(1)正丁基溴化镁的制备

氮气保护下，向反应釜中加入无水四氢呋喃、镁屑和正丁基溴化镁，搅拌升温至38～42℃，缓慢滴加正溴丁烷和无水四氢呋喃的混合液，滴加过程中控制反应温度为48～52℃，滴加完毕后保温反应25～35分钟，除去剩余镁屑，制得正丁基溴化镁格氏试剂；

(2)2-戊酰基苯甲酸的合成

氮气保护下，以邻苯二甲酸酐和格氏试剂中的正丁基溴化镁为原料，碘化亚铜为催化剂，在无水四氢呋喃中于-30～5℃条件下反应50～70分钟，反应完成后经过后处理制得2-戊酰基苯甲酸；

(3)丁苯酞的合成

将2-戊酰基苯甲酸与氢氧化钠溶液于20～30℃搅拌反应，降温10℃以下，在氮气保护下缓慢滴加硼氢化钠溶液，滴加完毕后，升温至20～30℃，反应14～20h，反应完成后，降温至-5～5℃，加入盐酸溶液调节ph至2.4～2.6，然后在20～30℃条件下反应14h～20h，所得产物进行萃取，萃取后的有机相经洗涤、干燥后于-0.06～-0.09mpa，35～45℃条件下减压浓缩得到丁苯酞粗品；丁苯酞粗品经后处理后制得丁苯酞；

(4)丁苯酞的精制

将步骤(3)制得的丁苯酞转至减压蒸馏装置中进行减压蒸馏，将减压蒸馏装置升温至140～200℃保温，在真空度为100～450pa的条件下进行减压蒸馏，弃去前馏分，收集140～150℃的主馏分，得到高纯度丁苯酞。

优选的，步骤(1)中，镁屑与正丁基溴化镁、正溴丁烷的摩尔比为245:3～4:225～240。

优选的，步骤(2)中，加入的碘化亚铜与邻苯二甲酸酐的摩尔比为0.04～0.08:1，格氏试剂中的正丁基溴化镁与邻苯二甲酸酐的摩尔比为0.9～2.0:1。

特别优选的，控制反应温度范围-25～-5℃，最优选的，控制反应温度-20～-10℃，优选的，加入的碘化亚铜与邻苯二甲酸酐的摩尔比为0.06:1，格氏试剂中的正丁基溴化镁与邻苯二甲酸酐的摩尔比为1.1～1.2:1。

为了进一步提高产品的纯度，优选的，步骤(2)中，所述后处理步骤如下：反应结束后，向反应体系加盐酸调节溶液ph至2～3，分液，水层用甲基叔丁基醚萃取，合并有机层，有机相经洗涤，分液后，有机层在-0.08～-0.1mpa、35～45℃条件下减压浓缩至无液滴流出；

所得浓缩液中加入甲基叔丁基醚，加入氢氧化钠溶液调节ph至11～12，过滤，对滤液进行分液，分液后的水相加入甲基叔丁基醚洗涤，所得水层用盐酸调节ph至2～3，用甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，有机相经洗涤、干燥后进行过滤，所得滤液在-0.08～-0.1mpa，35～45℃条件下减压浓缩至无液滴流出；

所得浓缩液中加入乙酸乙酯和正庚烷的混合液搅拌，过滤，滤饼用乙酸乙酯和正庚烷的混合液洗涤，所得滤液在-0.08～-0.1mpa，35～45℃条件下减压浓缩至无液滴流出，得到淡黄色油状物中间体，为2-戊酰基苯甲酸。

为了进一步提高产品的纯度，优选的，步骤(3)中，2-戊酰基苯甲酸与氢氧化钠溶液中氢氧化钠的摩尔比为1:1～1.3，2-戊酰基苯甲酸与硼氢化钠溶液中硼氢化钠的摩尔比为1:1.2～1.6。

为了进一步提高产品的纯度，优选的，步骤(3)中，所述后处理步骤如下：将氢氧化钾与甲醇混合，加热回流溶解，然后丁苯酞粗品转移至氢氧化钾的甲醇的混合溶液中，回流搅拌，降温至50℃时加入甲基叔丁基醚，有大量固体析出，析出的固体经洗涤后，加入甲醇加热至65～75℃回流，待固体完全溶解后，降温至50℃时加入甲基叔丁基醚，抽滤，滤饼经洗涤后，加水溶解，降温到-5～5℃；加入盐酸溶液调节ph至2.4～2.6，然后在20～30℃条件下反应14h～20h，所得产物进行萃取，萃取后的有机相经洗涤、干燥后于-0.06～-0.09mpa，35～45℃条件下减压浓缩至无液滴流出，得到无色或淡黄色油状物丁苯酞。

为了进一步提高产品的纯度，优选的，步骤(4)中，将步骤(3)制得的丁苯酞转至减压蒸馏装置中进行减压蒸馏，将减压蒸馏装置升温至188～192℃保温，在真空度为200～300pa的条件下进行减压蒸馏，弃去前馏分，收集142～144℃的主馏分，得到高纯度丁苯酞。

减压蒸馏时馏分温度与真空度存在一定关系，为了进一步提高产品的纯度，优选的，将步骤(3)制得的丁苯酞转至减压蒸馏装置中进行减压蒸馏，将减压蒸馏装置升温至188～192℃保温，在真空度为230pa的条件下进行减压蒸馏，弃去前馏分，收集142～144℃的主馏分，得到高纯度丁苯酞。

本发明由于采用以上技术方案，其具有以下优点：

1.制备正丁基溴化镁格氏试剂时，采用正丁基溴化镁作为引发剂，引发条件温和，提高了安全性能；而且引发温度为38～42℃，反应温度也仅为48～52℃，在大生产过程中容易实现。

2.合成丁苯酞时，以2-戊酰基苯甲酸为原料，采用硼氢化钠水溶液方式还原羰基，避免因固体加料方式而容易引起爆炸，从而保证了生产的安全性。此外，采用本发明的后处理条件获得的丁苯酞的纯度达到99.5％以上，最大单杂小于0.05％以下。

3.采用减压蒸馏的方式对丁苯酞进行精制，简单易行，所得高纯度丁苯酞纯度达到100.00％。

4.本发明丁苯酞的合成工艺稳定，制备过程温和可控、绿色环保、收率高、产品杂质含量低，适合批量化生产。

附图说明

图1为实施例1制得的高纯度丁苯酞的hplc色谱图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。本发明未提及部分均为现有技术。

本发明提供了一种高纯度丁苯酞的制备方法，反应过程如下：

实施例中所述的hplc采用面积归一化法进行测量。

实施例1

一种高纯度丁苯酞的制备方法，包括如下步骤：

步骤1：正丁基溴化镁的制备

向50l反应釜中加入镁屑1.192kg(49mol)，无水四氢呋喃10.2kg(141.7mol)，搅拌下氮气置换三次后，反应及后处理全程氮气保护。搅拌升温使反应釜内温度到40℃，并稳定。停止搅拌，向反应釜中加入预先制备的摩尔浓度为2mol/l的正丁基溴化镁和无水四氢呋喃的混合溶350ml，开启搅拌并滴加正溴丁烷6.4kg(46.7mol)和无水四氢呋喃6.4kg(88.9mol)的混合溶液，观察反应釜内温升高，溶液伴有气泡产生，说明反应引发，继续缓慢滴加正溴丁烷和无水四氢呋喃的混合溶液，并通过外温和滴加速度控制反应内温在50℃。滴加完毕后，维持反应体系在50℃继续反应30min。连接过滤器和储存釜，真空抽滤，除去剩余镁屑，制得正丁基溴化镁格氏试剂，使格氏试剂转移至30l储存釜内保温50-60℃待用。取样滴定格氏试剂浓度，然后用无水四氢呋喃将格氏试剂稀释到2.0～2.2mol/l，产品量约23l。

步骤2：2-戊酰基苯甲酸的合成

向200l反应釜中加入邻苯二甲酸酐6.0kg(37.81mol)、四氢呋喃60l(691.17mol)、碘化亚铜463g(2.27mol)，通氮气，并在氮气保护下降温到-15±5℃，缓慢滴加格氏试剂约23l(其中含正丁基溴化镁41.6mol)，要求滴加罐和滴加管路保温50～60℃，反应体系控温-15±5℃。滴加完成tlc检测(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝1:3，uv254若未反应完补加格氏试剂)。反应完成后控温-15±5℃反应2h，完成后停止通氮气。

向反应釜内加入1mol/l盐酸约45l调ph＝2～3(内温小于5℃)，分液，水层用真空抽到150l反应釜内，用甲基叔丁基醚12.6l萃取(搅拌10min)分液，水层再用真空抽到100l反应釜内，用甲基叔丁基醚12.6l萃取(搅拌10min)分液，水层废弃。将150l反应釜和100l反应釜中的有机相合并到200l反应釜中，向200l反应釜中加入饱和食盐水25.2l洗1次(搅拌10min)，分液，水层弃去。有机层约100l在-0.06～-0.1mpa，40±5℃条件下减压浓缩至无溶剂流出。

向浓缩液中加入甲基叔丁基醚13.5l搅拌溶解，加入5％氢氧化钠溶液约36l，调ph＝11～12，搅拌10min，垫硅藻土(约1kg)过滤，滤液抽到150l反应釜中分液，弃去有机层，水层抽100l反应釜内，加热到65±5℃搅拌2h，然后降温到室温(30±5℃)，向100l反应釜内加入甲基叔丁基醚9.5l洗涤水相(搅拌10min)，分液，有机层弃去。将水层抽到150l反应釜内，向150l反应釜内加入甲基叔丁基醚8.4l洗涤水相(搅拌10min)分液，有机层弃去。

用4mol/l盐酸约8l调ph＝2～3左右(控制温度＜20℃)，用甲基叔丁基醚12.6l萃取(搅拌10min)，分液，收集有机层，将水层抽到100l反应釜内，用甲基叔丁基醚12.6l萃取(搅拌10min)，分液，水层弃去。将有机相合并到100l反应釜内，加入饱和食盐水12.6l洗一次(搅拌10min)，分液，水层弃去，有机层加入无水硫酸钠约2.2kg搅拌干燥0.5h，过滤，滤液抽到50l玻璃反应釜在-0.08～-0.1mpa，40±5℃条件下减压浓缩至无液滴流出。

向50l反应釜内加入摩尔比为乙酸乙酯：正庚烷＝1:4的混合液(约21l)在20±5℃打浆1h，过滤；滤饼用摩尔比为乙酸乙酯：正庚烷＝1:4的混合液(100ml)洗两次；所得滤液在-0.08～-0.1mpa，40±5℃减压浓缩至无液滴流出得到油状物中间体dbt2(2-戊酰基苯甲酸)5.02kg，收率60.09％，纯度：85.31％。

步骤3：丁苯酞半成品的制备

向100l反应釜中加入纯化水25.4l，加入naoh1.17kg(30.5mol)搅拌溶解，温度降到25±5℃时加入dbt25.02kg(26.18mol)，并在25±5℃搅拌30min，打开冷媒，开始降温到0±5℃，将硼氢化钠1.29kg(35.42mol)用纯化水6.5l全部溶解，向釜内缓慢滴加硼氢化钠，控温10℃以下，加完搅拌30min。升温到室温25±5℃，反应14～16h，反应完成后，反应釜降温到0±5℃，加4mol/l盐酸约12.8l调ph＝2.5(缓慢滴加盐酸，控温t＜10℃)，滴加过程中如搅拌困难适量加入甲基叔丁基醚，在25±5℃搅拌14h～16h。反应完毕后，加入甲基叔丁基醚10.5l萃取两次(搅拌10min)，合并有机层，将有机相转移至50l反应釜中，加入12.5％氨水10.5l洗涤3次(每次搅拌30min)，分液，弃去水层，有机相打回釜中，再用饱和食盐水10.5l洗两次(每次搅拌10min)，分液，水层弃去，有机层打回釜内，加入无水硫酸钠4.2kg搅拌干燥30min，放料抽滤，滤液-0.08～-0.1mpa，40±5℃条件下减压浓缩至无液滴流出，得到dbt1(丁苯酞)粗品。

内酯开环：向100l反应釜加入氢氧化钾1.66kg(28.52mol)，慢慢加入甲醇4.7l(内温由20℃上升到71℃，溶剂回流)；回流搅拌至氢氧化钾完全溶解，在回流状态下加入上述得到的dbt1粗品，回流搅拌30min，降温；内温降到50℃时开始慢慢加入甲基叔丁基醚47l，滴加完毕后，搅拌2h。反应完毕后抽滤，滤液作为废液处理，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，抽滤至干。

钾盐重结晶：将上述得到的滤饼转移到100l反应釜中，加入甲醇6.0l，加热70℃±5℃回流，待固体完全溶解后，降温；内温降到50℃时开始慢慢加入甲基叔丁基醚54l，搅拌2h，抽滤，滤液直接弃去，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤。

内酯关环：将前一步骤得到的滤饼转移到50l反应釜中，加入水25l溶解，降温到0±5℃；缓慢加入4mol/l盐酸约4.2l调ph＝2.5，控温10℃以下；滴加过程中搅拌困难可适量加入甲基叔丁基醚搅拌，在25±5℃，搅拌14～16h。反应完毕后用甲基叔丁基醚醚11.0l萃取2次(搅拌10min)，水层弃去，合并有机相，打回釜内，用饱和碳酸氢钠11.0l洗涤3次，水层弃去，有机层用饱和食盐水11.0l洗涤三次；分液，水层弃去，有机层打回釜内，加入无水硫酸钠2.0kg干燥搅拌2h，抽滤，固体弃去，滤液在-0.08～-0.1mpa，40±5℃减压浓缩至无液滴流出，得到无色或淡黄色油状物半成品dbt1(丁苯酞)约3.16kg，收率68.2％，纯度99.99％，最大单杂0.01％。

(4)高纯度丁苯酞的精制

向5l蒸馏釜中加入上述得到的半成品dbt13.16kg，安装减压蒸馏装置，同时配有麦氏真空计，缓慢将蒸馏釜浴外温升至190±2℃，在真空度为230pa的条件下进行减压蒸馏，产品以液态蒸馏出来，收集142-144℃/230pa的主馏分，重量2.9kg的高纯度丁苯酞，参见图1，hpl纯度100.00％，收率93.2％,最大单杂为0.00％。

实施例1与各对比文件中提到的方法所获得丁苯酞结果对比分析如下表所示：