一种阿替美唑的制备方法与流程

文档序号:22933858发布日期:2020-11-13 16:44阅读:307来源:国知局

本发明属于药物合成技术领域,具体涉及一种阿替美唑的制备方法。



背景技术:

阿替美唑,化学名:4-(2-乙基-2-茚满)咪唑,商品名:antisedan,用于翻转由于使用α2肾上腺素受体激动剂美托咪叮而产生的镇静作用。目前该药物主要作为兽药用于动物体。阿替美唑是一种有效的α2肾上腺素受体阻断药,其选择性和竞争性的抑制α2肾上腺素受体。对于阿替美唑用于人类药物的研究也正在进行中。对于阿替美唑用作降糖和降压方面的药物研究目前正处于临床评价研究阶段。有报道称,该药物在治疗哮喘、肥胖、偏头痛,以及由年龄增长引起的记忆力衰退等方面都有一定的疗效。

目前盐酸阿替美哇的合成路线主要有以下两条,但这两条路线均存在一定问题:1、以邻苯二溴苄和乙酰丙酮为起始原料合成,然而该路线在经过中间产物2,2-二乙酰基茚满合成2-乙酰基茚满时,中间产物2,2-二乙酰基茚满的后处理极为困难,收率很低;同时该路线需在锂催化剂的存在下与溴反应得到2-(2-溴乙酰基)-2-乙基茚满,而锂催化剂过于活泼,需在绝对无水无氧下进行,且反应存在一定危险。2、以2-乙酰基茚酮为起始原料和卤代烷为起始原料合成,然而该路线在第二步2-乙酰基-2-乙基茚酮与溴反应时,容易生产副产物2-(2,2-二溴乙酰基)-2-乙基茚酮,且在最终步骤需要要采用钯碳加氢还原,钯碳加氢还原均须用价格昂贵的钯碳做催化剂,而且必须在加压加氢的条件下进行,收率也不太理想。

因此,在本领域中期望开发一种合成路线短、生产成本低,更适合于工业生产的制备阿替美唑的方法。



技术实现要素:

针对现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种阿替美唑的制备方法。所述阿替美唑的制备方法路线短、生产成本低、三废少且适合工业化生产。

为达此目的,本发明采用以下技术方案:

第一方面,本发明提供一种阿替美唑的制备方法,所述制备方法包括以下步骤:

(1)将2-乙酰基茚酮与卤代乙烷反应,得到2-乙酰基-2-乙基茚酮;

(2)将2-乙酰基-2-乙基茚酮与溴反应,得到2-(2-溴乙酰基)-2-乙基茚酮;

(3)将2-(2-溴乙酰基)-2-乙基茚酮和甲酰胺在氨气氛围下反应,得到4-(2-乙基-2-茚酮)咪唑;

(4)将4-(2-乙基-2-茚酮)咪唑和水合肼反应,得到所述阿替美唑。

在本发明中,所述阿替美唑的合成路线如下所示:

其中,步骤(1)以2-乙酰基茚酮的结构可以看出,其2-位碳原子上的h受临近两个羰基的吸电子作用影响,较易离去,为活泼氢。这个结构特点表明采用卤代乙烷即可反应得到2-乙酰基-2-乙基茚酮,无副产物生成。步骤(2)以2-乙酰基-2-乙基茚酮原料与溴反应,由于乙酰基的吸电子作用,使甲基氢较为活泼,反应时间短收率高。步骤(3)在2-(2-溴乙酰基)-2-乙基茚酮和甲酰胺需氨气氛围下反应,其主要原因在于氨气可降低α-卤代酮与甲酰胺生成噁唑后由噁唑生成咪唑这步需要较高的温度,并提高反应速率,避免反应物高温碳化,提高了反应收率。步骤(4)采用黄鸣龙还原法替代现有的两步还原的方法(先硼氢化钠还原为醇,再钯碳还原),不仅只使用一步还原即可得到产物,并提高还原产物的收率,缩短整体的反应时间,而且还避免使用较危险的硼氢化钠还原剂和较昂贵的钯碳还原剂,简化了后处理,为工业化生产提供便利。

其中,中的x为卤素原子,优选为cl、br或i,进一步优选为br。

优选地,步骤(1)中所述卤代乙烷包括溴乙烷和碘乙烷,优选为溴乙烷。

优选地,所述2-乙酰基茚酮与卤代乙烷的摩尔比为1:(1-1.2),例如可以是1:1、1:1.1、1:1.2等。

优选地,步骤(1)所述反应在碱催化下进行。

优选地,所述碱与2-乙酰基茚酮的摩尔比为(0.2-1):1,例如可以是0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1等。

优选地,所述碱包括乙二胺、三乙胺、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾或碳酸铯中的任意一种或至少两种的组合,优选为叔丁醇钠和/或叔丁醇钾。

叔丁醇钠和/或叔丁醇钾作为碱催化剂可缩短反应时间并降低反应温度。

优选地,步骤(1)中所述反应在溶剂中进行。

优选地,所述溶剂的添加量为所述反应中固体原料总质量的8-12倍,例如可以是8倍、9倍、10倍、11倍、12倍等。反应液会浓易导致复反应的发生,反应液过稀,易导致反应速率过慢,或需升温进行反应。

优选地,所述溶剂包括1,4-二氧六环、甲苯、dmf、dmso或丙酮中的任意一种或至少两种的组合,优选为1,4-二氧六环。

优选地,步骤(1)中所述反应温度为5-35℃,例如可以是5℃、6℃、8℃、10℃、12℃、14℃、16℃、18℃、20℃、22℃、24℃、26℃、28℃、30℃、32℃、35℃,所述反应时间为5-6h,例如可以是5h、5.1h、5.2h、5.4h、5.5h、5.6h、5.8h、6h等。

优选地,步骤(1)中所述反应在保护性气体下进行。

优选地,所述保护性气体为氮气和/或氩气。

该反应中水的存在对反应的收率造成一定影响,为了确保反应顺利进行,该步反应在保护性气体下进行,且各反应原料在投料前应作无水处理。

优选地,步骤(1)所述反应后还包括后处理,所述后处理包括以下步骤:将步骤(1)反应后得到的反应液依次进行萃取、干燥、浓缩、重结晶和过滤,得到2-乙酰基-2-乙基茚酮的纯化产物。

优选地,步骤(1)萃取采用溶剂包括二氯甲烷、甲基叔丁基醚或异丙醚中的任意一种或至少两种的组合。

优选地,步骤(1)重结晶采用溶剂为正己烷和/或环己烷,所述重结晶中产品和溶剂的质量体积比为1g:(1-2)ml,例如可以是1g:1ml、1g:1.2ml、1g:1.4ml、1g:1.6ml、1g:1.8ml、1g:2ml等。

优选地,步骤(2)中所述2-乙酰基-2-乙基茚酮与溴的摩尔比为1:(0.5-0.6),例如可以是1:0.5、1:0.51、1:0.52、1:0.53、1:0.54、1:0.55、1:0.56、1:0.57、1:0.58、1:0.59、1:0.6等。

优选地,步骤(2)中所述反应在溶剂中进行。

优选地,所述溶剂的添加量为所述反应中固体原料总质量的8-12倍,例如可以是8倍、9倍、10倍、11倍、12倍等。反应液会浓易导致复反应的发生,反应液过稀,易导致反应速率过慢,或需升温进行反应。

优选地,所述溶剂包括甲醇、乙醇、二氯甲烷或甲基叔丁基醚中的任意一种或至少两种的组合。

优选地,所述反应温度为-10~5℃,例如可以是-10℃、-8℃、-5℃、-2℃、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃等,所述反应时间为5-10h,例如可以是5h、6h、7h、8h、9h、10h等。

步骤(2)为减少副产物的生成,应控制液溴的加入量与反应温度、时间。以避免生产副产物2-(2,2-二溴乙酰基)-2-乙基茚酮。

优选地,步骤(2)所述反应后还包括后处理,所述后处理包括以下步骤:将步骤(2)反应后得到的反应液依次进行萃取、干燥、浓缩,得到2-(2-溴乙酰基)-2-乙基茚酮,液质检测纯度在90%以上,例如可以是90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%等,无需进行进一步纯化,可直接投入下步反应。步骤(2)所述萃取用溶剂为二氯甲烷。

优选地,步骤(3)中所述2-(2-溴乙酰基)-2-乙基茚酮和甲酰胺的质量比为1:(3-5),例如可以是1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5等。

优选地,步骤(3)中所述反应在以0.2-2ml/min的流速持续通入氨气的条件下进行,例如可以是0.2ml/min、0.4ml/min、0.6ml/min、0.8ml/min、1ml/min、1.2ml/min、1.4ml/min、1.6ml/min、1.8ml/min、2ml/min等。

优选地,步骤(3)中所述反应温度为120-130℃,例如可以是120℃、122℃、124℃、126℃、128℃、130℃等,所述反应的时间为1-3h,例如可以是1h、1.2h、1.4h、1.6h、1.8h、2h、2.2h、2.4h、2.6h、2.8h、3h等。

优选地,步骤(3)所述反应后还包括后处理,所述后处理包括以下步骤:将步骤(3)反应后得到的反应液依次进行调酸、一次萃取、调碱、二次萃取、干燥、浓缩、重结晶和过滤,得到4-(2-乙基-2-茚酮)咪唑的纯化产物。

优选地,步骤(3)所述调酸为调至反应液的ph为3-4,例如可以是3、3.5、4等。

优选地,步骤(3)所述调碱为调至反应液的ph为9-10,例如可以是9、9.5、10等。

优选地,步骤(3)所述一次萃取和二次萃取用溶剂均为二氯甲烷。

优选地,步骤(3)所述重结晶用溶剂为氯仿和正丁醇的混合物,所述氯仿和正丁醇的体积比为(10-20):1,例如可以是10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、18:1、20:1等。本发明选用最为合适的重结晶用溶剂,能够进一步提高4-(2-乙基-2-茚酮)咪唑的最终产率。

优选地,步骤(4)中所述4-(2-乙基-2-茚酮)咪唑和水合肼的摩尔比为1:(2-3),例如可以是1:2、1:2.2、1:2.4、1:2.6、1:2.8、1:3等。

优选地,步骤(4)中所述反应在碱催化下进行。

优选地,所述碱与4-(2-乙基-2-茚酮)咪唑的摩尔比为(1-3):1,例如可以是1:1、1.2:1、1.4:1、1.6:1、1.8:1、2:1、2.2:1、2.4:1、2.6:1、2.8:1、3:1等

优选地,所述碱包括氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的任意一种或至少两种的组合,优选为叔丁醇钠和/或叔丁醇钾。

叔丁醇钠和/或叔丁醇钾作为碱催化剂可缩短反应时间并降低反应温度。

优选地,步骤(4)中所述反应在溶剂中进行。

优选地,所述溶剂的添加量为所述反应中固体原料总质量的10-20倍,例如可以是10倍、12倍、14倍、16倍、18倍、20倍等。

优选地,所述溶剂为一缩二乙二醇、二缩二乙二醇或三缩乙二醇中的任意一种或至少两种的组合,优选为二缩二乙二醇和/或三缩乙二醇。

优选地,步骤(4)中所述反应采用微波加热进行,所述微波加热的温度为140-150℃,例如可以是140℃、142℃、146℃、148℃、150℃等,所述微波加热的时间为2-3h,例如可以是2h、2.2h、2.4h、2.6h、2.8h、3h等。

优选地,步骤(4)所述反应后还包括后处理,所述后处理包括以下步骤:将步骤(4)反应后得到的反应液依次进行萃取、干燥、过滤、调酸、过滤、洗涤,得到阿替美唑的纯化产物。

优选地,步骤(4)所述萃取用溶剂为二氯甲烷。

优选地,步骤(4)调酸为:在过滤得到的溶液中滴加酸,直至ph为3-4(例如可以是3、3.5、4等)后搅拌20-40min,例如可以是20min、25min、30min、35min、40min等。

优选地,步骤(4)所述洗涤为打浆,所述打浆用溶剂为正庚烷、正己烷或甲基叔丁基醚中的任意一种或至少两种的组合。

优选地,所述制备方法包括以下步骤:

(1)将摩尔比为1:(1-1.2)的2-乙酰基茚酮与卤代乙烷,碱催化下于5-35℃反应5-6h,得到2-乙酰基-2-乙基茚酮;

(2)将摩尔比为1:(0.5-0.6)的2-乙酰基-2-乙基茚酮与溴,在-10~5℃下反应5-10h,得到2-(2-溴乙酰基)-2-乙基茚酮;

(3)将质量比为1:(3-5)的2-(2-溴乙酰基)-2-乙基茚酮和甲酰胺,在以0.2-2ml/min的流速持续通入氨气的条件下,120-130℃下反应1-3h,得到4-(2-乙基-2-茚酮)咪唑;

(4)将摩尔比为(1-3):1的4-(2-乙基-2-茚酮)咪唑和水合肼,碱催化下采用微波加热进行反应,所述微波加热的温度为140-150℃,所述微波加热的时间为2-3h,得到所述阿替美唑。

相对于现有技术,本发明具有以下有益效果:

(1)本发明提供的合成方法使用的原料成本低、廉价易得,简化了反应步骤,缩短了反应时间,且没步骤中间产物性质稳定,副产物和杂质少,且易于除去,减少了纯化等操作步骤,简化工艺;

(2)本发明提供的合成方法反应条件安全、温和,有利于工业放大生产;

(3)本发明提供的合成方法使反应的总收率提高到了60%以上,大大提高了收率,降低了生产成本。

具体实施方式

下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了,所述实施例仅仅是帮助理解本发明,不应视为对本发明的具体限制。

实施例1

本实施例提供一种阿替美唑的制备方法,所述阿替美唑的合成路线如下所示:

所述阿替美唑的制备方法如下所示:

(1)将2-乙酰基茚酮(34.8g,0.2mol)加入到1l的四口烧瓶后,通入氮气,再加入叔丁醇钾(11.2g,0.1mol)和400ml的dmf,搅拌混合均匀后,开始滴加溴乙烷(13.08g,0.24mol),滴加结束后,温度控制在25℃下反应5h后。加入300ml水终止反应,采用100ml的二氯甲烷萃取3次,合并有机层,无水硫酸钠干燥,静置2h,抽滤除去固体,减压旋蒸除去二氯甲烷后得到45.5g深黄色油状物,将其溶于80ml正己烷中静置过夜重结晶,抽滤后干燥,得到2-乙酰基-2-乙基茚酮(39.8g,纯度96.5%,收率95%);

(2)取2-乙酰基-2-乙基茚酮(20.2g,0.1mol)加入到500ml的四口烧瓶后,加入200ml甲醇,将反应液降温至-10℃后,逐滴滴加液溴(8g,0.05mol),滴加完成后在-5℃下反应8h后,采用50ml的二氯甲烷萃取3次,合并有机层,无水硫酸钠干燥,静置2h,抽滤除去固体,减压旋蒸除去二氯甲烷后,得到2-(2-溴乙酰基)-2-乙基茚酮(28.7g,纯度93%,收率95%);

(3)取2-(2-溴乙酰基)-2-乙基茚酮(28.7g,0.102mol)和100ml甲酰胺加入到500ml的四口烧瓶后,四口烧瓶中其中一口联通氨气瓶,以0.5ml/min的流速持续通入氨气的条件下,于120℃反应2h后,将反应液使用2m的盐酸调至ph为4后,采用50ml的二氯甲烷萃取3次,除去有机层保留水层,水层溶液再使用1m的氢氧化钠溶液调至ph为9后,采用50ml的二氯甲烷萃取3次,无水硫酸钠干燥,静置2h,抽滤除去固体,减压旋蒸除去二氯甲烷后得到25g深黄色油状物,将其溶于50ml的体积比为15:1的氯仿和正丁醇的混合液中,静置过夜重结晶,抽滤后干燥,得到4-(2-乙基-2-茚酮)咪唑(20.3g,纯度95%,收率85%);

(4)取4-(2-乙基-2-茚酮)咪唑(11.3g,0.05mol)、水合肼溶液(6.2g,0.1mol,80wt%)和叔丁醇钾(5.6g,0.05mol)加入到500ml的四口烧瓶后,再加入250ml的二缩二乙二醇,于微波反应器中140℃反应2.5h后,加入100ml水终止反应,采用50ml的二氯甲烷萃取3次,合并有机层,无水硫酸钠干燥,静置2h,抽滤除去固体,在得到的溶液中滴加2m的盐酸,直至ph为3.5后搅拌20min,抽滤保留固体,将得到的固体置于20ml的甲基叔丁基醚中进行打浆,得到阿替美唑(白色固体,11.3g,纯度99.5%,收率90%);

阿替美唑熔点:220℃,1hnmr(300mhz,dmso),δ:14.60(s,2h),9.05(d,j=1.0hz,1h),7.46(d,j=1.0hz,1h),7.20(m,2h),7.13(m,2h),3.30-3.23(d,j=15.9hz,2h),3.10-3.04(d,j=15.9hz,2h),1.91(m,2h),0.68-0.66(d,j=7.32hz,3h)。lcms:m/z:213.21[m-cl-]+

实施例2

本实施例提供一种阿替美唑的制备方法,与实施例1的区别仅在于,将步骤(1)碱催化剂叔丁醇钾替换为碳酸钾,碳酸钾投料量为(27.6g,0.2mol)。

实施例3

本实施例提供一种阿替美唑的制备方法,与实施例1的区别仅在于,步骤(2)为将反应液降温至0℃后,逐滴滴加液溴(8g,0.05mol),滴加完成后在25℃下反应8h。

实施例4

本实施例提供一种阿替美唑的制备方法,与实施例1的区别仅在于,步骤(3)反应中以0.1ml/min的流速持续通入氨气。

实施例5

本实施例提供一种阿替美唑的制备方法,与实施例1的区别仅在于,步骤(3)反应中以1.5ml/min的流速持续通入氨气,且氨气仅通入40min后停止。

实施例6

本实施例提供一种阿替美唑的制备方法,与实施例1的区别仅在于,步骤(3)重结晶采用50ml的氯仿。

实施例7

本实施例提供一种阿替美唑的制备方法,与实施例1的区别仅在于,步骤(3)重结晶采用50ml的正己烷。

实施例8

本实施例提供一种阿替美唑的制备方法,与实施例1的区别仅在于,步骤(4)将250ml的二缩二乙二醇溶剂替换为250ml的一缩二乙二醇。

实施例9

本实施例提供一种阿替美唑的制备方法,与实施例1的区别仅在于,步骤(4)不在微波反应器中进行,使用油锅加热进行反应,加热反应温度为170℃,加热反应时间为3h后反应完成。

实施例10

本实施例提供一种阿替美唑的制备方法,与实施例1的区别仅在于,步骤(4)最终抽滤得到固体不进行打浆处理。

对比例1

本对比例提供一种阿替美唑的制备方法,与实施例1的区别仅在于,步骤(3)不通入氨气直接进行反应。

对比例2

本对比例提供一种阿替美唑的制备方法,与实施例1的区别仅在于,步骤(3)后不进行步骤(4),而如下进行反应:

(4')取4-(2-乙基-2-茚酮)咪唑(11.3g,0.05mol)和80ml甲醇到250ml的三口烧瓶后加热反应混合物至50℃,然后分批的加入3.7g硼氢化钠加入完毕后50℃反应2h,加入100ml水终止反应,采用50ml的二氯甲烷萃取3次,合并有机层,无水硫酸钠干燥,静置2h,抽滤除去固体,减压旋蒸除去二氯甲烷后得到4-(2-乙基-2-茚醇)咪唑(10g,白色固体);

(5')向250ml氢化反应釜中加入4-(2-乙基-2-茚醇)咪唑(5g)及150ml的6m盐酸,搅拌下小心加入湿钯碳(1g,10%)。氩气置换体系三次后,除尽空气,通入氢气,在0.3-0.4mpa于70℃氢化反应12h,硅藻土抽滤,回收钯碳,反应液采用50ml的二氯甲烷萃取3次,合并有机层,无水硫酸钠干燥,静置2h,抽滤除去固体,在得到的溶液中滴加2m的盐酸,直至ph为3.5后搅拌20min,抽滤保留固体,将得到的固体置于20ml的甲基叔丁基醚中进行打浆,得到阿替美唑(白色固体,4.3g,纯度95.9%,收率75%)

产品纯度和收率

产品纯度采用液质积分面积表示其纯度,而反应总收率是指通过化学反应所产出的产品的数额,理论产量是指在完美平衡的反应中所能产出的最大的产品量,但实际产量往往会低于理论产量。为体现反应效率,可以使用下面的公式来计算总收率:总收率%=(实际产量/理论产量)×100%。根据以上公式,计算实施例1-10和对比例1-2的总收率,结果如表1所示。

表1

由表1测试数据可知,本发明提供的合成方法使反应的总收率均提高到了60%以上,且选取合适的后处理方法使得最终产品阿替美唑纯度达到97%以上,说明本发明提供的合成方法使用的原料成本低、廉价易得,简化了反应步骤,缩短了反应时间,且没步骤中间产物性质稳定,副产物和杂质少,且易于除去,减少了纯化等操作步骤,简化工艺;,发明提供的合成方法反应条件安全、温和,在提高了收率的基础上,降低了生产成本,有利于工业放大生产。

申请人声明,本发明通过上述实施例来说明所述阿替美唑的制备方法,但本发明并不局限于上述实施例,即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了,对本发明的任何改进,对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等,均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

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