一种酸性离子液体催化制备八氢吖啶对甲苯磺酰胺衍生物的方法与流程

本发明属于化学材料制备技术领域，更具体地说，涉及一种酸性离子液体催化制备八氢吖啶对甲苯磺酰胺衍生物的方法。

背景技术：

磺酰胺衍生物是一类最早应用于抗菌的化合合成药，在感染性疾病治疗过程中发挥着重要作用。除此之外，研究人员还发现其具有杀虫、抗真菌及抗病毒等多种生物活性。另外，也有研究表明：某些甲苯磺酰胺类衍生物还具有抗甲状腺、抗肿瘤、拮抗α1-肾上腺素受体以及拟制hiv-1蛋白酶等广泛的生物活性。而含有吖啶结构的化合物也具有很好的生物和药理活性，有些已被开发成临床用药物。同时含有吖啶结构和甲苯磺酰胺结构的八氢吖啶对甲苯磺酰胺衍生物在医药领域具有更为广泛的应用，是一种非常重要的医药中间体。因此，它的制备受到了许多药物合成家的广泛关注。

多组分反应是将三种或三种以上的反应原料投到反应器中、在一定的条件下进行反应，反应生成单一产物。多组分反应具有操作简单、不需要经中间体的分离、高原子经济性、高选择性、对环境污染小、易于实现自动化等优点，在药物中间体合成中具有广泛应用。关于八氢吖啶对甲苯磺酰胺衍生物的制备方法，appaswamilalitha等以芳香醛、对甲苯磺酰肼和1，3-环己二酮化合物作为反应原料，在冰乙酸做催化剂的条件下可以制备一系列的1，8-二氧-八氢吖啶-4-甲苯磺酰胺衍生物，该方法具有副产物少、产物收率高、反应时间短等优点(glacialaceticacid-assistedone-potsynthesisofdiverseoctahydroacridin-4-methylbenzenesulfonamidesviatandemcascadereactions[j]，polycyclicaromaticcompounds，2020，40(4)：1045～1058)。但是该方法也存在以下几个缺点：1、冰乙酸使用量特别大且不能循环使用，产生大量的废酸，导致经济效益较差且环境污染严重；2、反应温度较高，需要在乙酸作为反应溶剂的条件下进行回流反应；3、整个反应过程中酸腐蚀比较严重，难以进行工业化连续生产；4、产物的提纯需要单独设置重结晶过程，消耗大量的人力和物力。

技术实现要素：

1.要解决的问题

本发明的目的在于克服现有药物中间体八氢吖啶对甲苯磺酰胺衍生物制备方法存在的催化剂不能循环使用且使用量大、制备工艺较为复杂和难以工业化大规模连续化生产等的不足，提供了一种酸性离子液体催化制备八氢吖啶对甲苯磺酰胺衍生物的方法。采用本发明的技术方案能够有效解决上述问题，且采用布朗斯特酸性离子液体作为催化剂，其选择性和催化活性均相对较高，从而能够有效提高所得产物产率，减少副产物的产生，且该催化剂可以循环使用多次，大幅度节约了生产成本，降低了对环境的污染。

2.技术方案

为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：

本发明的一种酸性离子液体催化制备八氢吖啶对甲苯磺酰胺衍生物的方法，该方法是将芳香醛、对甲苯磺酰肼、1，3-环己二酮化合物和布朗斯特酸性离子液体催化剂分别加到反应溶剂中，然后在回流温度下进行反应即可制备得到八氢吖啶对甲苯磺酰胺衍生物；所述布朗斯特酸性离子液体催化剂的结构式为：

更进一步的，所述布朗斯特酸性离子液体催化剂的摩尔量为芳香醛摩尔量的5～9％。

更进一步的，所述反应原料中芳香醛、对甲苯磺酰肼和1，3-环己二酮化合物的摩尔比为1：1：(2～2.6)。

更进一步的，所述的反应溶剂是异丙醇、二甲基甲酰胺和蒸馏水组成的混合溶液，其中异丙醇、二甲基甲酰胺和蒸馏水的体积比例为8：(1～4)：1。

更进一步的，以毫升计的反应溶剂的体积量为以毫摩尔计的芳香醛物质的量的5～9倍。

更进一步的，将反应液在室温下搅拌混合均匀，然后加热均匀升温至回流温度，在回流温度下进行反应，反应结束后对反应液进行提纯操作。

更进一步的，上述反应的化学反应式如下：

更进一步的，反应液采用油浴加热升温至回流温度，反应时间为7～15min，并控制反应压力为一个大气压。

更进一步的，具体提纯操作的过程为：反应结束后，待反应液冷却至室温，将析出的固体碾碎、静置、抽滤；其中，滤渣经洗涤、真空干燥后得到提纯后的八氢吖啶对甲苯磺酰胺衍生物；滤液中直接加入反应原料后即可进行下一次反应，且可以重复使用至少4次。

更进一步的，采用无水乙醇对反应结束后抽滤所得滤渣进行洗涤；然后于85～90℃下真空干燥22～24h。

3.有益效果

相比于现有技术，本发明的有益效果为：

(1)本发明的一种酸性离子液体催化制备八氢吖啶对甲苯磺酰胺衍生物的方法，通过选用高催化活性的布朗斯特酸性离子液体催化剂来制备八氢吖啶对甲苯磺酰胺衍生物，从而可以有效提高反应原料的利用率及产物的收率。同时，该催化剂用于制备八氢吖啶对甲苯磺酰胺衍生物时，使用量较少、可循环使用次数较多、易于生物降解，对环境危害较小，且该布朗斯特酸性离子液体催化剂的使用能够进一步简化制备工艺，制备过程中基本不产生废液，绿色无污染，便于工业化大规模生产。

(2)本发明的一种酸性离子液体催化制备八氢吖啶对甲苯磺酰胺衍生物的方法，能够有效减少催化剂的使用量及在循环使用中的损失量，且所用催化剂的循环使用次数较多，毒性较小，易于生物降解，对环境危害较小。另一方面，通过催化剂的具体选择，且该催化剂的制备成本较低，从而有效降低生产成本，经济效益高。

(3)本发明的一种酸性离子液体催化制备八氢吖啶对甲苯磺酰胺衍生物的方法，通过采用异丙醇、二甲基甲酰胺和蒸馏水组成的混合溶液为反应溶剂，并对异丙醇、二甲基甲酰胺和蒸馏水的体积比例(比例具体为8：(1～4)：1)进行优化设计，不仅能够简化产物的提纯过程，其自身与布朗斯特酸性离子液体催化剂构成的催化体系还能够有效提高催化体系的催化效率和催化选择性，实现了反应溶剂也可以循环使用的目的，大幅度节约了生产成本，并且减少了八氢吖啶对甲苯磺酰胺衍生物制备过程对环境的污染程度。

(4)本发明的一种酸性离子液体催化制备八氢吖啶对甲苯磺酰胺衍生物的方法，通过对催化剂的使用量以及反应过程中的工艺参数进行严格控制，从而可以有效减少副反应的发生，并使催化剂的催化活性得到最好的发挥，进一步保证了所得产物的产率及纯度，降低了杂质含量。

(5)本发明的一种酸性离子液体催化制备八氢吖啶对甲苯磺酰胺衍生物的方法，反应结束后所得滤液可以直接加入反应原料进行循环反应，催化体系在循环使用前不需要经过任何处理，操作简单，且催化剂在循环使用时所得产物的产率变化不大。

(6)本发明的一种酸性离子液体催化制备八氢吖啶对甲苯磺酰胺衍生物的方法，反应溶剂和催化剂可以重复使用，废液几乎零排放；且整个制备过程简单、方便、经济，便于推广应用。

附图说明

图1为实施例1中催化体系循环使用次数对产物纯度和收率的影响示意图；

图2为实施例2中催化体系循环使用次数对产物纯度和收率的影响示意图；

图3为实施例7中催化体系循环使用次数对产物纯度和收率的影响示意图；

图4为实施例8中催化体系循环使用次数对产物纯度和收率的影响示意图。

具体实施方式

针对现有技术中采用“一锅法”制备药物中间体八氢吖啶对甲苯磺酰胺衍生物的过程中存在的催化剂不能循环使用且使用量大、产品提纯较为复杂和不能工业化大规模连续化生产的缺陷，本发明采用布朗斯特酸性离子液体作为催化剂来制备八氢吖啶对甲苯磺酰胺衍生物，有效解决了上述缺陷问题。其中，所谓离子液体是由离子组成的液体，在低温下(<100℃)呈液态的盐，由阴、阳离子两部分组成。常规的离子化合物只有达到了一定的温度才能转变为液态，而离子液体在室温附近很宽的温度范围内均为液态。由于离子液体具有极低的蒸气压、不易挥发、无毒、不易燃易爆、有较高的热稳定性和化学稳定性，并且在离子缔合与溶剂化效应共同存在的作用下，体系内部存在的氢键、离子、离子簇等结构增加了反应物在离子液体中的溶解性，促进反应的进行。因此，离子液体在药物中间体的制备中得到了很好的应用。此外，酸性离子液体作为一种重要的功能化离子液体，具有催化活性好、选择性高以及易于回收等优点，是一种应用前景非常好的环境友好的酸性催化剂。

鉴于此，申请人根据目前八氢吖啶对甲苯磺酰胺衍生物制备技术的缺陷以及酸性离子液体的特点，开发了一种以特定酸性离子液体作为绿色催化剂，可挥发性有机溶剂的水溶液作为反应溶剂兼重结晶溶剂，一锅法制备高纯度、高产率、经济效益高和环境友好的制备方法。具体的，本发明使用高催化活性的布朗斯特酸性离子液体作为催化剂，能够有效地降低催化剂的使用量，并且还能够实现催化剂的循环使用。同时，通过采用异丙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水混合溶剂作为反应溶剂，不仅能够简化产物的提纯过程，其自身与布朗斯特酸性离子液体催化剂构成的催化体系还能够有效提高催化体系的催化效率和催化选择性，实现了反应溶剂也可以循环使用的目的，大幅度节约了生产成本，并且减少了八氢吖啶对甲苯磺酰胺衍生物制备过程对环境的污染程度。

下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。

实施例1

向盛有7ml混合溶剂(异丙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为8：3：1)的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol苯甲醛、1.0mmol对甲苯磺酰肼、2.4mmol1，3-环己二酮，室温搅拌，混合均匀，再加入0.08mmol布朗斯特酸性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流温度反应13min，tlc(薄板层析)监测，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的黄色晶体，碾碎固体，静置24h，减压抽滤，滤渣经无水乙醇洗涤(4ml×3次)、85℃下真空干燥24h后得到0.39gn-(1，8-二氧代-9-苯基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶-10(9h)-基)-4-甲苯磺酰胺，高效液相色谱测定其纯度为99.2％，计算收率为84％。滤液中直接加入苯甲醛、对甲苯磺酰肼和1，3-环己二酮后进行重复使用。

实施例2

向盛有7ml混合溶剂(异丙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为8：2：1)的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol苯甲醛、1.0mmol对甲苯磺酰肼、2.0mmol5，5-二甲基-1，3-环己二酮，室温搅拌，混合均匀，再加入0.06mmol布朗斯特酸性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流温度反应9min，tlc(薄板层析)监测，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的黄色晶体，碾碎固体，静置24h，减压抽滤，滤渣经无水乙醇洗涤(5ml×3次)、85℃下真空干燥24h后得到0.50g4-甲基-n-(3，3，6，6-四甲基-1，8-二氧代-9-苯基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶-10(9h)-基)苯磺酰胺，高效液相色谱测定其纯度为98.7％，计算收率为95％。滤液中直接加入苯甲醛、对甲苯磺酰肼和5，5-二甲基-1，3-环己二酮后进行重复使用。

实施例3

向盛有7ml混合溶剂(异丙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为8：3：1)的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol对氯苯甲醛、1.0mmol对甲苯磺酰肼、2.3mmol1，3-环己二酮，室温搅拌，混合均匀，再加入0.07mmol布朗斯特酸性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流温度反应12min，tlc(薄板层析)监测，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的黄色晶体，碾碎固体，静置24h，减压抽滤，滤渣经无水乙醇洗涤(4ml×3次)、85℃下真空干燥24h后得到0.43gn-(9-(4-氯苯基)-1，8-二氧代-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶-10(9h)-基)-4-甲苯磺酰胺，高效液相色谱测定其纯度为98.9％，计算收率为86％。滤液中直接加入对氯苯甲醛、对甲苯磺酰肼和1，3-环己二酮后进行重复使用。

实施例4

向盛有7ml混合溶剂(异丙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为8：2：1)的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol对氯苯甲醛、1.0mmol对甲苯磺酰肼、2.0mmol5，5-二甲基-1，3-环己二酮，室温搅拌，混合均匀，再加入0.05mmol布朗斯特酸性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流温度反应9min，tlc(薄板层析)监测，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的黄色晶体，碾碎固体，静置24h，减压抽滤，滤渣经无水乙醇洗涤(5ml×3次)、85℃下真空干燥24h后得到0.54gn-(9-(4-氯苯基)-3，3，6，6-四甲基-1，8-二氧代-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶-10(9h)-基)-4-甲苯磺酰胺，高效液相色谱测定其纯度为98.5％，计算收率为96％。滤液中直接加入对氯苯甲醛、对甲苯磺酰肼和5，5-二甲基-1，3-环己二酮后进行重复使用。

实施例5

向盛有8ml混合溶剂(异丙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为8：1：1)的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol对甲基苯甲醛、1.0mmol对甲苯磺酰肼、2.4mmol1，3-环己二酮，室温搅拌，混合均匀，再加入0.07mmol布朗斯特酸性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流温度反应14min，tlc(薄板层析)监测，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的黄色晶体，碾碎固体，静置24h，减压抽滤，滤渣经无水乙醇洗涤(5ml×3次)、85℃下真空干燥24h后得到0.41gn-(1，8-二氧代-9-(4-甲基苯基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶-10(9h)-基)-4-甲苯磺酰胺，高效液相色谱测定其纯度为98.1％，计算收率为84％。滤液中直接加入对甲基苯甲醛、对甲苯磺酰肼和1，3-环己二酮后进行重复使用。

实施例6

向盛有8ml混合溶剂(异丙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为8：1：1)的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol对甲基苯甲醛、1.0mmol对甲苯磺酰肼、2.4mmol5，5-二甲基-1，3-环己二酮，室温搅拌，混合均匀，再加入0.06mmol布朗斯特酸性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流温度反应10min，tlc(薄板层析)监测，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的黄色晶体，碾碎固体，静置24h，减压抽滤，滤渣经无水乙醇洗涤(6ml×3次)、85℃下真空干燥24h后得到0.51g4-甲基-n-(3，3，6，6-四甲基-1，8-二氧代-9-(4-甲基苯基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶-10(9h)-基)苯磺酰胺，高效液相色谱测定其纯度为98.8％，计算收率为94％。滤液中直接加入对甲基苯甲醛、对甲苯磺酰肼和5，5-二甲基-1，3-环己二酮后进行重复使用。

实施例7

向盛有8ml混合溶剂(异丙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为8：1：1)的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol对甲氧基苯甲醛、1.0mmol对甲苯磺酰肼、2.5mmol1，3-环己二酮，室温搅拌，混合均匀，再加入0.08mmol布朗斯特酸性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流温度反应14min，tlc(薄板层析)监测，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的黄色晶体，碾碎固体，静置24h，减压抽滤，滤渣经无水乙醇洗涤(5ml×3次)、85℃下真空干燥24h后得到0.43gn-(9-(4-甲氧基苯基)-1，8-二氧代-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶-10(9h)-基)-4-甲苯磺酰胺，高效液相色谱测定其纯度为98.4％，计算收率为86％。滤液中直接加入对甲氧基苯甲醛、对甲苯磺酰肼和1，3-环己二酮后进行重复使用。

实施例8

向盛有9ml混合溶剂(异丙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为8：1：1)的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol对甲氧基苯甲醛、1.0mmol对甲苯磺酰肼、2.2mmol5，5-二甲基-1，3-环己二酮，室温搅拌，混合均匀，再加入0.07mmol布朗斯特酸性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流温度反应11min，tlc(薄板层析)监测，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的黄色晶体，碾碎固体，静置24h，减压抽滤，滤渣经无水乙醇洗涤(6ml×3次)、85℃下真空干燥24h后得到0.52gn-(9-(4-甲氧基苯基)-3，3，6，6-四甲基-1，8-二氧代-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶-10(9h)-基)-4-甲苯磺酰胺，高效液相色谱测定其纯度为98.8％，计算收率为94％。滤液中直接加入对甲氧基苯甲醛、对甲苯磺酰肼和5，5-二甲基-1，3-环己二酮后进行重复使用。

实施例9

向盛有5ml混合溶剂(异丙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为8：4：1)的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol对硝基苯甲醛、1.0mmol对甲苯磺酰肼、2.3mmol1，3-环己二酮，室温搅拌，混合均匀，再加入0.07mmol布朗斯特酸性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流温度反应13min，tlc(薄板层析)监测，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的黄色晶体，碾碎固体，静置24h，减压抽滤，滤渣经无水乙醇洗涤(4ml×3次)、85℃下真空干燥24h后得到0.46g4-甲基-n-(9-(4-硝基苯基)-1，8-二氧代-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶-10(9h)-基)苯磺酰胺，高效液相色谱测定其纯度为98.2％，计算收率为89％。滤液中直接加入对硝基苯甲醛、对甲苯磺酰肼和1，3-环己二酮后进行重复使用。

实施例10

向盛有6ml混合溶剂(异丙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为8：3：1)的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol对硝基苯甲醛、1.0mmol对甲苯磺酰肼、2.1mmol5，5-二甲基-1，3-环己二酮，室温搅拌，混合均匀，再加入0.05mmol布朗斯特酸性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流温度反应7min，tlc(薄板层析)监测，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的黄色晶体，碾碎固体，静置24h，减压抽滤，滤渣经无水乙醇洗涤(4ml×3次)、85℃下真空干燥24h后得到0.56g4-甲基-n-(3，3，6，6-四甲基-9-(4-硝基苯基)-1，8-二氧代-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶-10(9h)-基)苯磺酰胺，高效液相色谱测定其纯度为98.0％，计算收率为98％。滤液中直接加入对硝基苯甲醛、对甲苯磺酰肼和5，5-二甲基-1，3-环己二酮后进行重复使用。

实施例11

向盛有8ml混合溶剂(异丙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为8：2：1)的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol对羟基苯甲醛、1.0mmol对甲苯磺酰肼、2.6mmol1，3-环己二酮，室温搅拌，混合均匀，再加入0.09mmol布朗斯特酸性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流温度反应15min，tlc(薄板层析)监测，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的黄色晶体，碾碎固体，静置24h，减压抽滤，滤渣经无水乙醇洗涤(5ml×3次)、85℃下真空干燥24h后得到0.41gn-(9-(4-羟基苯基)-1，8-二氧代-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶-10(9h)-基)-4-甲苯磺酰胺，高效液相色谱测定其纯度为99.2％，计算收率为85％。滤液中直接加入对羟基苯甲醛、对甲苯磺酰肼和1，3-环己二酮后进行重复使用。

实施例12

向盛有8ml混合溶剂(异丙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为8：1：1)的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol对羟基苯甲醛、1.0mmol对甲苯磺酰肼、2.5mmol5，5-二甲基-1，3-环己二酮，室温搅拌，混合均匀，再加入0.08mmol布朗斯特酸性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流温度反应13min，tlc(薄板层析)监测，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的黄色晶体，碾碎固体，静置24h，减压抽滤，滤渣经无水乙醇洗涤(5ml×3次)、85℃下真空干燥24h后得到0.49gn-(9-(4-羟基苯基)-3，3，6，6-四甲基-1，8-二氧代-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶-10(9h)-基)-4-甲苯磺酰胺，高效液相色谱测定其纯度为98.4％，计算收率为91％。滤液中直接加入对羟基苯甲醛、对甲苯磺酰肼和5，5-二甲基-1，3-环己二酮后进行重复使用。

实施例13

向盛有8ml混合溶剂(异丙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为8：1：1)的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol对羟基苯甲醛、1.0mmol对甲苯磺酰肼、2.5mmol5，5-二甲基-1，3-环己二酮，室温搅拌，混合均匀，再加入0.08mmol布朗斯特酸性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流温度反应13min，tlc(薄板层析)监测，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的黄色晶体，碾碎固体，静置24h，减压抽滤，滤渣经无水乙醇洗涤(4ml×3次)、88℃下真空干燥23h后得到0.48gn-(9-(4-羟基苯基)-3，3，6，6-四甲基-1，8-二氧代-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶-10(9h)-基)-4-甲苯磺酰胺，高效液相色谱测定其纯度为98.41％，计算收率为88％。滤液中直接加入对羟基苯甲醛、对甲苯磺酰肼和5，5-二甲基-1，3-环己二酮后进行重复使用。

实施例14

向盛有8ml混合溶剂(异丙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为8：3：1)的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol对羟基苯甲醛、1.0mmol对甲苯磺酰肼、2.5mmol5，5-二甲基-1，3-环己二酮，室温搅拌，混合均匀，再加入0.08mmol布朗斯特酸性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流温度反应13min，tlc(薄板层析)监测，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的黄色晶体，碾碎固体，静置24h，减压抽滤，滤渣经无水乙醇洗涤(4ml×3次)、90℃下真空干燥22h后得到0.46gn-(9-(4-羟基苯基)-3，3，6，6-四甲基-1，8-二氧代-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶-10(9h)-基)-4-甲苯磺酰胺，高效液相色谱测定其纯度为97.49％，计算收率为85％。滤液中直接加入对羟基苯甲醛、对甲苯磺酰肼和5，5-二甲基-1，3-环己二酮后进行重复使用。

对比例1

向盛有7ml异丙醇的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol苯甲醛、1.0mmol对甲苯磺酰肼、2.4mmol1，3-环己二酮，室温搅拌，混合均匀，再加入0.08mmol布朗斯特酸性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流温度反应13min，tlc(薄板层析)监测发现还有原料点。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出少量的黄色晶体，碾碎固体，静置24h，减压抽滤，滤渣经无水乙醇洗涤(4ml×3次)、85℃下真空干燥24h后得到0.29g淡黄色固体，根据，高效液相色谱测定产物n-(1，8-二氧代-9-苯基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶-10(9h)-基)-4-甲苯磺酰胺的纯度为68.1％，计算收率为43％。

对比例2

向盛有7ml二甲基甲酰胺的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol苯甲醛、1.0mmol对甲苯磺酰肼、2.4mmol1，3-环己二酮，室温搅拌，混合均匀，再加入0.08mmol布朗斯特酸性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流温度反应13min，tlc(薄板层析)监测发现还有原料点。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，未有固体析出。高效液相色谱测定反应液中产物n-(1，8-二氧代-9-苯基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶-10(9h)-基)-4-甲苯磺酰胺的纯度为9.7％，计算收率为18％。

对比例3

向盛有7ml蒸馏水的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol苯甲醛、1.0mmol对甲苯磺酰肼、2.4mmol1，3-环己二酮，室温搅拌，混合均匀，再加入0.08mmol布朗斯特酸性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流温度反应13min，tlc(薄板层析)监测发现还有原料点。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，未有固体析出。高效液相色谱测定反应液中产物n-(1，8-二氧代-9-苯基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶-10(9h)-基)-4-甲苯磺酰胺的纯度为4.2％，计算收率为6％。

分别考察实施例1、实施例2、实施例7和实施例8中混合溶剂和布朗斯特酸性离子液体所组成的催化体系使用次数对产物n-(1，8-二氧代-9-苯基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶-10(9h)-基)-4-甲苯磺酰胺纯度和收率的影响，其结果分别见图1、图2、图3及图4。

结合对比例1-3及图1-4可知，当催化剂选用布朗斯特酸性离子液体催化剂，并且反应溶剂采用异丙醇、二甲基甲酰胺和蒸馏水的混合物时，能够进一步提高产物n-(1，8-二氧代-9-苯基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶-10(9h)-基)-4-甲苯磺酰胺纯度和收率。同时，催化剂和反应溶剂的循环使用效果较好，至少能够重复使用4次以上，且所得产物的纯度和收率下降较低。