一种N-二氟甲基杂芳烃并咪唑硫脲衍生物的制备方法与流程

本发明专利申请是申请号为“cn201811452050.8”的分案申请，原申请的申请日为“2018年11月30日”，申请号为“cn201811452050.8”，发明名称为“一种n-二氟甲基唑类硫(硒)脲衍生物及其制备方法”。

本发明属于有机化学反应技术领域，具体涉及一种n-二氟甲基杂芳烃并咪唑硫脲衍生物的制备方法。

背景技术：

唑类化合物诸如苯并咪唑、咪唑、三氮唑等衍生物在药物和材料领域具有重要的应用，在新型高效药物创制中占有很重要的地位。这类化合物因具有高效、低毒、优良的生物活性和结构变化多样的特点，在农药和医药方面有着广泛的应用，一直是有机化学研究的热点和重点。(李焱，有机化学,2007,28(2):210-217；张英，农药,2008,47(3),164-170)。有机化合物的选择性氟化和氟烷基化导致产物的电子效应和骨架特征发生显著改变。这类含氟化合物在医药、农药、材料化学和催化等领域有着广泛的应用。在氟烷基中，二氟甲基与传统的氢键供体(n-h，o-h)相似，它表现出更强的亲脂性。此外，当引入二氟甲基时，对药物的药代动力学特性，即膜通透性、生物利用度、结合亲和力、代谢稳定性和亲脂性都有明显的影响。(org.processres.dev.2008,12(2),305-321.；j.med.chem.,2011,54(8),2529-2591.；organicletters,2014,16(1):54-57.)。这些化合物与除草剂(如sulfentrazone，carfentrazone-ethyl和neuro-peptidey拮抗剂)具有相似的结构，其可能具有良好的药用和农业应用的生物活性。((a)dumas,d.j.uspatent5990315,1999.；(b)poss,k.m.pctint.pat.wo1990/002120,1990.；(c)sato,n.；ando,m.；ishikawa,s.；nagase,t.；nagai,k.；kanatani,a.pctint.patwo2004/031175,2004.；(d)org.lett.2014,16,54.)。

鉴于n-二氟甲基硫脲的重要功能与应用价值，发展简单、高效制备n-二氟甲基硫脲衍生物的技术方法是非常有必要的。现有制备n-二氟甲基唑类硫脲的反应技术通常通过复杂的试剂三甲基甲硅烷基氟磺酰基二氟乙酸盐(tfda)在强碱的催化下生成二氟甲基卡宾来实现该反应转化(organicletters,2006,8(24):5549-5551.)。但是tfda含氟试剂不易获取，而且底物的适用性非常有限，不利于获取结构多样的硫脲类化合物；强碱的使用对官能团也有不同程度的破坏作用，导致官能团兼容性不佳，不利于药物分子库的构建。

鉴于现有的n-二氟甲基唑类硫脲化合物制备技术的不足，需要发展一种广谱、经济、高效制备n-二氟甲基唑类硫脲衍生物的反应技术。

技术实现要素：

为解决现有技术的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种n-二氟甲基唑类硫(硒)脲衍生物。

本发明的另一目的在于提供上述n-二氟甲基唑类硫(硒)脲衍生物的制备方法。该方法是由苯并咪唑、咪唑、三氮唑及其衍生物等杂环转化合成相应的n-二氟甲基唑类硫脲衍生物。

本发明目的通过以下技术方案实现：

本发明提供了一种n-二氟甲基唑类硫(硒)脲衍生物包括n-二氟甲基苯并咪唑硫脲，n-二氟甲基咪唑硫脲，n-二氟甲基三氮唑硫脲，及其相关n-二氟甲基硒脲衍生物，其结构通式如化学式i、ii、iii、ⅳ、ⅴ、ⅵ或ⅶ所示:

所述化学式i中，r¹可以是含有或者不含有官能团的各类烷基，烷基碳链的碳原子数为1-12，官能团可以是碳碳双键、碳碳三键、氰基、四氢呋喃、二氧环戊基、酯基、苄基和五氟苄基中的一种以上；r²为苯环上的一个及一个以上的取代，可以在苯环的任意位置，可以相同或不同的选自甲基、甲氧基、酯基、卤素和硝基等；

所述化学式ii中，r³可以是含有或者不含有各种官能团的各类烷基和各类芳基，烷基碳链的碳原子数为1-12，官能团可以是苯环、苄基、酯基、含氟芳烃、中的一种以上；

所述化学式iii中，r⁴可以是含有或者不含有各种官能团的各类烷基和各类芳基，烷基碳链的碳原子数为1-12，官能团可以是苄基和(n-二氟甲基接了两个)等中的一种以上；

所述化学式iv中，r¹可以是含有或者不含有各种官能团的各类烷基，烷基碳链的碳原子数为1-12，官能团可以是碳碳双键、碳碳三键、氰基、四氢呋喃、二氧环戊基、酯基、苄基和五氟苄基中的一种以上；r²为苯环上的一个及一个以上的取代，可以在苯环的任意位置，可以相同或不同的选自甲基、甲氧基、酯基和卤素等；

所述化学式v中，r³可以是含有或者不含有各种官能团的各类烷基和各类芳基，烷基碳链的碳原子数为1-12，官能团可以是苯环、苄基、酯基和含氟芳烃中的一种以上；

优选的，所述n-二氟甲基唑类硫(硒)脲衍生物为以下结构式所示的化合物：

本发明还提供了制备上述式i-iii中化合物的方法，反应路径分别如式(1)、(2)、(3)所示；上述式iv、v中化合物的制备方法，反应路径如式(4)所示，式ⅵ中的化合物制备方法，反应路径如式(5)所示；式ⅶ中的化合物制备方法，反应路径如式(6)所示：

化合物1

化合物2

化合物3

化合物4

化合物5

化合物6

化合物7

反应式(1-7)中的唑类化合物即化合物1-7可以是苯并咪唑、含有取代基的苯并咪唑衍生物、咪唑、含有取代基的咪唑衍生物、三氮唑、或含有取代基的三氮唑衍生物，所述取代基是指r¹、r²、r³和r⁴，通过上述反应路径可以获得化合物i-vii；

上述反应式(1-7)的具体步骤：称取唑类化合物、单质硫粉或硒粉、催化剂加入反应管，在反应管中加入有机溶剂，注入brcf2co2et，在加热条件下反应获得式i-vii所述化合物；

所述反应(1-5)中，r¹、r²、r³、r⁴的定义分别与化合物i-vii中的r¹、r²、r³、r⁴的定义相同。

上述方法中：

所述有机溶剂为常用的有机溶剂，具体可选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、乙腈、丙腈、丁腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基-甲酰苯胺、n-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、乙酸乙酯、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇单甲醚和1,4-二氧六环中的至少一种；优选n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、n-甲基吡咯烷酮、乙腈和n,n-二甲基乙酰胺中的至少一种；

所述催化剂为亚磺酸盐和/或碱；

所述亚磺酸盐具体可选自羟甲基亚磺酸钠、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠和硫代硫酸钠中的至少一种，优选羟甲基亚磺酸钠、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫代硫酸钠中的至少一种；碱可选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾和胆碱等中的至少一种，优选碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾中的至少一种。

所述反应步骤中，反应温度均为40℃-160℃，优选80℃-120℃；反应时间均为12-24小时，优选24小时。

上述反应式(1)-(3)、(6)、(7)中，化合物1、化合物2、化合物3、化合物6或化合物7，与硫粉和卤代烃的用量比(物质的量—摩尔比)均为1:1-3:1-3，优选1:2:2.5；

上述反应式(4)、(5)中，化合物4或化合物5，与硒粉和卤代烃的用量比(物质的量—摩尔比)均为1:1-3:1-3，优选1:2:2.5。

与现有技术相比，本发明具有以下优点及有益效果：

(1)本发明提供了一种简单易操作，条件温和，便宜经济，高效制备一批n-二氟甲基唑类硫(硒)脲衍生物的技术方法；

(2)上述发明提供的式i-vii所示化合物在农药、医药、有机功能材料中有重要的潜在应用价值。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。所述方法如无特别说明均按上述反应化学方程式进行的常规方法。

实施例1：

制备式i所示苄基-3-(二氟甲基)-1,3-二氢-2h-苯并[d]咪唑-2-硫酮化合物(r¹为苄基，r²为氢)：

1-苄基苯并咪唑的合成步骤：

在一个烘箱干燥的100毫升圆形烧瓶，配备一个向磁力搅拌器中加入苯并咪唑(5.0mmol，0.59g)，溴化苄(6.0mmol)和cs2co3(10.0mmol)。反应将混合物在80℃和回流条件下搅拌乙腈8小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温。在真空下除去乙腈，得到残余物溶于二氯甲烷中，过滤除去无机盐。将滤液真空浓缩，并且通过快速柱纯化所得残余物使用石油和etoac作为洗脱液进行色谱分离，分离产率为92％(0.957g)。

方法一：在装有磁力搅拌子的带有四氟乙烯帽的烘箱干燥的15ml密封管中加入1-苄基苯并咪唑(0.4mmol),硫粉(s8)(0.8mmol),溴二氟乙酸乙酯(1.0mmol)在羟甲基亚磺酸钠(hoch2so2na)(0.8mmol)作催化剂下溶剂为n,n-二甲基乙酰胺(dma)(2.0ml)溶液中反应在100℃下搅拌24小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温混合物用饱和食盐水与乙酸乙酯溶剂萃取，合并有机层经无水na2so4干燥并在旋转蒸发仪上将溶剂真空蒸发。使用300-400目硅胶进行快速柱色谱法，通过制备型tlc监控点板纯化粗混合物，得到黄色固体产物(i-1)，m.p.:113.6–113.9℃，收率为88％。

方法二：在装有磁力搅拌子的带有四氟乙烯帽的烘箱干燥的15ml密封管中加入1-苄基苯并咪唑(0.4mmol),硫粉(s8)(0.8mmol),溴二氟乙酸乙酯(1.0mmol)在无水碳酸钾(k2co3)(0.8mmol)作催化剂下溶剂为n,n-二甲基乙酰胺(dma)(2.0ml)溶液中反应在100℃下搅拌24小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温混合物用饱和食盐水与乙酸乙酯溶剂萃取，合并有机层经无水na2so4干燥并在旋转蒸发仪上将溶剂真空蒸发。使用300-400目硅胶进行快速柱色谱法，通过制备型tlc监控点板纯化粗混合物，得到黄色固体产物(i-1)，m.p.:113.6–113.9℃，收率为87％。

实施例2：

制备式i所示1-(二氟甲基)-3-甲基-1,3-二氢-2h-苯并[d]咪唑-2-硫酮化合物(r¹为甲基，r²为氢)：

在装有磁力搅拌子的带有四氟乙烯帽的烘箱干燥的15ml密封管中加入1-甲基苯并咪唑(0.4mmol)，硫粉(s8)(0.8mmol)，溴二氟乙酸乙酯(1.0mmol)在羟甲基亚磺酸钠(hoch2so2na)(0.8mmol)作催化剂下溶剂为n,n-二甲基乙酰胺(dma)(2.0ml)溶液中反应在100℃下搅拌24小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温混合物用饱和食盐水与乙酸乙酯溶剂萃取，合并有机层经无水na2so4干燥并在旋转蒸发仪上将溶剂真空蒸发。使用300-400目硅胶进行快速柱色谱法，通过制备型tlc监控点板纯化粗混合物，得到白色固体产物(i-10)，m.p.:111.3–112.5℃，收率为73％。

实施例3：

制备式ii所示1-苄基-3-(二氟甲基)-1,3-二氢-2h-咪唑-2-硫酮化合物(r¹为苄基)：

在装有磁力搅拌子的带有四氟乙烯帽的烘箱干燥的15ml密封管中加入1-苄基咪唑(0.4mmol),硫粉(s8)(0.8mmol),溴二氟乙酸乙酯(1.0mmol)在羟甲基亚磺酸钠(hoch2so2na)(0.8mmol)作催化剂下溶剂为n,n-二甲基乙酰胺(dma)(2.0ml)溶液中反应在100℃下搅拌24小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温混合物用饱和食盐水与乙酸乙酯溶剂萃取，合并有机层经无水na2so4干燥并在旋转蒸发仪上将溶剂真空蒸发。使用300-400目硅胶进行快速柱色谱法，通过制备型tlc监控点板纯化粗混合物，得到淡黄色固体产物(i-24)，m.p.:107.5–108.4℃，收率为37％。

实施例4：

制备式iii所示2-苄基-4-(二氟甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-硫酮化合物(r¹为苄基)：

1-苄基-1h-1,2,4-三唑的合成步骤：

在一个烘箱干燥的100毫升圆形烧瓶，配备一个向磁力搅拌器中加入1,2,4-三唑(5.0mmol)，溴化苄(6.0mmol)和cs2co3(10.0mmol)。反应将混合物在80℃和回流条件下搅拌乙腈8小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温。在真空下除去乙腈，得到残余物溶于二氯甲烷中，过滤除去无机盐。将滤液真空浓缩，并且通过快速柱纯化所得残余物使用石油和etoac作为洗脱液进行色谱分离，分离产率为65％(0.517g)。

在装有磁力搅拌子的带有四氟乙烯帽的烘箱干燥的15ml密封管中加入1-苄基-1h-1,2,4-三唑(0.4mmol),硫粉(s8)(0.8mmol),溴二氟乙酸乙酯(1.0mmol)在羟甲基亚磺酸钠(hoch2so2na)(0.8mmol)作催化剂下溶剂为n,n-二甲基乙酰胺(dma)(2.0ml)溶液中反应在100℃下搅拌24小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温混合物用饱和食盐水与乙酸乙酯溶剂萃取，合并有机层经无水na2so4干燥并在旋转蒸发仪上将溶剂真空蒸发。使用300-400目硅胶进行快速柱色谱法，通过制备型tlc监控点板纯化粗混合物，得到黄色固体产物(i-25)，m.p.:74.2–74.8℃，收率为41％。

实施例5：

制备式i所示3-(二氟甲基)-1-异丁基-1,3-二氢-2h-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-硫酮化合物(r¹为异丙基)：

在装有磁力搅拌子的带有四氟乙烯帽的烘箱干燥的15ml密封管中加入1-异丁基-1h-咪唑并[4,5-c]喹啉(0.4mmol),硫粉(s8)(0.8mmol),溴二氟乙酸乙酯(1.0mmol)在羟甲基亚磺酸钠(hoch2so2na)(0.8mmol)作催化剂下溶剂为n,n-二甲基乙酰胺(dma)(2.0ml)溶液中反应在100℃下搅拌24小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温混合物用饱和食盐水与乙酸乙酯溶剂萃取，合并有机层经无水na2so4干燥并在旋转蒸发仪上将溶剂真空蒸发。使用300-400目硅胶进行快速柱色谱法，通过制备型tlc监控点板纯化粗混合物，得到淡黄色固体产物(i-29)，m.p.:177.6–177.9℃，收率为33％。

实施例6：

制备式i所示7-苄基-6-(苄基氨基)-9-(二氟甲基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-硫酮化合物(r¹为苄基)：

n,7-二苄基-7h-嘌呤-6-胺的合成步骤：

在一个烘箱干燥的100毫升圆形烧瓶，配备一个向磁力搅拌器中加入n-苄基-7h-嘌呤-6-胺(5.0mmol)，溴化苄(6.0mmol)和cs2co3(10.0mmol)。反应将混合物在80℃和回流条件下搅拌乙腈8小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温。在真空下除去乙腈，得到残余物溶于二氯甲烷中，过滤除去无机盐。将滤液真空浓缩，并且通过快速柱纯化所得残余物使用石油和etoac作为洗脱液进行色谱分离，分离产率为35％(0.552g)。

在装有磁力搅拌子的带有四氟乙烯帽的烘箱干燥的15ml密封管中加入n,7-二苄基-7h-嘌呤-6-胺(0.4mmol),硫粉(s8)(0.8mmol),溴二氟乙酸乙酯(1.0mmol)在羟甲基亚磺酸钠(hoch2so2na)(0.8mmol)作催化剂下溶剂为n,n-二甲基乙酰胺(dma)(2.0ml)溶液中反应在100℃下搅拌24小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温混合物用饱和食盐水与乙酸乙酯溶剂萃取，合并有机层经无水na2so4干燥并在旋转蒸发仪上将溶剂真空蒸发。使用300-400目硅胶进行快速柱色谱法，通过制备型tlc监控点板纯化粗混合物，得到黄色固体产物(i-30)，m.p.:116.8–117.9℃，收率为13％。

实施例7：

制备式i所示1-(2-((4-氯苄基)氧基)-2-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-(二氟甲基)-1,3-二氢-2h-咪唑-2-硫酮化合物：

在装有磁力搅拌子的带有四氟乙烯帽的烘箱干燥的15ml密封管中加入益康唑(0.4mmol),硫粉(s8)(0.8mmol),溴二氟乙酸乙酯(1.0mmol)在羟甲基亚磺酸钠(hoch2so2na)(0.8mmol)作催化剂下溶剂为n,n-二甲基乙酰胺(dma)(2.0ml)溶液中反应在100℃下搅拌24小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温混合物用饱和食盐水与乙酸乙酯溶剂萃取，合并有机层经无水na2so4干燥并在旋转蒸发仪上将溶剂真空蒸发。使用300-400目硅胶进行快速柱色谱法，通过制备型tlc监控点板纯化粗混合物，得到黄色固体产物(i-31)，m.p.:89.0–89.9℃，收率为48％。

实施例8：

制备式i所示1-(4-(4-(((2r,4s)-2-(2,4-二氯苯基)-2-((3-(二氟甲基)-2-硫代-2,3-二氢-1h-咪唑哌嗪-1-基)甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮化合物：

在装有磁力搅拌子的带有四氟乙烯帽的烘箱干燥的15ml密封管中加入酮康唑(0.4mmol),硫粉(s8)(0.8mmol),溴二氟乙酸乙酯(1.0mmol)在羟甲基亚磺酸钠(hoch2so2na)(0.8mmol)作催化剂下溶剂为n,n-二甲基乙酰胺(dma)(2.0ml)溶液中反应在100℃下搅拌24小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温混合物用饱和食盐水与乙酸乙酯溶剂萃取，合并有机层经无水na2so4干燥并在旋转蒸发仪上将溶剂真空蒸发。使用300-400目硅胶进行快速柱色谱法，通过制备型tlc监控点板纯化粗混合物，得到黄色油状产物(i-32)，收率为43％。

实施例9：

制备式ii所示2,2'-(2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基丙烷-1,3-二基)双(4-(二氟甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-硫酮)化合物：

在装有磁力搅拌子的带有四氟乙烯帽的烘箱干燥的15ml密封管中加入氟康唑(0.4mmol),硫粉(s8)(0.8mmol),溴二氟乙酸乙酯(1.0mmol)在羟甲基亚磺酸钠(hoch2so2na)(0.8mmol)作催化剂下溶剂为n,n-二甲基乙酰胺(dma)(2.0ml)溶液中反应在100℃下搅拌24小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温混合物用饱和食盐水与乙酸乙酯溶剂萃取，合并有机层经无水na2so4干燥并在旋转蒸发仪上将溶剂真空蒸发。使用300-400目硅胶进行快速柱色谱法，通过制备型tlc监控点板纯化粗混合物，得到黄色油状产物(i-33)，收率为25％。

实施例10：

制备式iii所示1-苄基-3-(二氟甲基)-1,3-二氢-2h-苯并[d]咪唑-2-硒砜化合物：

在装有磁力搅拌子的带有四氟乙烯帽的烘箱干燥的15ml密封管中加入1-苄基苯并咪唑(0.4mmol),硒粉(se)(0.8mmol),溴二氟乙酸乙酯(1.0mmol)在羟甲基亚磺酸钠(hoch2so2na)(0.8mmol)作催化剂下溶剂为n,n-二甲基乙酰胺(dma)(2.0ml)溶液中反应在100℃下搅拌24小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温混合物用饱和食盐水与乙酸乙酯溶剂萃取，合并有机层经无水na2so4干燥并在旋转蒸发仪上将溶剂真空蒸发。使用300-400目硅胶进行快速柱色谱法，通过制备型tlc监控点板纯化粗混合物，得到淡黄色固体产物(i-34)，m.p.:121.8–122.5℃，收率为54％。

实施例11：

制备式ii所示1-(2-((4-氯苄基)氧基)-2-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-(二氟甲基)-1,3-二氢-2h-咪唑-2-硒砜化合物:

在装有磁力搅拌子的带有四氟乙烯帽的烘箱干燥的15ml密封管中加入益康唑(0.4mmol),硒粉(se)(0.8mmol),溴二氟乙酸乙酯(1.0mmol)在无水碳酸钾(k2co3)(0.8mmol)作催化剂下溶剂为n,n-二甲基乙酰胺(dma)(2.0ml)溶液中反应在100℃下搅拌24小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温混合物用饱和食盐水与乙酸乙酯溶剂萃取，合并有机层经无水na2so4干燥并在旋转蒸发仪上将溶剂真空蒸发。使用300-400目硅胶进行快速柱色谱法，通过制备型tlc监控点板纯化粗混合物，得到黄色油状产物(i-36)，收率为55％。

按照实施例1相同的方法，仅将反应式(1)-(7)的r¹、r²、r³、r⁴按照表1所示进行替换，得到其他相应的式i-vii所示产物，编号依次为i—(1-36)。上述化合物的外观及产率均列于表1中，红外、低分辨和核磁氢谱检测结果均列于表2中。由上可知，上述编号依次为i—(1-36)的化合物结构正确，均为式i-vii所示化合物。

表1式i-iii所示化合物的物理常数

表2式i-iii所示化合物的红外、低分辨和核磁共振氢谱数据

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。