一种帕拉米韦中间体的制备方法与流程

1.本发明涉及一种药物中间体的制备方法，具体为一种帕拉米韦中间体(1s，2s，3s，4r)-3-((s)-1-氨基-2-乙基丁基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯的制备方法。


背景技术：

2.帕拉米韦，英文名称：peramivir trihydrate，化学名为(1s，2s，3r，4r，1’s)-3-[(1
’-
乙酰基氨基-2
’-
乙基)]-4-[[(氨基亚氨基)-甲基]氨基]-2-羧基环戊烷-1-羧酸是美国biocryst pharmaceuticals开发的一种环戊烷衍生物类神经氨酸酶抑制剂，通过抑制流感神经氨酸酶间的相互作用，组织子代的病毒颗粒在宿主细胞的释放和增值达到防治a型、b型流感的作用，具有耐受性好、毒性小、适用于注射等优点，是一种前景广阔的抗流感病毒药物。但是目前该药物的生产成本及价格对于不同病患来说相对较高。随着市场对抗流感药物需求的逐步扩大，在技术上也对进一步改进工艺、降低生产成本提出了新的要求，而在这方面的工作对于企业和社会也是非常有意义的，而在化合物1合成化合物2的步骤中由于该体系为金属催化的还原反应，体系比较复杂，目前已经报道的各合成路线均存在自身的缺陷。
[0003]
已经报道的合成方法主要有：
[0004]
1.biocryst pharmaceutical公司在j.med.chem.,2000,43,3482-3486中的报道，合成路线如下：
[0005][0006]
其具体方法是：化合物1溶解在甲醇中，在二氧化铂作为催化剂的条件下，与氢气，100psi的氯化氢反应生成化合物2。很明显，此种方法使用到贵金属铂且需要高压反应并不适合工业化规模生产。
[0007]
2.军事医药科学院毒物药物研究所在cn101367750b中的报道，合成路线如下：
[0008][0009]
其具体方法是：先配置好氢氧化钠和硼氢化钠的甲醇溶液备用，再将化合物1和六水合氯化镍溶于甲醇，降温至-10～5℃后保温缓慢滴加氢氧化钠&硼氢化钠的甲醇溶液，加
完后搅拌反应完成后加入亚硝酸钠、氯化铵、氨水的水溶液，室温搅拌后抽滤，洗涤，滤饼再加入甲苯和氨水，加热至75～80℃搅拌溶解，再分液，有机相再用氨水和乙二胺四乙酸二钠的水溶液70～80℃洗涤，分液，有机相再降温搅拌析晶，最终得到化合物2最终产率为73.2％。此种方法较前一种方法已经有了很大的改进，但是该体系后处理比较困难，还原时间较长，固液分离时间较长，物料粘性较大，物料转移困难，另外由于工艺中使用的六水合氯化镍为当量，废液中存在大量重金属ni例子，增大了处理成本，不利于环保工作。


技术实现要素：

[0010]
发明目的：本发明的目的在于提供一种帕拉米韦中间体(1s，2s，3s，4r)-3-((s)-1-氨基-2-乙基丁基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯的制备方法，解决了现有技术中制备该帕拉米韦中间体存在的客观实际问题，降低了工业化生产的成本。
[0011]
技术方案：本发明提供的帕拉米韦中间体(1s，2s，3s，4r)-3-((s)-1-氨基-2-乙基丁基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯的制备方法，包括如下反应：
[0012][0013]
化合物1、氯化镍在甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中，与硼氢化钠和氢氧化钠的甲醇溶液反应。
[0014]
所述的制备方法，还包括亚硝酸钠、乙二胺四乙酸、氨水的水溶液淬灭反应的步骤。
[0015]
所述的制备方法，还包括加入亚硝酸钠、乙二胺四乙酸、氨水的水溶液淬灭反应，萃取，浓缩，醇和水混合溶剂结晶的步骤。
[0016]
所述的制备方法，所述的氯化镍选自无水氯化镍、水合氯化镍，优选水合氯化镍。
[0017]
所述的制备方法，所述的氯化镍是六水合氯化镍。
[0018]
所述的制备方法，所述的化合物1与二氯甲烷的质量体积比例选自1:1—1：10，优选1:2—1：8，更优选1:3—1：5。
[0019]
所述的制备方法，所述的化合物1与氯化镍的摩尔比例选自1:0.05—1：0.5，优选1:0.1—1：0.2。
[0020]
所述的制备方法，萃取溶剂为二氯甲烷。
[0021]
有益效果：与现有的技术相比，本发明具有如下显著的特点：操作简单，原料转化率高，副产物含量少，后续纯化处理简单，含镍废水量少的特点，生产成本明显降低并适合工业化生产，具有显著的社会效益和经济效益。
具体实施方式
[0022][0023]
实施例1(1.1eq六水合氯化镍)
[0024]
在烧杯中加入0.18g氢氧化钠，6.41g硼氢化钠，60ml甲醇，搅拌溶解。
[0025]
向反应瓶中加入20.00g化合物1，14.75g六水合氯化镍，60ml二氯甲烷，20ml甲醇，降温至-5℃。保持内温-5℃～5℃滴加上述配置好的硼氢化钠、氢氧化钠甲醇溶液，然后-5℃～5℃下反应15min，tlc检测化合物1点消失时停止反应。
[0026]
在烧杯中加入乙二胺四乙酸19.79g，亚硝酸钠11.68g，氨水20ml，水100ml，搅拌溶解。
[0027]
向反应液中加入上述配置好的乙二胺四乙酸，亚硝酸钠，氨水的水溶液淬灭反应，200ml二氯甲烷萃取，分去水相；有机相用100ml水洗1次，减压蒸干。加入甲醇200ml，水100ml，结晶过滤干燥得到14.58g化合物2。纯度：97.44％，产率：70.2％。
[0028]
实施例2(0.05eq六水合氯化镍)
[0029]
在烧杯中加入0.17g氢氧化钠，6.44g硼氢化钠，60ml甲醇，搅拌溶解。
[0030]
向反应瓶中加入20.00g化合物1，0.67g六水合氯化镍，60ml二氯甲烷，20ml甲醇，降温至20℃。保持内温-5℃～5℃滴加上述配置好的硼氢化钠、氢氧化钠甲醇溶液，然后-5℃～5℃下反应15min，tlc检测化合物1点消失时停止反应。
[0031]
在烧杯中加入乙二胺四乙酸1.98g，亚硝酸钠3.89g，氨水20ml，水100ml，搅拌溶解。
[0032]
向反应液中加入上述配置好的乙二胺四乙酸，亚硝酸钠，氨水的水溶液淬灭反应，200ml二氯甲烷萃取，分去水相；有机相用100ml水洗1次，减压蒸干。加入甲醇200ml，水100ml，结晶过滤干燥得到14.84g化合物2。纯度：97.31％，产率：71.4％。
[0033]
实施例3(0.2eq六水合氯化镍)
[0034]
在烧杯中加入0.17g氢氧化钠，6.47g硼氢化钠，60ml甲醇，搅拌溶解。
[0035]
向反应瓶中加入20.00g化合物1，2.68g六水合氯化镍，60ml二氯甲烷，20ml甲醇，降温至-5℃。保持内温-5℃～5℃滴加上述配置好的硼氢化钠、氢氧化钠甲醇溶液，然后-5℃～5℃下反应15min，tlc检测化合物1点消失时停止反应。
[0036]
在烧杯中加入乙二胺四乙酸3.63g，亚硝酸钠3.92g，氨水20ml，水100ml，搅拌溶解。
[0037]
向反应液中加入上述配置好的乙二胺四乙酸，亚硝酸钠，氨水的水溶液淬灭反应，200ml二氯甲烷萃取，分去水相；有机相用100ml水洗1次，减压蒸干。加入甲醇200ml，水100ml，结晶过滤干燥得到15.90g化合物2。纯度：97.56％，产率：76.7％。
[0038]
实施例4(1.1eq氯化镍不加入二氯甲烷的对比实验1)
[0039]
在烧杯中加入0.18g氢氧化钠，6.43g硼氢化钠，100ml甲醇，搅拌溶解。
[0040]
向反应瓶中加入20.00g化合物1，14.79g六水合氯化镍，100ml甲醇，降温至-5℃。保持内温-5℃～5℃滴加上述配置好的硼氢化钠、氢氧化钠甲醇溶液，然后-5℃～5℃下反应15min，tlc检测化合物1点消失时停止反应。
[0041]
在烧杯中加入乙二胺四乙酸19.81g，亚硝酸钠11.65g，氨水20ml，水100ml，搅拌溶解。
[0042]
向反应液中加入上述配置好的乙二胺四乙酸，亚硝酸钠，氨水的水溶液淬灭反应，200ml二氯甲烷萃取，分去水相；有机相用100ml水洗1次，减压蒸干。加入甲醇200ml，水100ml，结晶过滤干燥得到14.40g化合物2。纯度：96.39％，产率：68.6％。
[0043]
实施例5(0.2eq六水合氯化镍不加入二氯甲烷的对比实验2)
[0044]
在烧杯中加入0.18g氢氧化钠，6.43g硼氢化钠，100ml甲醇，搅拌溶解。
[0045]
向反应瓶中加入20.00g化合物1，2.69g六水合氯化镍，80ml甲醇，降温至-5℃。保持内温-5℃～5℃滴加上述配置好的硼氢化钠、氢氧化钠甲醇溶液，然后-5℃～5℃下反应15min，tlc检测化合物1剩余较多，继续搅拌1h，tlc检测化合物1剩余与15min基本一致，hplc检测结果：化合物2：29.23％，化合物1：16.50％，其他最大单杂：24.58％。
[0046]
实施例6(0.2eq六水合氯化镍，1倍量二氯甲烷实验)
[0047]
在烧杯中加入0.17g氢氧化钠，6.44g硼氢化钠，60ml甲醇，搅拌溶解。
[0048]
向反应瓶中加入20.00g化合物1，2.67g六水合氯化镍，20ml二氯甲烷，20ml甲醇，降温至-5℃。保持内温-5℃～5℃滴加上述配置好的硼氢化钠、氢氧化钠甲醇溶液，然后-5℃～5℃下反应15min，tlc检测化合物1点消失时停止反应。
[0049]
在烧杯中加入乙二胺四乙酸3.64g，亚硝酸钠3.96g，氨水20ml，水100ml，搅拌溶解。
[0050]
向反应液中加入上述配置好的乙二胺四乙酸，亚硝酸钠，氨水的水溶液淬灭反应，200ml二氯甲烷萃取，分去水相；有机相用100ml水洗1次，减压蒸干。加入甲醇200ml，水100ml，结晶过滤干燥得到14.74g化合物2。纯度：95.96％，产率：69.9％。
[0051]
实施例7(0.2eq六水合氯化镍，10倍量二氯甲烷实验)
[0052]
在烧杯中加入0.16g氢氧化钠，6.35g硼氢化钠，60ml甲醇，搅拌溶解。
[0053]
向反应瓶中加入20.00g化合物1，2.74g六水合氯化镍，200ml二氯甲烷，20ml甲醇，降温至-5℃。保持内温-5℃～5℃滴加上述配置好的硼氢化钠、氢氧化钠甲醇溶液，然后-5℃～5℃下反应15min，tlc检测化合物1点消失时停止反应。
[0054]
在烧杯中加入乙二胺四乙酸3.69g，亚硝酸钠3.99g，氨水20ml，水100ml，搅拌溶解。
[0055]
向反应液中加入上述配置好的乙二胺四乙酸，亚硝酸钠，氨水的水溶液淬灭反应，200ml二氯甲烷萃取，分去水相；有机相用100ml水洗1次，减压蒸干。加入甲醇200ml，水100ml，结晶过滤干燥得到15.94g化合物2。纯度：97.36％，产率：76.7％。
[0056]
实施例8(甲苯萃取结晶的对比实验)
[0057]
在烧杯中加入0.18g氢氧化钠，6.44g硼氢化钠，100ml甲醇，搅拌溶解。
[0058]
向反应瓶中加入20.00g化合物1，14.71g六水合氯化镍，100ml甲醇，降温至-5℃。保持内温-5℃～5℃滴加上述配置好的硼氢化钠、氢氧化钠甲醇溶液，然后-5℃～5℃下反应15min，tlc检测化合物1点消失时停止反应。
[0059]
在烧杯中加入乙二胺四乙酸19.85g，亚硝酸钠11.69g，氨水20ml，水100ml，搅拌溶解。
[0060]
向反应液中加入上述配置好的乙二胺四乙酸，亚硝酸钠，氨水的水溶液淬灭反应，140ml甲苯加热至70～80℃萃取，分去水相；有机相用100ml水洗1次，降温至室温结晶过滤干燥得到11.66g化合物2。纯度：97.28％，产率：56.1％。(抽滤时物料黏度较大，物料转移比较困难)
[0061]
根据实验结果可知，只使用甲醇作为溶剂时降低六水合氯化镍用量反应不能完全转化且选择性差。当使用当量六水合氯化镍时，反应可以转化完全，而且选择性较好，这个是与文献报导相符的。我们在反应体系中加入适量二氯甲烷进行反应时，降低六水合氯化镍用量对于反应的转化率和选择性均无较大影响。证明该反应实际上可以降低氯化镍用量，仅加入催化量六水合氯化镍依然可以保证反应进行完全。
[0062]
反应后处理过程中使用二氯甲烷代替甲苯进行萃取操作，可以在常温条件下完成萃取，避免使用高温萃取操作，降低工艺安全风险，使用醇+水混合体系结晶，在抽滤过程中，结晶液流动性较好，解决物料黏度较大转移困难的问题。