一种CBZ-L-缬氨酸的制备方法与流程

本发明涉及一种cbz-l-缬氨酸制备技术领域,更具体地说，它涉及一种cbz-l-缬氨酸的制备方法。

背景技术：

目前，市场上的cbz-l-缬氨酸的制备方法，因为需要的温差较大，不便于温度上的控制，导致降低了最终产品的质量，实用性较差，并且如何保证对温度上的控制精度，确保反应环境的稳定性也是目前存在的问题。

技术实现要素：

针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种反应效果好，温度控制精度高，实用性强的cbz-l-缬氨酸的制备方法。

为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：一种cbz-l-缬氨酸的制备方法，其特征在于，(1)取10mol/ll-缬氨酸11.7kg、2mol/l的氢氧化钠溶液50l、10mol/l碳酸钠加入200l反应釜中，开启搅拌，待l-缬氨酸溶解；

(2)待l-缬氨酸溶解完全后，将溶液温度降至0℃以下，滴入含氯甲酸苄酯20.5kg的1,4-二氧六环溶液50l，滴加过程溶液温度保持在10℃-20℃之间，滴毕，室温下反应8h；

(3)将步骤2的混合溶液进行充分搅拌后，直到无明显反应物生成，反应液用二氯甲烷25l萃取，弃去有机相，水相冷却至10℃以下，滴入浓盐酸直到ph＝2，再于10℃以下搅拌60-80min，析出大量白色固体，抽滤，滤渣用水洗涤；

(4)将步骤3中的白色固体放入真空干燥箱中干燥，得到白色cbz-l-缬氨酸，收率为93.7％,纯度99.6％(hplc)，旋光值为-4.1°。

本发明进一步设置为：所述反应釜内设有用于控制溶液温度的温控系统，温控系统包括依次设置于反应釜内的第一反应腔、第二反应腔以及第三反应腔、设置于第二反应腔的第一温控机构以及设置第二温控机构。

本发明进一步设置为：所述第一温控机构包括设置于第二反应腔内的第一温度检测器、螺旋状缠绕设置于第二反应腔外且通有液态氨的第一外管以及设置于第二反应腔内且通有热水的第一内管，所述第二温控机构包括设置于第三反应腔内的第二温度检测器、螺旋状缠绕设置于第三反应腔外且通有液态氨的第二外管以及设置于第三反应腔内且通有热水的第二内管。

本发明进一步设置为：第二反应腔温度控制步骤如下，(1)设定被控变量为温度，第一、二温度检测器测量温度数值，控制液态氨阀、热水阀的打开时间，从而实现cbz-l-缬氨酸的制备时温度的精确控制及降温、升温、恒温三个阶段的连续自动控制；

(2)在l-缬氨酸溶解完全后，通过打开液态氨阀，通入液态氨将溶液温度降至0℃以下，温度进行检测，第一温度检测器检测到的温度为k1，若k1>0℃，则持续通入液态氨，持续时间为3min-5min之间，使得第二反应腔的温度在0℃以下，通过控制液态氨阀减小液态氨的通入量；

(3)滴入含氯甲酸苄酯20.5kg的1,4-二氧六环溶液50l，滴加过程溶液温度保持在10℃-20℃，此时反应物在反应的过程中温度升高，则第一内管和第一外管均通入液体，且第一外管液态氨的通入量为第一内管热水的通入量两倍，液态水的温度在25℃-30℃之间；

(4)滴毕，关闭第一外管的阀门，在第二内管内通入常温水，通入时间为8h；

(5)在将步骤2的混合溶液进行充分搅拌后，直到无明显反应物生成，反应液用二氯甲烷25l萃取，弃去有机相，需要将水相冷却至10℃以下，此时第二温度检测器检测第三反应腔温度，检测到的温度为k2，若k2>10℃，打开第二外管的液态氨阀，以及打开第二内管的热水阀，第二外管的流量和第二内管的流量比为2:1,滴入浓盐酸直到ph＝2，再于10℃以下搅拌60-80min，保持上述流量通入；

(6)在析出大量白色固体后，抽滤，滤渣用水洗涤，此时关闭第二内、外管上的阀门，常温进行。

本发明进一步设置为：所述第一、二外管以及第一、二内管均通过流量控制阀控制流量，且该流量控制阀包括设置于管内的两流量挡片、设置于两流量挡片上且对应设置的三个流量孔、设置于两流量挡片之间的调节片以及与调节片连接且与内、外管转动连接的旋钮。

本发明进一步设置为：所述三个流量孔的过流大小沿着顺时针方向呈倍数增加，且调节片的大小同时覆盖两流量孔。

通过采用上述技术方案，有益效果，1.通过设置的温控系统，增加在反应时对温度的控制，提高生成物的质量，确保良好的实用效果，在对温度进行调节时，是通过双重流体进行调节，增加温度的可控范围，便于精确地对温度的调节，实用性强，结构简单；

2.再通过流量控制阀对第一、二外管以及第一、二内管内的流量进行调节，将该流量控制阀设置为包括设置于管内的两流量挡片、设置于两流量挡片上且对应设置的三个流量孔、设置于两流量挡片之间的调节片以及与调节片连接且与内、外管转动连接的旋钮，通过调节片对流量孔进行阻挡，再通过旋钮进行调节流量，结构简单，实用性强；

3.便于对温度的调控，以及保证减少了温度的波动，提高了良好的实用效果，增加了生成物的生成质量，且控制成本低，实用性强。

附图说明

图1为本发明一种cbz-l-缬氨酸的制备方法实施例的反应釜结构示意图。

图2为本发明一种cbz-l-缬氨酸的制备方法实施例流量控制阀的剖视图。

图中附图标记，1、第一反应腔；2、第二反应腔；10、第一通断阀；3、第三反应腔；20、第二通断阀；21、第一外管；22、第一内管；31、第二外管；32、第二内管；40、流量挡片；41、流量孔；42、调节片；43、旋钮。

具体实施方式

参照图1至图2对本发明一种cbz-l-缬氨酸的制备方法实施例做进一步说明。

为了易于说明，实施例中如若使用了诸如“上”、“下”、“左”、“右”等空间相对术语，用于说明图中示出的一个元件或特征相对于另一个元件或特征的关系。应该理解的是，除了图中示出的方位之外，空间术语意在于包括装置在使用或操作中的不同方位。例如，如果图中的装置被倒置，被叙述为位于其他元件或特征“下”的元件将定位在其他元件或特征“上”。因此，示例性术语“下”可以包含上和下方位两者。装置可以以其他方式定位(旋转90度或位于其他方位)，这里所用的空间相对说明可相应地解释。

而且，诸如“第一”和“第二”等之类的关系术语仅仅用来将一个与另一个具有相同名称的部件区分开来，而不一定要求或者暗示这些部件之间存在任何这种实际的关系或者顺序。

一种cbz-l-缬氨酸的制备方法，(1)取10mol/ll-缬氨酸11.7kg、2mol/l的氢氧化钠溶液50l、10mol/l碳酸钠加入200l反应釜中，开启搅拌，待l-缬氨酸溶解；

(2)待l-缬氨酸溶解完全后，将溶液温度降至0℃以下，滴入含氯甲酸苄酯20.5kg的1,4-二氧六环溶液50l，滴加过程溶液温度保持在10℃-20℃之间，滴毕，室温下反应8h；

(3)将步骤2的混合溶液进行充分搅拌后，直到无明显反应物生成，反应液用二氯甲烷25l萃取，弃去有机相，水相冷却至10℃以下，滴入浓盐酸直到ph＝2，再于10℃以下搅拌60-80min，析出大量白色固体，抽滤，滤渣用水洗涤；

(4)将步骤3中的白色固体放入真空干燥箱中干燥，得到白色cbz-l-缬氨酸，收率为93.7％,纯度99.6％(hplc)，旋光值为-4.1°。

本发明进一步设置为，反应釜内设有用于控制溶液温度的温控系统，温控系统包括依次设置于反应釜内的第一反应腔1、第二反应腔2以及第三反应腔3、设置于第二反应腔2的第一温控机构以及设置第二温控机构，通过设置的温控系统，增加在反应时对温度的控制，提高生成物的质量，确保良好的实用效果，在对温度进行调节时，是通过双重流体进行调节，增加温度的可控范围，便于精确地对温度的调节，实用性强，结构简单。

在本发明实施例中，第一反应腔1和第二反应腔2之间设有第一通断阀10，第二反应腔2和第三反应腔3之间设有第二通断阀20，在第一反应腔1反应完成后，打开第一通断阀10，进入第二反应腔2内进行反应，反应完成后，在打开第二通断阀20，进入第三通断阀3内进行反应，需要注意的各反应腔之间的布局高度差在能确保反应液流动的范围内。

本发明进一步设置为，第一温控机构包括设置于第二反应腔2内的第一温度检测器、螺旋状缠绕设置于第二反应腔2外且通有液态氨的第一外管21以及设置于第二反应腔2内且通有热水的第一内管22，第二温控机构包括设置于第三反应腔3内的第二温度检测器、螺旋状缠绕设置于第三反应腔3外且通有液态氨的第二外管31以及设置于第三反应腔3内且通有热水的第二内管32。

本发明进一步设置为，第二反应腔2温度控制步骤如下，(1)设定被控变量为温度，第一、二温度检测器测量温度数值，控制液态氨阀、热水阀的打开时间，从而实现cbz-l-缬氨酸的制备时温度的精确控制及降温、升温、恒温三个阶段的连续自动控制；

(2)在l-缬氨酸溶解完全后，通过打开液态氨阀，通入液态氨将溶液温度降至0℃以下，温度进行检测，第一温度检测器检测到的温度为k1，若k1>0℃，则持续通入液态氨，持续时间为3min-5min之间，使得第二反应腔2的温度在0℃以下，通过控制液态氨阀减小液态氨的通入量；

(3)滴入含氯甲酸苄酯20.5kg的1,4-二氧六环溶液50l，滴加过程溶液温度保持在10℃-20℃，此时反应物在反应的过程中温度升高，则第一内管22和第一外管21均通入液体，且第一外管21液态氨的通入量为第一内管22热水的通入量两倍，液态水的温度在25℃-30℃之间；

(4)滴毕，关闭第一外管21的阀门，在第二内管32内通入常温水，通入时间为8h；

(5)在将步骤2的混合溶液进行充分搅拌后，直到无明显反应物生成，反应液用二氯甲烷25l萃取，弃去有机相，需要将水相冷却至10℃以下，此时第二温度检测器检测第三反应腔3温度，检测到的温度为k2，若k2>10℃，打开第二外管31的液态氨阀，以及打开第二内管32的热水阀，第二外管31的流量和第二内管32的流量比为2:1,滴入浓盐酸直到ph＝2，再于10℃以下搅拌60-80min，保持上述流量通入；

(6)在析出大量白色固体后，抽滤，滤渣用水洗涤，此时关闭第二内、外管上的阀门，常温进行。

本发明进一步设置为，第一、二外管以及第一、二内管均通过流量控制阀控制流量，且该流量控制阀包括设置于管内的两流量挡片40、设置于两流量挡片40上且对应设置的三个流量孔41、设置于两流量挡片40之间的调节片42以及与调节片42连接且与内、外管转动连接的旋钮43，再通过流量控制阀对第一、二外管以及第一、二内管内的流量进行调节，将该流量控制阀设置为包括设置于管内的两流量挡片40、设置于两流量挡片40上且对应设置的三个流量孔41、设置于两流量挡片40之间的调节片42以及与调节片42连接且与内、外管转动连接的旋钮43，通过调节片42对流量孔41进行阻挡，再通过旋钮43进行调节流量，结构简单，实用性强；便于对温度的调控，以及保证减少了温度的波动，提高了良好的实用效果，增加了生成物的生成质量，且控制成本低，实用性强。

本发明进一步设置为，三个流量孔41的过流大小沿着顺时针方向呈倍数增加，且调节片42的大小同时覆盖两流量孔41，采用上述结构设置，便于流量比之间的调控，实现不同温度的控制，实用性强，结构简单。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，本领域的技术人员在本发明技术方案范围内进行通常的变化和替换都应包含在本发明的保护范围内。