一种丁基羟基苯甲醚的制备方法与流程

1.本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种丁基羟基苯甲醚的制备方法。


背景技术：

2.丁基羟基苯甲醚(bha)又名丁基羟基茴香醚，自1941年以来作为抗氧化剂应用于食品，化妆品，饲料以及制药行业。bha由两种异构体3-叔丁基-4-羟基苯甲醚(3-bha)和2-叔丁基-4-羟基苯甲醚(2-bha)组成，3-bha酚羟基受到叔丁基的空间位阻影响，其抗氧化性能比2-bha高1.5-2倍。bha目前已被中国、美国和欧洲药典收录，中国药典(2020年版)要求2-bha含量不得过10.0％，欧洲药典(ep 10.0)则要求2-bha含量不大于3-bha含量的10.0％。联合国粮农组织和世界卫生组织下的食品添加剂联合专家委员会(jecfa)对bha中3-bha含量规定不少于85％。3-bha(99.5％)熔点为60℃-61.5℃，高于2-bha(99.0％)的熔点50-51.5℃。3-bha更有利于消除自由基，抗氧化活性更加优异，并且具有良好的物理稳定性和化学稳定性，其稳定性主要体现在具有良好的流动性，不易结块，在环境中不易变色。
3.目前对bha合成研究方向是减少2-bha和其他杂质生成，主要的合成方法有两种：一种是以对羟基苯甲醚为底物，叔丁醇、甲基叔丁基醚和异丁烯为烷基化试剂，在催化剂存在下合成bha，常用的催化剂为质子酸或路易斯酸，如h2so4、h3po4、离子交换树脂、bf3、zncl2、固体杂多酸等。美国专利us2410902以正己烷为溶剂，h3po4为催化剂，50℃下对羟基苯甲醚和叔丁醇或者异丁烯反应，得到产物含有75％的bha和15％的杂质2,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醚。中国专利cn108238857报道使用对羟基苯甲醚，叔丁醇，磷酸合成bha，比例为200:90:60和300:110:80，此外加入适量浓硫酸，温度30℃-40℃，产物收率和异构体含量没有报道，但可看出反应中用到质子酸催化剂较多。夏英姿等在丁基羟基茴香醚的合成(精细石油化工进展.2001,8:28-30)中以对羟基苯甲醚为底物，甲基叔丁基醚为烷基化试剂，阳离子交换树脂作为催化剂，甲苯和丁酮(体积比5:1)为溶剂，温度80-90℃，得到bha收率为47.1％，3-bha含量89.1％。美国专利us2616931使用对羟基苯甲醚和丁醇投料摩尔比2:1，sio
2-alo3为催化剂，150℃加压条件下反应，得到88％的3-bha和12％的2-bha，此方法使用催化剂质子酸，用量较多，反应选择性差；使用催化剂为路易斯酸，催化剂来源少并且反应条件苛刻，不适用于大生产。
4.合成bha第二种方法为叔丁基对苯二酚(tbhq)为底物，使用硫酸二甲酯、碘甲烷、碳酸二甲酯为烷基化试剂合成bha，或者在催化剂存在下与甲醇发生甲基化反应得到bha。美国专利us2776321使用tbhq为底物，二甲苯为溶剂，加入锌粉和水，以及硫酸二甲酯为甲基化试剂，90.5℃-91.5℃反应，得到89.5％bha，其中3-bha含量为72％，2-bha含量28％。英国专利gb1366441同样使用tbhq为底物，硫酸二甲酯为烷基化试剂，30-40℃反应，得到产物bha收率为84.1％，其中3-bha含量92.8％，2-bha含量5.3％。中国专利cn 108314609使用特丁基对苯二酚(tbhq)和毒性低的碳酸二甲酯(dmc)为原料，以自制的双碱金属为催化剂，温度为180℃，压力为1.2mpa合成bha。tbhq的转化率仅为28-40％，生成目标产物3-叔丁基-4-羟基茴香醚(3-bha)选择性84-100％。中国专利cn101613260中使用tbhq为底物，甲醇为溶
剂和烷基化试剂，加入浓硫酸和金属氯化物回流反应，萃取后得到bha含量90-94％，异构体含量未报道，收率78-81％。此方法使用毒性大的硫酸二甲酯和碘甲烷，或者在反应过程中会生成硫酸甲酯类物质，对人体和环境不友好；使用毒性低的碳酸二甲酯，转化率低，成本高。
[0005][0006]
上述现有技术等公开的制备丁基羟基苯甲醚(bha)的方法，至少存在以下至少一种缺陷：
[0007]
(1)反应过程使用大量质子酸或者毒性大烷基化试剂；
[0008]
(2)反应产生有毒物质，对人体和环境不友好；
[0009]
(3)反应选择性差，转化率低；
[0010]
(4)反应产物不纯，产生2-bha或者2取代产物。
[0011]
因此，仍然需要开发一种环保、选择性高、产品纯度好的制备丁基羟基苯甲醚(3-bha)的方法。


技术实现要素：

[0012]
本发明提供一种制备丁基羟基苯甲醚(3-bha)的方法。
[0013]
一种制备丁基羟基苯甲醚(3-bha)的方法包括：4-溴-2-叔丁基苯酚在铜类催化剂、酰胺类和/或酯类助催化剂条件下与甲醇钠经过取代反应，反应结束后经后处理，制备得到丁基羟基苯甲醚(3-bha)。
[0014]
在一些实施方式中，一种制备丁基羟基苯甲醚(3-bha)的方法包括：2-叔丁基苯酚通过溴代反应得到4-溴-2-叔丁基苯酚，4-溴-2-叔丁基苯酚在铜类催化剂、酰胺类和/或酯类助催化剂条件下与甲醇钠经过取代反应，反应结束后经后处理，制备得到丁基羟基苯甲醚(3-bha)，反应路线如下：
[0015][0016]
本发明提供的方法，得到的丁基羟基苯甲醚中3-bha(即3-叔丁基-4-羟基茴香醚)纯度大于95.0％或97.0％或98.0％或99.0％。
[0017]
在一些实施方式中，本发明提供的方法，得到的丁基羟基苯甲醚为纯净的丁基羟基苯甲醚(3-bha)，其中3-bha(即3-叔丁基-4-羟基茴香醚)纯度大于99.0％。
[0018]
所述溴代反应的溴化试剂可以为四丁基三溴化铵，br2，n-溴代琥珀酰亚胺，二溴海因等，优选四丁基三溴化铵。
[0019]
所述铜类催化剂包括选自卤化亚铜，卤化铜，碱式碳酸铜，硫酸铜，硝酸铜，乙酸铜
或其一水物，乙酸亚铜，草酸铜，柠檬酸铜中的至少一种。在一些实施例中，所述铜类催化剂为无水硫酸铜或无水氯化亚铜，有利于产物的获得。在一些实施例中，所述铜类催化剂为乙酸铜或其一水物，有利于产物的获得。
[0020]
所述铜类催化剂中的卤化亚铜，卤化铜中的卤元素包含氟、氯、溴、碘中的一种。
[0021]
所述酯类助催化剂包括选自甲酸甲酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、草酸乙酯中的至少一种。在一些实施例中，所述酯类助催化剂为乙酸甲酯。在一些实施例中，所述酯类助催化剂为乙酸乙酯，有利于操作处理和产物的获得。
[0022]
所述酰胺类助催化剂包括选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、六甲基亚磷酰三胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮中的至少一种。在一些实施例中，所述酰胺类助催化剂为n,n-二甲基乙酰胺，有利于操作控制和目标产物的获得。
[0023]
所述助催化剂与4-溴-2-叔丁基苯酚的投料摩尔比可为0.4-10:1。在一些实施方式中，所述助催化剂与4-溴-2-叔丁基苯酚的投料摩尔比为0.4-8:1。在一些实施方式中，所述助催化剂与4-溴-2-叔丁基苯酚的投料摩尔比为0.4-6:1。在一些实施方式中，所述助催化剂与4-溴-2-叔丁基苯酚的投料摩尔比为1-10:1。在一些实施方式中，所述助催化剂与4-溴-2-叔丁基苯酚的投料摩尔比为1-6:1。在一些实施方式中，所述助催化剂与4-溴-2-叔丁基苯酚的投料摩尔比为1-4:1。在一些实施方式中，所述助催化剂与4-溴-2-叔丁基苯酚的投料摩尔比为1-2:1。
[0024]
所述甲醇钠与4-溴-2-叔丁基苯酚的投料摩尔比为2-5:1。在一些实施方式中，所述甲醇钠与4-溴-2-叔丁基苯酚的投料摩尔比为2-4:1。在一些实施方式中，所述甲醇钠与4-溴-2-叔丁基苯酚的投料摩尔比为2-3:1。在一些实施方式中，所述甲醇钠与4-溴-2-叔丁基苯酚的投料摩尔比为3-4:1。在一些实施方式中，所述甲醇钠与4-溴-2-叔丁基苯酚的投料摩尔比为3-5:1。在一些实施方式中，所述甲醇钠与4-溴-2-叔丁基苯酚的投料摩尔比为4-5:1。
[0025]
所述铜类催化剂与4-溴-2-叔丁基苯酚的投料摩尔比为0.01-0.20:1。在一些实施方式中，所述铜类催化剂与4-溴-2-叔丁基苯酚的投料摩尔比为0.03-0.15:1。在一些实施方式中，所述铜类催化剂与4-溴-2-叔丁基苯酚的投料摩尔比为0.05-0.10:1。在一些实施方式中，所述铜类催化剂与4-溴-2-叔丁基苯酚的投料摩尔比为0.04-0.08:1。
[0026]
所述取代反应的温度范围为50℃-130℃。在一些实施方式中，取代反应的温度范围为70℃-130℃。在在一些实施方式中，取代反应的温度范围为90℃-130℃。在一些实施方式中，取代反应的温度范围为110℃-130℃。在一些实施方式中，取代反应的温度范围为50℃-110℃。在一些实施方式中，取代反应的温度范围为70℃-110℃。在一些实施方式中，取代反应的温度范围为90℃-110℃。在一些实施方式中，取代反应的温度范围为55℃-115℃。在一些实施方式中，取代反应的温度范围为75℃-115℃。在一些实施方式中，取代反应的温度范围为95℃-115℃。在一些实施方式中，取代反应的温度范围为50℃-90℃。在一些实施方式中，取代反应的温度范围为70℃-90℃。在一些实施方式中，取代反应的温度范围为50℃。在一些实施方式中，取代反应的温度范围为60℃。在一些实施方式中，取代反应的温度范围为70℃。在一些实施方式中，取代反应的温度范围为80℃。在一些实施方式中，取代反应的温度范围为90℃。在一些实施方式中，取代反应的温度范围为100℃。在一些实施方式
中，取代反应的温度范围为110℃。在一些实施方式中，取代反应的温度范围为120℃。在一些实施方式中，取代反应的温度范围为130℃。
[0027]
所述取代反应的反应时间为0.5h-24h。在一些实施方式中，反应时间为0.5h-20h。在一些实施方式中，反应时间为0.5h-16h。在一些实施方式中，反应时间为0.5h-12h。在一些实施方式中，反应时间为0.5h-8h。在一些实施方式中，反应时间为0.5h-4h。在一些实施方式中，反应时间为4h-20h。在一些实施方式中，反应时间为4h-16h。在一些实施方式中，反应时间为4h-12h。在一些实施方式中，反应时间为4h-8h。在一些实施方式中，反应时间为4h-6h。
[0028]
所述后处理包括：反应液浓缩，所得物用盐酸溶液中和至ph试纸显示为中性，再加入烷烃溶剂萃取，然后用edta-2na水溶液和水洗涤，取有机层，降温至-5℃-15℃，析出固体，固体干燥后加入结晶溶剂结晶，得到丁基羟基苯甲醚。
[0029]
在一些实施方式中，所述后处理中，降温至-5℃-10℃，有利于产物的获得。在一些实施方式中，所述后处理中，降温至-5℃-5℃。在一些实施方式中，所述后处理中，降温至-5℃-0℃；在一些实施方式中，所述后处理中，降温至0℃-10℃；在一些实施方式中，所述后处理中，降温至0℃-5℃；在一些实施方式中，所述后处理中，降温至5℃-10℃；在一些实施方式中，降温至-5℃，0℃，5℃或10℃。
[0030]
所述烷烃溶剂为庚烷、己烷、戊烷、石油醚中的至少一种与环己烷的混合溶剂。
[0031]
所述结晶溶剂为庚烷、己烷、戊烷、石油醚中的至少一种与环己烷的混合溶剂。
[0032]
所述混合溶剂中环己烷的体积百分比为10％-99％。所述混合溶剂中，在一些实施例中，环己烷的体积百分比为10％-90％；在一些实施例中，环己烷的体积百分比为10％-80％；在一些实施例中，环己烷的体积百分比为10％-60％，有利于高纯度产物的获得；在一些实施例中，环己烷的体积百分比为10％-40％；在一些实施例中，环己烷的体积百分比为10％-30％。所述混合溶剂中，在一些实施例中，环己烷的体积百分比为20％-99％；在一些实施例中，环己烷的体积百分比为20％-80％；在一些实施例中，环己烷的体积百分比为20％-60％，有利于高纯度产物的获得；在一些实施例中，环己烷的体积百分比为20％-40％。在一些实施例中，环己烷的体积百分比为25％-99％；在一些实施例中，环己烷的体积百分比为25％-75％；在一些实施例中，环己烷的体积百分比为25％-60％，有利于高纯度产物的获得。所述混合溶剂中，在一些实施例中，环己烷的体积百分比为25％-50％，有利于高纯度产物的获得。所述混合溶剂中，在一些实施例中，环己烷的体积百分比为25％-30％，有利于高纯度产物的获得。
[0033]
所述结晶溶剂的用量范围为干燥后固体质量的4-20倍。在一些实施例中，所述结晶溶剂的用量范围为干燥后固体质量的5-15倍。在一些实施例中，所述结晶溶剂的用量范围为干燥后固体质量的6-10倍。在一些实施例中，所述结晶溶剂的用量范围为干燥后固体质量的8-10倍。在一些实施例中，所述结晶溶剂的用量范围为干燥后固体质量的8-15倍。在一些实施例中，所述结晶溶剂的用量范围为干燥后固体质量的8-20倍。在一些实施例中，所述结晶溶剂的用量范围为干燥后固体质量的10-15倍。在一些实施例中，所述结晶溶剂的用量范围为干燥后固体质量的12-15倍。在一些实施例中，所述结晶溶剂的用量范围为干燥后固体质量的4倍。在一些实施例中，所述结晶溶剂的用量范围为干燥后固体质量的6倍。在一些实施例中，所述结晶溶剂的用量范围为干燥后固体质量的8倍。在一些实施例中，所述结
晶溶剂的用量范围为干燥后固体质量的10倍。在一些实施例中，所述结晶溶剂的用量范围为干燥后固体质量的12倍。在一些实施例中，所述结晶溶剂的用量范围为干燥后固体质量的15倍。在一些实施例中，所述结晶溶剂的用量范围为干燥后固体质量的18倍。在一些实施例中，所述结晶溶剂的用量范围为干燥后固体质量的20倍。
[0034]
在一些实施方式中，一种制备丁基羟基苯甲醚的方法，包括：4-溴-2-叔丁基苯酚在铜类催化剂、酰胺类和/或酯类助催化剂条件下与甲醇钠在50℃-130℃经过取代反应，反应结束后经后处理，制备得到丁基羟基苯甲醚；其中，所述铜类催化剂为硫酸铜，氯化亚铜，醋酸铜，或其组合；所述酯类助催化剂为甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯或其组合；所述酰胺类助催化剂为n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮或其组合；所述后处理包括：反应液浓缩，所得物用盐酸溶液中和至ph试纸显示为中性，再加入正庚烷-环己烷萃取，然后用edta-2na水溶液和水依次洗涤，取有机层，降温至-5℃-10℃，析出晶体，干燥后加入正庚烷-环己烷结晶，得到丁基羟基苯甲醚，其中正庚烷-环己烷中环己烷的体积百分比为20％-60％；制备得到的丁基羟基苯甲醚中3-bha纯度大于99.0％。
[0035]
上述方法中，所述盐酸溶液可以为任意适宜的浓度；所述edta-2na水溶液可以为任意适宜的浓度。
[0036]
本发明中，可以采用高效液相色谱法(hplc)监控反应终点；当检测表明原料2-叔丁基苯酚的峰面积≤1.0％时，可视为反应结束，反应时间通常在2h以内；取代反应中，当检测表明4-溴-2-叔丁基苯酚的峰面积≤1.0％时，可视为反应结束，反应时间通常在24h以内。
[0037]
本发明提供的方法，通过控制适宜的反应条件，可以得到更为纯净的丁基羟基苯甲醚，得到的丁基羟基苯甲醚中3-bha(即3-叔丁基-4-羟基茴香醚)纯度大于95.0％或97.0％或98.0％或99.0％，且反应条件安全友好，适于工业化大生产；相比现有技术，本发明的技术方案至少具有以下技术效果：
[0038]
(1)反应过程不必使用大量质子酸或者毒性大烷基化试剂；
[0039]
(2)反应转化率高、选择性好，有利于产业化生产；
[0040]
(3)所用试剂安全、环保，不容易对生产人员和环境造成危害；
[0041]
(4)反应产物为3-bha，不产生2-bha或者2取代产物；
[0042]
(5)产品纯度高，得到的产物丁基羟基苯甲醚中3-bha(即3-叔丁基-4-羟基茴香醚)纯度大于95％或99％。
[0043]
术语定义
[0044]
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
[0045]
术语“室温”是指温度在大约20℃-35℃或大约23℃-28℃或大约25℃。
[0046]
本发明涉及到的反应，可以采用高效液相色谱(hplc)法监控反应终点，当检测表
明反应原料化合物少于其1.0％时，视为反应结束，反应时间通常在24h以内。
[0047]
本发明的方法，可以采用高效液相色谱(hplc)法监控反应物纯度。
附图说明
[0048]
图1显示了实施例2中丁基羟基苯甲醚粗品的hplc-dad图；
[0049]
图2显示了实施例2中丁基羟基苯甲醚精制产品的hplc-dad图；
[0050]
图3显示了实施例2中丁基羟基苯甲醚的偏光显微镜图；
[0051]
图4显示了实施例3中丁基羟基苯甲醚粗品的hplc-dad图；
[0052]
图5显示了实施例3中丁基羟基苯甲醚精制产品的hplc-dad图；
[0053]
图6显示了实施例3中丁基羟基苯甲醚的偏光显微镜图；
[0054]
图7显示了实施例4中丁基羟基苯甲醚粗品的hplc-dad图；
[0055]
图8显示了实施例4中丁基羟基苯甲醚精制产品的hplc-dad图；
[0056]
图9显示了实施例4中丁基羟基苯甲醚的偏光显微镜图。
具体实施方式
[0057]
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
[0058]
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
[0059]
本发明中，ml表示毫升，h表示小时，g表示克，mg表示毫克，℃表示摄氏度，hplc表示高效液相色谱，v:v表示体积比，wt表示重量比，edta-2na指乙二胺四乙酸二钠。
[0060]
实施例1
[0061]
100.00g 2-叔丁基苯酚与1000ml二氯甲烷混合，在0℃搅拌，分批次加入321.50g四丁基三溴化铵，搅拌1h。加入1000ml 5％硫代硫酸钠淬灭反应，除去水层，减压除去二氯甲烷。加入500ml乙酸乙酯，每次500ml纯化水洗涤两次，500ml 5％wt氯化钠溶液洗涤一次，有机层减压除去溶剂得142.35g 4-溴-2-叔丁基苯酚，收率93.2％，纯度98.5％。
[0062]
实施例2
[0063]
向500ml烧瓶中加入28.35g 4-溴-2-叔丁基苯酚，86.40g 30％wt甲醇钠-甲醇，再加入17.54g n,n-二甲基甲酰胺，0.96g无水硫酸铜，外温加热115℃(内温95.5℃)回流反应4.5h，减压除去溶剂后降至室温，加入盐酸中和至ph中性。向所得中性溶液中加入130ml正庚烷-环己烷(3:1,v:v)萃取，5％wt edta-2na水溶液洗涤，纯化水洗涤两次，有机层降至0℃，过滤得到滤饼，滤饼在250ml正庚烷-环己烷(3:1,v:v)重结晶得到13.78g bha产品，3-bha纯度99.52％，总收率61.5％。所得粗品丁基羟基苯甲醚hplc图谱如图1所示，精制产物hplc图谱如图2所示，偏光显微镜图如图3所示。
[0064]
实施例3
[0065]
向500ml烧瓶中加入28.35g 4-溴-2-叔丁基苯酚，86.40g 30％wt甲醇钠-甲醇，再加入26.69g乙酸甲酯，1.10g氯化亚铜，外温加热115℃(内温95℃)回流反应4.5h，减压除去溶剂后降至室温，加入盐酸中和至ph中性。加入130ml正庚烷-环己烷(3:1,v:v)萃取，5％wt edta-2na水溶液洗涤，纯化水洗涤两次，有机层降至0℃，过滤得到滤饼，滤饼在300ml正庚
烷-环己烷(3:1,v:v)重结晶得到16.22g bha产品，3-bha纯度99.16％，总收率72.2％。所得粗品丁基羟基苯甲醚hplc图谱如图4所示，精制产物hplc图谱如图5所示，偏光显微镜图如图6所示。
[0066]
实施例4
[0067]
向500ml烧瓶中加入28.35g 4-溴-2-叔丁基苯酚，86.40g 30％wt甲醇钠-甲醇，再加入31.36g n,n-二甲基乙酰胺，10.57g乙酸乙酯，1.20g一水醋酸铜，外温加热120℃(内温100℃)回流反应4.5h，减压除去溶剂后降至室温，加入盐酸中和至ph中性。加入130ml正庚烷-环己烷(1:1,v:v)萃取，5％wt edta-2na水溶液洗涤，纯化水洗涤两次，有机层降至0℃，过滤得到滤饼，滤饼在300ml正庚烷-环己烷(1:1,v:v)重结晶得到13.43g bha产品，3-bha纯度99.72％，总收率60.10％。所得粗品丁基羟基苯甲醚hplc图谱如图7所示，精制产物hplc图谱如图8所示，偏光显微镜图如图9所示。
[0068]
仪器参数，测试条件及表征结果
[0069]
1、仪器信息：aglient 1260 hplc高效液相色谱仪(dad检测器)
[0070]
测试方法：
[0071]
1)取1-2滴反应过程反应液使用流动相稀释至5ml，进样2.0ul；
[0072]
2)取成品5mg使用流动相稀释至10ml，进样2.0ul；
[0073]
具体色谱条件如下：
[0074]
色谱柱：waters atlantis t3，5um*4.6mm*150mm；
[0075]
流速：0.65ml/min；
[0076]
检测器波长：290nm；
[0077]
进样体积：2μl；
[0078]
柱温：30℃；
[0079]
运行时间：25min；
[0080]
梯度洗脱：
[0081][0082]
后运行：5min；
[0083]
流动相a：乙腈:5％醋酸＝45:55；
[0084]
流动相b：乙腈；
[0085]
检测结果中主峰rt≈7.46分钟为3-bha，其余为杂质。
[0086]
2、仪器信息：偏光显微镜(plm)
--
dm1000
[0087]
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。