本发明属于药物领域，具体涉及具有pde4抑制活性的化合物、制备方法、组合物及用途。
背景技术：
慢性炎症是一种多因子并发症，其特征为多种类型的炎症细胞的活化，如淋巴谱系（t淋巴细胞）和骨髓谱系（包括粒细胞、巨噬细胞和单核细胞），这些活化细胞产生促炎介质，包括细胞因子，如肿瘤坏死因子（tnf）和白介素（il-1）。因此，抑制这些细胞的活化或抑制其产生促炎细胞因子的试剂可用于炎性疾病和涉及细胞因子水平升高的其它疾病的治疗。
磷酸二酯酶（phosphodiesterases，pdes）是一个多基因的大家族，它包括11型共30余种，并且具有不同的底物专一性，pde4、7、8专一作用于环腺苷酸（camp），camp是介导细胞对大范围胞外刺激的生物相应的第二信使，当适当的激动剂与特定细胞表面受体结合时，腺苷酸环化酶被激活，将三磷酸腺苷（atp）转化为camp，pde功能的抑制便会阻止camp向无活性的代谢物5-amp转化，因而维持较高的camp水平，抑制细胞活化。
研究表明，pde4与变应性、自身免疫和炎性疾病等有关，但现有的pde4抑制剂会存在呕吐和中枢神经系统紊乱等副作用，因此确定一种副作用低的pde4活性抑制物质对变应性、自身免疫和炎性疾病是至关重要的。
技术实现要素：
本发明提供了一种具有pde4抑制活性的化合物、制备方法、组合物及用途，该化合物效能高、副作用低，可应用于对于变应性、自身免疫和炎性疾病药物的开发，对于变应性、自身免疫和炎性疾病预防和治疗具有重要意义。
第一方面，本发明提供一种具有式ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：
式中，r1代表n,n-二甲基氨基乙基、3-氨基-3-氧代丙基、3,3-二氟丙基、甲氧基烷基；
r2代表氰基、氨基磺酰基、氨基羰基、烷基酰基氨基。
本发明提供的化合物具有较好的pde4抑制活性，且具有效能高、副作用低的优点，可应用于对于变应性、自身免疫和炎性疾病药物的开发，对于变应性、自身免疫和炎性疾病预防和治疗具有重要意义。
第二方面，提供了一种第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
中间体iv的合成：
化合物ii与化合物iii在第一碱性物质作用下在第一反应溶剂中加热进行反应，得中间体iv；
中间体v的合成：
中间体iv在第二碱性物质作用下于第二反应溶剂中进行反应，得中间体v；
化合物i的合成：
中间体v在第三碱性物质作用下在第三反应溶剂中加热进行反应，得化合物i。
本发明提供的制备方法，以化合物ii与化合物iii为起始原料，通过合成中间体iv和中间体v，制备出化合物i。在合成中间体iv时，化合物ii与化合物iii在第一碱性物质作用下加热进行反应；在合成中间体v时，在先合成的中间体iv在第二碱性物质作用下进行反应；在合成化合物i时，在先合成的中间体v与化合物vi在第三碱性物质作用下进行反应。该制备方法操作简单方便，对设备要求不高。
第三方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，并任选包含药学上可接受的载体。
第四方面，本发明提供了一种pde4抑制剂，其包含治疗有效量的选自第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，并任选包含药学上可接受的载体。
第五方面，本发明提供了根据第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐作为pde4抑制剂在制备用于预防和/或治疗变应性疾病、自身免疫疾病或炎性疾病药物中的用途。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
一方面，本实施例提供了一种具有式ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：
式中，r1代表n,n-二甲基氨基乙基、3-氨基-3-氧代丙基、3,3-二氟丙基、甲氧基烷基；
r2代表氰基、氨基磺酰基、氨基羰基、烷基酰基氨基。
本实施例提供的化合物具有较好的pde4抑制活性，且具有效能高、副作用低的优点，可应用于对于变应性、自身免疫和炎性疾病药物的开发，对于变应性、自身免疫和炎性疾病预防和治疗具有重要意义。
进一步地，当所述r1代表甲氧基烷基时，所述r1为甲氧基乙基或甲氧基丙基。
进一步地，当所述r2代表烷基酰基氨基时，所述r2为特戊酰基氨基或乙酰基氨基。
进一步地，式ⅰ所示结构可以为但不限于下述结构：
第二方面，一种如第一方面任一所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
步骤s10：中间体iv的合成：化合物ii与化合物iii在第一碱性物质作用下在第一反应溶剂中加热进行反应，得中间体iv；
步骤s20：中间体v的合成：中间体iv在第二碱性物质作用下于第二反应溶剂中进行反应，得中间体v；
步骤s30：化合物i的合成，中间体v在第三碱性物质作用下在第三反应溶剂中加热进行反应，得化合物i。
本实施例提供的制备方法，以化合物ii与化合物iii为起始原料，通过合成中间体iv和中间体v，制备出化合物i。在合成中间体iv时，化合物ii与化合物iii在第一碱性物质作用下加热进行反应；在合成中间体v时，在先合成的中间体iv在第二碱性物质作用下进行反应；在合成化合物i时，在先合成的中间体v与化合物vi在第三碱性物质作用下进行反应。该制备方法操作简单方便，对设备要求不高。
进一步地，步骤s10中，所述第一碱性物质包括三乙胺、二异丙基乙胺、n-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶（dmap）、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠中的至少一种。
进一步地，步骤s10中，所述第一反应溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二甲基亚砜（dmso）、n,n-二甲基甲酰胺（dmf）、乙二醇二甲醚中的至少一种。
进一步地，反应温度包括20℃~100℃，例如，反应温度可以为20℃、40℃、60℃、80℃或100℃等。
进一步地，步骤s20中，所述第二碱性物质包括正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基氯化镁、叔丁基溴化镁、异丙基氯化镁中的至少一种。
进一步地，步骤s20中，所述第二反应溶剂包括四氢呋喃（thf）、乙醚、甲基叔丁基醚中的至少一种。
进一步地，步骤s20中，反应温度包括-90℃~30℃，例如，反应温度可以为-90℃、-78℃、-30℃、0℃、10℃、30℃等。
进一步地，步骤s30中，所述第三碱性物质包括三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。
进一步地，步骤s30中，所述第三反应溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的至少一种。
进一步地，步骤s30中，反应温度包括20℃~100℃，例如反应温度可以为20℃、25℃、30℃、80℃、100℃等。
需要说明的是，“药学上可接受的盐”是指那些保留母体化合物的生物有效性及特性的盐。该盐包括：酸加成盐，其是通过母体化合物的游离碱与无机酸或与有机酸的反应而获得的；所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸及高氯酸等；所述有机酸诸如乙酸、草酸、(d)或(l)苹果酸、马来酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、苯磺酸（苯磺酸盐）、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、黏液酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸或丙二酸等；优选为盐酸或(l)-苹果酸；或者当母体化合物中存在的酸质子被置换为金属离子或与有机碱配位时，形成盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土离子或铝离子；所述有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、n-甲基葡糖胺及类似物。
第三方面，本实施例提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，并任选包含药学上可接受的载体。
本实施例提供的组合物可以通过口服、直肠或肠外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可以将其制成常规的固体制剂，如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，或制成液体制剂，如水或油悬浮剂，或其它液体制剂，如糖浆等；用于肠外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油性悬浮剂等。
治疗有效量是指足以实现预期应用的本发明所述化合物的量。治疗有效量可以取决于以下因素而改变：预期应用（体外或者体内），或者所治疗的受试者和疾病病症，如受试者的重量和年龄、疾病病症的严重性和给药方式等，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。具体剂量将取决于以下因素而改变：所选择的特定化合物、所述依据的给药方案、是否与其它化合物组合给药、给药的时间安排、所给药的组织和所承载的物理递送系统。
本领域的技术人员应该理解的是：药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂，如水等；填充剂，如淀粉、蔗糖等；粘合剂，如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂，如季铵化合物；表面活性剂，如十六烷醇；吸附载体，如高岭土和皂粘土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙和硬脂酸镁和聚乙二醇等。另外，还可以在上述药物组合物中加入其它辅料，如香味剂和甜味剂等。
第四方面，本实施例提供了一种pde4抑制剂，其包含治疗有效量的选自第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，并任选包含药学上可接受的载体。
第五方面，根据第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐作为pde4抑制剂在制备用于预防和/或治疗变应性疾病、自身免疫疾病或炎性疾病药物中的用途。
进一步地，所述自身免疫性疾病选自风湿性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、脊椎炎等疾病。
本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。
实施例1
n-(2-((4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-基)乙酰胺的制备
中间体1b的合成：
将化合物1a（40.4g，200.0mmol）、1-溴-2-甲氧基乙烷（27.6g，200.0mmol）和碳酸钾（33.1g，240.0mmol）溶于dmf（500ml）中，升温至60℃搅拌反应6小时，tlc检测反应，反应完毕后加水（500ml）淬灭反应，乙酸乙酯（500mlⅹ2）提取，有机层干燥、过滤、浓缩、柱层析分离得到类白色固体38.5g，收率74.0%。
中间体1c的合成：
将化合物1b（38.0g，146.2mmol）溶于thf（400ml），-78℃加入正丁基锂（175mmol），搅拌反应2小时，保温下加入二氧化硫四氢呋喃溶液（292.4mmol），然后升至室温反应过夜，冰浴下加入so2cl2（23.5g，175.4mmol），然后室温搅拌1小时，用饱和氯化铵溶液萃灭反应，甲基叔丁基醚（300mlⅹ2）提取，有机层浓缩，柱层析分离得到类白色固体30.3g，收率74.1%。
化合物1的合成：
将中间体1c（1.4g，5.0mmol），三乙胺（758mg，7.5mmol）、化合物1d（880mg，5.0mmol）置于二氯甲烷中（30ml），室温搅拌反应8小时，tlc监控反应，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1.3g，收率61.9%，esi(+)m/z=421.1。
实施例2
n-(2-((2-((4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-基)特戊酰胺的制备
按照实施例1进行中间体1b的合成及中间体1c的合成。
化合物2的合成：
将中间体1c（1.4g，5.0mmol），三乙胺（758mg，7.5mmol）、化合物2a（1090mg，5.0mmol）置于二氯甲烷中（30ml），室温搅拌反应8小时，tlc监控反应，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1.0g，收率43.3%，esi(+)m/z=463.2。
实施例3
2-((4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-甲腈的制备
按照实施例1进行中间体1b的合成及中间体1c的合成。
化合物3的合成：
将中间体1c（1.4g，5.0mmol），三乙胺（758mg，7.5mmol）、化合物3a（720mg，5.0mmol）置于二氯甲烷中（30ml），室温搅拌反应8小时，tlc监控反应，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1.4g，收率72.2%，esi(+)m/z=389.1。
实施例4
2-((4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-甲酰胺的制备
按照实施例1进行中间体1b的合成及中间体1c的合成。
化合物4的合成：
将中间体1c（1.4g，5.0mmol），三乙胺（758mg，7.5mmol）、化合物4a（810mg，5.0mmol）置于二氯甲烷中（30ml），室温搅拌反应8小时，tlc监控反应，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1.2g，收率59.1%，esi(+)m/z=407.1。
实施例5
2-((4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-磺酰胺的制备
按照实施例1进行中间体1b的合成及中间体1c的合成。
化合物5的合成：
将中间体1c（1.4g，5.0mmol），三乙胺（758mg，7.5mmol）、化合物5a（990mg，5.0mmol）置于二氯甲烷中（30ml），室温搅拌反应8小时，tlc监控反应，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1.5g，收率67.9%，esi(+)m/z=443.1。
实施例6
n-(2-((3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-基)乙酰胺的制备
中间体6a的合成：
将化合物1a（40.4g，200.0mmol）、2-溴-n,n-二甲基乙烷-1-胺（30.2g，200.0mmol）和碳酸钾（33.1g，240.0mmol）溶于dmf（500ml）中，升温至60℃搅拌反应6小时，tlc检测反应，反应完毕后加水（500ml）淬灭反应，乙酸乙酯（500mlⅹ2）提取，有机层干燥、过滤、浓缩、柱层析分离得到类白色固体40.2g，收率73.6%。
中间体6b的合成：
将化合物6a（38.2g，140.0mmol）溶于thf（400ml），-78℃加入正丁基锂（168.0mmol），搅拌反应2小时，保温下加入二氧化硫四氢呋喃溶液（280.0mmol），然后升至室温反应过夜，冰浴下加入so2cl2（22.5g，168.0mmol），然后室温搅拌1小时，用饱和氯化铵溶液萃灭反应，甲基叔丁基醚（300mlⅹ2）提取，有机层浓缩，柱层析分离得到类白色固体31.4g，收率76.6%。
化合物6的合成：
将中间体6b（1.5g，5.0mmol），三乙胺（758mg，7.5mmol）、化合物1d（880mg，5.0mmol）置于二氯甲烷中（30ml），室温搅拌反应8小时，tlc监控反应，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1.1g，收率50.8%。esi(+)m/z=434.2。
实施例7
n-(2-((3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-基)特戊酰胺的制备
按照实施例6进行中间体6a的合成及中间体6b的合成。
化合物7的合成：
将中间体6b（1.5g，5.0mmol），三乙胺（758mg，7.5mmol）、化合物2a（1090mg，5.0mmol）置于二氯甲烷中（30ml），室温搅拌反应8小时，tlc监控反应，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1.3g，收率54.7%，esi(+)m/z=476.2。
实施例8
2-((3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-甲腈的制备
按照实施例6进行中间体6a的合成及中间体6b的合成。
化合物8的合成：
将中间体6b（1.5g，5.0mmol），三乙胺（758mg，7.5mmol）、化合物3a（720mg，5.0mmol）置于二氯甲烷中（30ml），室温搅拌反应8小时，tlc监控反应，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1.6g，收率79.8%，esi(+)m/z=402.1。
实施例9
2-((3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-甲酰胺的制备
按照实施例6进行中间体6a的合成及中间体6b的合成。
化合物9的合成：
将中间体6b（1.5g，5.0mmol），三乙胺（758mg，7.5mmol）、化合物4a（810mg，5.0mmol）置于二氯甲烷中（30ml），室温搅拌反应8小时，tlc监控反应，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1.2g，收率57.1%，esi(+)m/z=420.2。
实施例10
2-((3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-磺酰胺的制备
按照实施例6进行中间体6a的合成及中间体6b的合成。
化合物10的合成：
将中间体6b（1.5g，5.0mmol），三乙胺（758mg，7.5mmol）、化合物5a（990mg，5.0mmol）置于二氯甲烷中（30ml），室温搅拌反应8小时，tlc监控反应，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1.5g，收率65.9%，esi(+)m/z=456.1。
实施例11
3-(5-((4-乙酰胺基吲哚啉-2-基)磺酰基)-2-甲氧基苯氧基)丙酰胺的制备
中间体11a的合成：
将化合物1a（40.4g，200.0mmol）、3-溴丙酰胺（30.2g，200.0mmol）和碳酸钾（33.1g，240.0mmol）溶于dmf（500ml）中，升温至60℃搅拌反应6小时，tlc检测反应，反应完毕后加水（500ml）淬灭反应，乙酸乙酯（500mlⅹ2）提取，有机层干燥、过滤、浓缩、柱层析分离得到类白色固体42.6g，收率78.0%。
中间体11b的合成：
将化合物11a（38.2g，140.0mmol）溶于thf（400ml），-78℃加入正丁基锂（168.0mmol），搅拌反应2小时，保温下加入二氧化硫四氢呋喃溶液（280.0mmol），然后升至室温反应过夜，冰浴下加入so2cl2（22.5g，168.0mmol），然后室温搅拌1小时，用饱和氯化铵溶液萃灭反应，甲基叔丁基醚（300mlⅹ2）提取，有机层浓缩，柱层析分离得到类白色固体29.5g，收率72.0%。
化合物11的合成：
将中间体11b（1.5g，5.0mmol），三乙胺（758mg，7.5mmol）、化合物1d（880mg，5.0mmol）置于二氯甲烷中（30ml），室温搅拌反应8小时，tlc监控反应，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1.7g，收率78.5%，esi(+)m/z=434.1。
实施例12
n-(2-((3-(3-氨基-3-氧代丙氧基)-4-甲氧基苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-基)特戊酰氨的制备
按照实施例11进行中间体11a的合成及中间体11b的合成。
化合物12的合成：
将中间体11b（1.5g，5.0mmol），三乙胺（758mg，7.5mmol）、化合物2a（1090mg，5.0mmol）置于二氯甲烷中（30ml），室温搅拌反应8小时，tlc监控反应，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1.4g，收率58.9%，esi(+)m/z=476.2。
实施例13
3-(5-((4-氰基异吲哚啉-2-基)磺酰基)-2-甲氧基苯氧基)丙酰胺的制备
按照实施例11进行中间体11a的合成及中间体11b的合成。
化合物13的合成：
将中间体11b（1.5g，5.0mmol），三乙胺（758mg，7.5mmol）、化合物3a（720mg，5.0mmol）置于二氯甲烷中（30ml），室温搅拌反应8小时，tlc监控反应，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1.3g，收率64.8%，esi(+)m/z=402.1。
实施例14
2-((3-(3-氨基-3-氧代丙氧基)-4-甲氧基苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-甲酰胺的制备
按照实施例1进行中间体1c的合成及中间体1d的合成。
化合物14的合成：
将中间体11b（1.5g，5.0mmol），三乙胺（758mg，7.5mmol）、化合物4a（810mg，5.0mmol）置于二氯甲烷中（30ml），室温搅拌反应8小时，tlc监控反应，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1.5g，收率71.6%，esi(+)m/z=420.1。
实施例15
3-(2-甲氧基-5-((4-氨基磺酰基异吲哚啉-2-基)磺酰基)苯氧基)丙酰胺的制备
按照实施例11进行中间体11a的合成及中间体11b的合成。
化合物15的合成：
将中间体11b（1.5g，5.0mmol），三乙胺（758mg，7.5mmol）、化合物5a（990mg，5.0mmol）置于二氯甲烷中（30ml），室温搅拌反应8小时，tlc监控反应，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1.6g，收率70.3%，esi(+)m/z=456.1。
实施例16
n-(2-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-基)乙酰胺的制备
中间体16a的合成：
将化合物1a（40.4g，200.0mmol）、1-溴-3-甲氧基丙烷（30.2g，200.0mmol）和碳酸钾（33.1g，240.0mmol）溶于dmf（500ml）中，升温至60℃搅拌反应6小时，tlc检测反应，反应完毕后加水（500ml）淬灭反应，乙酸乙酯（500mlⅹ2）提取，有机层干燥、过滤、浓缩、柱层析分离得到类白色固体39.8g，收率72.6%。
中间体16b的合成：
将化合物16a（38.4g，140.0mmol）溶于thf（400ml），-78℃加入正丁基锂（168.0mmol），搅拌反应2小时，保温下加入二氧化硫四氢呋喃溶液（280.0mmol），然后升至室温反应过夜，冰浴下加入so2cl2（22.5g，168.0mmol），然后室温搅拌1小时，用饱和氯化铵溶液萃灭反应，甲基叔丁基醚（300mlⅹ2）提取，有机层浓缩，柱层析分离得到类白色固体25.6g，收率62.2%。
化合物16的合成：
将中间体16b（1.5g，5.0mmol），三乙胺（758mg，7.5mmol）、化合物1d（880mg，5.0mmol）置于二氯甲烷中（30ml），室温搅拌反应8小时，tlc监控反应，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1.4g，收率64.5%，esi(+)m/z=435.2。
实施例17
n-(2-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-基)特戊酰胺的制备
按照实施例16进行中间体16a的合成及中间体16b的合成。
化合物17的合成：
将中间体16b（1.5g，5.0mmol），三乙胺（758mg，7.5mmol）、化合物2a（1090mg，5.0mmol）置于二氯甲烷中（30ml），室温搅拌反应8小时，tlc监控反应，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1.3g，收率51.3%，esi(+)m/z=477.3。
实施例18
2-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-甲腈的制备
按照实施例16进行中间体16a的合成及中间体16b的合成。
化合物18的合成：
将中间体16b（1.5g，5.0mmol），三乙胺（758mg，7.5mmol）、化合物3a（720mg，5.0mmol）置于二氯甲烷中（30ml），室温搅拌反应8小时，tlc监控反应，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1.6g，收率79.6%，esi(+)m/z=403.1。
实施例19
2-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-甲酰胺的制备
按照实施例16进行中间体16a的合成及中间体16b的合成。
化合物19的合成：
将中间体16b（1.5g，5.0mmol），三乙胺（758mg，7.5mmol）、化合物4a（810mg，5.0mmol）置于二氯甲烷中（30ml），室温搅拌反应8小时，tlc监控反应，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1.4g，收率66.7%，esi(+)m/z=421.1。
实施例20
2-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-磺酰胺的制备
按照实施例16进行中间体16a的合成及中间体16b的合成。
化合物20的合成：
将中间体16b（1.5g，5.0mmol），三乙胺（758mg，7.5mmol）、化合物5a（990mg，5.0mmol）置于二氯甲烷中（30ml），室温搅拌反应8小时，tlc监控反应，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1.5g，收率65.8%，esi(+)m/z=457.1。
实施例21
n-(2-((3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-基)乙酰胺的制备
中间体21a的合成：
将化合物1a（40.4g，200.0mmol）、二氟碘甲烷（35.6g，200.0mmol）和碳酸钾（33.1g，240.0mmol）溶于dmf（500ml）中，于25℃搅拌反应6小时，tlc检测反应，反应完毕后加水（500ml）淬灭反应，乙酸乙酯（500mlⅹ2）提取，有机层干燥、过滤、浓缩、柱层析分离得到类白色固体30.5g，收率60.5%。
中间体21b的合成：
将化合物21a（25.2g，100.0mmol）溶于thf（300ml），-78℃加入正丁基锂（120.0mmol），搅拌反应2小时，保温下加入二氧化硫四氢呋喃溶液（240.0mmol），然后升至室温反应过夜，冰浴下加入so2cl2（16.1g，120.0mmol），然后室温搅拌1小时，用饱和氯化铵溶液萃灭反应，甲基叔丁基醚（300mlⅹ2）提取，有机层浓缩，柱层析分离得到类白色固体19.5g，收率71.7%。
化合物21的合成：
将中间体21b（1.4g，5.0mmol），三乙胺（758mg，7.5mmol）、化合物1d（880mg，5.0mmol）置于二氯甲烷中（30ml），室温搅拌反应8小时，tlc监控反应，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1.5g，收率72.8%，esi(+)m/z=413.1。
实施例22
n-(2-((3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-基)特戊酰氨的制备
按照实施例21进行中间体21a的合成及中间体21b的合成。
化合物22的合成：
将中间体21b（1.4g，5.0mmol），三乙胺（758mg，7.5mmol）、化合物2a（1090mg，5.0mmol）置于二氯甲烷中（30ml），室温搅拌反应8小时，tlc监控反应，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1.7g，收率74.9%，esi(+)m/z=455.1。
实施例23
2-((3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-甲腈的制备
按照实施例21进行中间体21a的合成及中间体21b的合成。
化合物23的合成：
将中间体21b（1.4g，5.0mmol），三乙胺（758mg，7.5mmol）、化合物3a（720mg，5.0mmol）置于二氯甲烷中（30ml），室温搅拌反应8小时，tlc监控反应，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1.3g，收率68.4%，esi(+)m/z=381.1。
实施例24
2-((3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-甲酰胺的制备
按照实施例21进行中间体21a的合成及中间体21b的合成。
将中间体21b（1.4g，5.0mmol），三乙胺（758mg，7.5mmol）、化合物4a（810mg，5.0mmol）置于二氯甲烷中（30ml），室温搅拌反应8小时，tlc监控反应，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1.6g，收率80.4%，esi(+)m/z=399.1。
实施例25
2-((3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)磺酰基)异吲哚啉-4-磺酰胺的制备
按照实施例21进行中间体21a的合成及中间体21b的合成。
将中间体21b（1.4g，5.0mmol），三乙胺（758mg，7.5mmol）、化合物5a（990mg，5.0mmol）置于二氯甲烷中（30ml），室温搅拌反应8小时，tlc监控反应，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1.3g，收率59.8%，esi(+)m/z=435.0。
生物学评价
ped4体外活性测试
实验方法：
将化合物用dmso配制为1mmol的标准液保存，然后将标准液用dmso稀释成不同的梯度浓度。
将稀释好的化合物溶液加入96孔板中，然后加入1μl的1x激酶缓冲液（1x激酶缓冲液：50mmhepes，ph7.5，3mmmgcl2，1mmegta，100mmnacl，0.03%chaps，2mmdtt），孵育10分钟，然后与atp反应缓冲液于384孔板中，室温下孵育2小时，终止反应，通过计算得到ic50，具体数据如下：
a＜50nm，50nm≤b≤500nm，500nm＜c。
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以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。