KRAS突变蛋白抑制剂的制作方法

kras突变蛋白抑制剂
技术领域
1.本发明涉及一种kras突变蛋白抑制剂，含有所述抑制剂的组合物及其用途。


背景技术：

2.ras代表着189个氨基酸单体球状蛋白质(分子量为21kda)的种群，这些氨基酸单体球状蛋白质与质膜相关联并与gdp或gtp结合，并且ras担当分子开关。当所述ras包含受约束的gdp时，ras处于静止或关闭位置并且是“不活跃的”。当细胞暴露于某种促进生长的刺激时，ras被诱导将他们受约束的gdp转换为gtp。在与gtp结合的情形下，ras被“打开”并且能够与其他蛋白(其“下游靶点”)相互作用并激活这些蛋白质。ras蛋白本身具有一种内在的将gtp水解回gdp低能力，从而自身变成封闭状态。关闭ras需要一种外源蛋白被称为gtpase激活蛋白(gap)，该蛋白与ras相互作用并且大大加快了gtp向gdp的转换。任何在ras中影响着其与gap相互作用或gtp转换回gdp的能力的突变将导致蛋白活化的延长，并因此传导至细胞以告知其持续生长和分裂的信号。由于这些信号导致细胞生长和分裂，过度激活的ras信号最终会导致癌症。
3.在结构上，ras蛋白包含一个负责ras酶活性，鸟嘌呤核苷酸结合和水解(gtpase反应)的g结构域。它还包括一个称为caax盒的c末端延伸，该caax盒能够翻译后修饰并负责将蛋白质靶向到薄膜上。g结构域大小约为21-25kda并且包含一个磷酸结合环(p-环)。p-环代表蛋白质中结合核苷酸的一个口袋，并且这是一个结构域的刚性部分，具有核苷酸结合和水解所必需的保守氨基酸残基(甘氨酸12，半胱氨酸26和赖氨酸16)。g结构域还含有所谓的开关i区(残基30-40)和开关ii区(残基60-76)，它们都是蛋白质的动态部分，因为动态部分是在固定状态和加载状态之间转换的。这种能力通常表示为“弹簧加载”机制。重要的相互作用是由苏氨酸-35和甘氨酸-60与gtp的γ-磷酸酯形成的氢键，它们分别维持开关1区和开关2区的活性构象。gtp水解并释放出磷酸盐后，两者松弛成惰性的gdp构象。
4.ras亚家族中最著名的成员是hras、kras和nras，主要是因为它们与许多类型的癌症有牵连。ras基因的三种主要亚型(hras、nras或kras)中的任一者的突变都是人类肿瘤发生中最常见的事件。所有人类肿瘤中有约30％被发现在ras基因中携带一些突变。值得注意的是，在25-30％的肿瘤中检测到kras突变。相比之下，在nras和hras家族成员中致癌突变的发生率要低得多(分别为8％和3％)。最常见的kras突变见于p-环中的残基g12和g13处以及残基q61处。
5.g12c是kras基因突变(甘氨酸-12突变为半胱氨酸)频繁发生的。这种突变在约13％的癌症，约43％的肺癌，和几乎100％的myh相关息肉病(家族性结肠癌综合征)中发现了这种突变。然而，用小分子靶向该基因具有挑战性。
6.因此，尽管在此领域取得了进展，但本领域中仍然需要改进化合物和治疗癌症的方法，例如通过抑制kras、hras或nras。本发明满足这一需要，并提供了其他相关优点。


技术实现要素：

7.一方面，本发明提供一种如式(i)所示的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的立体异构体的盐、或其药学上可接受的阻转异构体的盐：
[0008][0009]
其中，
[0010]
每个l1在每次出现时独立地选自不存在、(cr5r6)
m
、c(＝o)、o、nr8、s、s(＝o)或s(＝o)2；
[0011]
每个r1在每次出现时独立地选自-c
1-6
烷基、-c
2-6
烯基、-c
2-6
炔基、-c
6-10
芳基、-c
1-6
亚烷基、-c
1-6
亚烷基-c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、-c
1-6
亚烷基-(5-10元杂芳基)、3-6元杂环基、-c
1-6
亚烷基-(3-6元杂环基)、-c
3-6
碳环基、-c
1-6
亚烷基-c
3-6
碳环基、每个a环在每次出现时独立地选自c
3-6
碳环或者3-6元杂环，每个b环在每次出现时独立地选自c
6-10
芳环或者5-10元杂芳环，每个杂环基和杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自n、o、s、s＝o或s(＝o)2的杂原子，每个r1在每次出现时独立地任选地被1、2、3、4、5或6个r
11
或1、2、3、4、5或6个r
12
取代；
[0012]
每个r
11
在每次出现时独立地选自-c
6-10
芳基、-c
1-6
亚烷基-c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、-c
1-6
亚烷基-(5-10元杂芳基)、3-6元杂环基、-c
1-6
亚烷基-(3-6元杂环基)、-c
3-6
碳环基、-c
1-6
亚烷基-c
3-6
碳环基，每个r
11
独立地任选地被1、2、3、4、5或6个r
12
取代；
[0013]
每个r
12
在每次出现时独立地选自卤素、氧代、-c
1-6
烷基、-c
2-6
烯基、-c
2-6
炔基、-c
1-6
亚烷基-(卤素)
1-3
、c
2-6
杂烷基、-cn、-or8、-c
1-6
亚烷基-or8、-o-c
1-6
亚烷基-(卤素)
1-3
、-sr8、-s-c
1-6
亚烷基-(卤素)
1-3
、-nr8r9、-c
1-6
亚烷基-nr8r9、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8、-s(＝o)2nr8r9、-c
3-6
碳环基、3-6元杂环基、-c
6-10
芳基、或5-10元杂芳基，每个杂环基和杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自n、o、s、s＝o或s(＝o)2的杂原子，每个r
12
独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、-c
1-6
烷基、-c
1-6
烷氧基、氧代、-or8、-nr8r9、-cn、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8或-s(＝o)2nr8r9的取代基取代；
[0014]
每个r2在每次出现时独立地选自卤素、-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-(卤素)
1-3
、c
2-6
杂烷基、-cn、-or8、-c
1-6
亚烷基-(or8)
1-3
、-nr8r9、-c
1-6
亚烷基-nr8r9、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8、-s(＝o)2nr8r9或-c
3-6
碳环基，每个r2独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、c
1-6
烷基、-c
1-6
烷氧基、氧代、-or8、-nr8r9、-cn、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8或-s(＝o)2nr8r9的取代基取代；
[0015]
每个l3在每次出现时独立地选自不存在、(cr5r6)
m
、c(＝o)、o、nr8、s、s(＝o)或s(＝o)2；
[0016]
每个r3在每次出现时独立地选自氢、卤素、-c
1-6
烷基、-c
2-6
烯基、-c
2-6
炔基、-c
1-6
亚
烷基-(卤素)
1-3
、c
2-6
杂烷基、-cn、-c
1-6
亚烷基-cn、-or8、-c
1-6
亚烷基-or8、-nr8r9、-c
1-6
亚烷基-nr8r9、-c(＝o)r8、-c
1-6
亚烷基-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-c
1-6
亚烷基-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c
1-6
亚烷基-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-c
1-6
亚烷基-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8、-c
1-6
亚烷基-nr8c(＝o)r8、-so2r8、-c
1-6
亚烷基-so2r8、-s(＝o)2nr8r9、-c
1-6
亚烷基-s(＝o)2nr8r9、-po(r8)2、-c
1-6
亚烷基-po(r8)2、-nr8so2r9、-c
1-6
亚烷基-nr8so2r9、-c
3-10
碳环基、-c
1-6
亚烷基-c
3-10
碳环基、3-10元杂环基、-c
1-6
亚烷基-(3-10元杂环基)、-c
6-10
芳基、-c
1-6
亚烷基-c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、-c
1-6
亚烷基-(5-10元杂芳基)、-c
1-6
亚烷基-o-c
1-6
亚烷基-(5-10元杂芳基)、每个c环在每次出现时独立地选自c
3-6
碳环或3-6元杂环，每个d环在每次出现时独立地选自c
6-10
芳环或5-10元杂芳环，每个杂环和杂芳环在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自n、o、s、s＝o或s(＝o)2的杂原子，每个r3在每次出现时独立地任选地被1、2、3、4、5或6个r
31
取代；
[0017]
每个r
31
在每次出现时独立地选自卤素、氧代、-c
1-6
烷基、-c
2-6
烯基、-c
2-6
炔基、-c
1-6
亚烷基-(卤素)
1-3
、c
2-6
杂烷基、-cn、-c
1-6
亚烷基-cn、-or8、-c
1-6
亚烷基-or8、-o-c
1-6
亚烷基-(卤素)
1-3
、-nr8r9、-c
1-6
亚烷基-nr8r9、-o-c
1-6
亚烷基-nr8r9、-c(＝o)r8、-c
1-6
亚烷基-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-c
1-6
亚烷基-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c
1-6
亚烷基-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-c
1-6
亚烷基-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8、-c
1-6
亚烷基-nr8c(＝o)r8、-so2r8、-c
1-6
亚烷基-so2r8、-s(＝o)2nr8r9、-c
1-6
亚烷基-s(＝o)2nr8r9、-po(r8)2、-c
1-6
亚烷基-po(r8)2、-c
3-6
碳环基、-c
1-6
亚烷基-c
3-6
碳环基、3-6元杂环基、-c
1-6
亚烷基-(3-6元杂环基)、-c
6-10
芳基、-c
1-6
亚烷基-c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、-c
1-6
亚烷基-(5-10元杂芳基)或-c
1-6
元杂芳基-o-c
1-6
元杂芳基-c
3-6
碳环基，每个杂环基和杂芳基在每次出现的时候独立地包含1、2、3或4个选自n、o、s、s＝o或s(＝o)2的杂原子，每个r
31
在每次出现时独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、-c
1-6
烷基、-c
1-6
烷氧基、氧代、-or8、-nr8r9、-cn、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8或-s(＝o)2nr8r9的取代基取代；
[0018]
每个l4在每次出现时独立地选自不存在、(cr5r6)
m
、c(＝o)、o、nr8、s、s(＝o)或s(＝o)2；
[0019]
每个r4在每次出现时独立地选自每个每个在每次出现时独立地任选地被1、2、3、4、5或6个r
42
取代；
[0020]
每个g1、g2、g3和g4在每次出现时独立地选自n或cr5；
[0021]
每个n1、n2、n3、n4、n5在每次出现时独立地选自0、1、2、3、4、5或6，前提是n1和n2不
同时为0，n3和n4不同时为0；
[0022]
每个r
41
在每次出现时独立地选自
[0023]
每个q在每次出现时独立地选自c(＝o)、nr8c(＝o)、s(＝o)2或nr8s(＝o)2；
[0024]
选自
[0025]
每个r
4a
、r
4b
和r
4c
在每次出现时独立地选自不存在、卤素、-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-(卤素)
1-3
、c
2-6
杂烷基、-cn、-or8、-c
1-6
亚烷基-or8、-nr8r9、-c
1-6
亚烷基-nr8r9、-nr
8-c
1-6
亚烷基-or8、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-c
1-6
亚烷基-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8、-c
1-6
亚烷基-nr8c(＝o)r8、-s(＝o)2nr8r9、-c
3-6
碳环基、3-6元杂环基或-c
1-6
亚烷基-(3-6元杂环基)；每个r
4a
、r
4b
和r
4c
独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、-c
1-6
烷基、-c
1-6
烷氧基、氧代、-or8、-nr8r9、-cn、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8或-s(＝o)2nr8r9取代基取代；或
[0026]
r
4b
和r
4c
与它们共同连接的碳原子一起形成了c
3-10
碳环或3-10元杂环，或者r
4a
和r
4c
与它们分别连接的碳原子一起形成c
3-6
碳环或3-6元的杂环，每个杂环在每次出现时包含1、2或3个选自n、o、s、s＝o或s(＝o)2的杂原子，并且当选自时碳环或杂环可被1、2、3、4、5或6个选自卤素、-c
1-6
烷基、-c
1-6
烷氧基、氧代、-or8、-nr8r9、-cn、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8或-s(＝o)2nr8r9的取代基取代；或
[0027]
每个r
4a
不存在并且r
4b
和r
4c
中的一个不存在，r
4b
和r
4c
中的另一个选自氢、卤素、-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-(卤素)
1-3
、c
2-6
杂烷基、-cn、-or8、-c
1-6
亚烷基-or8、-nr8r9、-c
1-6
alkylene-nr8r9、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-c
1-6
亚烷基-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8、-c
1-6
亚烷基-nr8c(＝o)r8、-s(＝o)2nr8r9或-c
3-10
碳环；当选自时，每个r
4a
独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、-c
1-6
烷基、-c
1-6
烷氧基、氧代、-or8、-nr8r9、-cn、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8或-s(＝o)2nr8r9的取代基取代；
[0028]
每个r
42
在每次出现时独立地选择卤素、氧代、-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-(卤素)
1-3
、c
2-6
杂烷基、-c
2-6
烯基、-c
2-6
炔基、-or8、-c
1-6
亚烷基-or8、-nr8r9、-c
1-6
亚烷基-nr8r9、-cn、-c
1-6
亚烷基-cn、-c(＝o)r8、-c
1-6
亚烷基-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-c
1-6
亚烷基-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c
1-6
亚烷基-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-c
1-6
亚烷基-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8、-c
1-6
alkylene-nr8c(＝o)r8、-s(＝o)2nr8r9、-c
1-6
亚烷基-s(＝o)2nr8r9或-c
3-6
碳环；每个r
42
独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、-c
1-6
烷基、-c
1-6
烷氧基、氧代、-or8、-nr8r9、-cn、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8或-s(＝o)2nr8r9的取代基取代；或
[0029]
两个r
42
与它们共同或分别连接的原子一起形成c
3-6
碳环或3-6元杂环，每个杂环独立地包含1、2或3个选自n或o的杂原子，每个r
42
独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、-c
1-6
烷基、-c
1-6
烷氧基、氧代、-or8、-nr8r9、-cn、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8或-s(＝o)2nr8r9的取代基取代；
[0030]
每个r5和r6在每次出现时独立地选自氢、卤素、-c
1-6
烷基、-c
2-6
烯基、-c
2-6
炔基、氧代、-or8、-nr8r9、-cn、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8、-s
(＝o)2nr8r9或-c
3-6
碳环；每个r
5 and r6在每次出现时独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、氧代、-c
1-6
烷基、-or8、-nr8r9、-cn、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8或-s(＝o)2nr8r9的取代基取代；
[0031]
每个r8和r9在每次出现时独立地选自氢、-c
1-6
烷基或-c
3-6
碳环；
[0032]
m选自0、1、2、3、4、5或6；
[0033]
r选自0、1、2、3、4、5或6。
[0034]
在一些实施方式中，每个l1在每次出现时独立地选自不存在或(cr5r6)
m
；每个l1中的r5和r6在每次出现时独立地选择氢或甲基、乙基、丙基或异丙基；l1中的m选自1、2或3；
[0035]
在一些实施方式中，每个l1在每次出现时独立地选自不存在。
[0036]
在一些实施方式中，每个r1在每次出现时独立地选自-c
1-3
烷基、-c
2-3
烯基、-c
2-3
炔基、-c
6-10
芳基、-c
1-3
亚烷基-c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、-c
1-3
亚烷基-(5-10元杂芳基)、3-6元杂环基、-c
1-3
亚烷基-(3-6元杂环基)、-c
3-6
碳环、-c
1-3
亚烷基-c
3-6
碳环、每个a环在每次出现时独立地选自c
3-6
碳环或3-6元杂环，每个b环在每次出现时独立地选自c
6-10
芳环或5-10元杂芳环，每个杂环和杂芳环在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自n、o或s的杂原子，每个r1在每次出现时独立地任选地被1、2、3、4、5或6个r
11
或1、2、3、4、5或6个r
12
取代；
[0037]
在一些实施方式中，每个r1在每次出现时独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、苯基、萘基、-亚甲基-c
6-10
芳基、-亚乙基-c
6-10
芳基、-亚丙基-c
6-10
芳基、-异亚丙基-c
6-10
芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基、10元杂芳基、-亚甲基-(5-10元杂芳基)、-亚乙基-(5-10元杂芳基)、-亚丙基-(5-10元杂芳基)、-异亚丙基-(5-10元杂芳基)、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、-亚甲基-(3-6元杂环基)、-亚乙基-(3-6元杂环基)、-亚丙基-(3-6元杂环基)、-异亚丙基-(3-6元杂环基)、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基、6元碳环基、-亚甲基-c
3-6
碳环基、-亚乙基-c
3-6
碳环基、-亚丙基-c
3-6
碳环基、-异亚丙基-c
3-6
碳环基、碳环基、每个a环在每次出现时独立地选自3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环，每个b环在出现时独立地选自苯基、萘基、5元杂芳环、6元杂芳环、7元杂芳环、8元杂芳环、9元杂芳环或10元杂芳环，每个杂环和杂芳环在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自n、o或s的杂原子，每个r1在每次出现时独立地任选地被1、2、3、4、5或6个r
11
或1、2、3、4、5或6个r
12
取代；
[0038]
在一些实施方式中，每个r1在每次出现时独立地选自苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基、10元杂芳基或每个a环在每次出现时独立地选自5元碳环、6元碳环、5元杂环或6元杂环，每个b环在出现时独立地选自苯基、5元杂芳环或6元杂芳环，每个杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自n、o或s的杂原子，每个r1在每次出现时独立地任选地被1、2、3、4、5或6个r
11
或1、2、3、4、5或6个r
12
取代；
[0039]
在一些实施方式中，每个r1在每次出现时独立地选自苯基、吡啶基、萘基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑[3,4-b]吡啶基、2,3-二氢恶唑[4,5-b]苯
基、2,3-二氢恶唑[4,5-b]吡啶基或1,2-二氢异喹啉，每个r1在每次出现时独立地任选地被1、2、3、4、5或6个r
11
或1、2、3、4、5或6个r
12
取代；
[0040]
在一些实施方式中，每个r
11
在每次出现时独立地选自-c
6-10
芳基、-c
1-3
亚烷基-c
6-10
芳基、5-10元杂芳环、-c
1-3
亚烷基-(5-10元杂芳环)、3-6元杂环、-c
1-3
亚烷基-(3-6元杂环)、-c
3-6
碳环或-c
1-3
亚烷基-c
3-6
碳环，每个杂环和杂芳环在每次出现时独立地包含1、2或3个选自n、o或s的杂原子，每个r
11
独立地任选地被1、2、3、4、5或6个r
12
取代；
[0041]
在一些实施方式中，每个r
11
在每次出现时独立地选自苯基、萘基、-亚甲基-c
6-10
芳基、-亚乙基-c
6-10
芳基、-亚丙基-c
6-10
芳基、-异亚丙基-c
6-10
芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基、10元杂芳基、-亚甲基-(5-10元杂芳基)、-亚乙基-(5-10元杂芳基)、-亚丙基-(5-10元杂芳基)、-异亚丙基-(5-10元杂芳基)、3元杂环、4元杂环、5元杂环、6元杂环、-亚甲基-(3-6元杂环)、-亚乙基-(3-6元杂环)、-亚丙基-(3-6元杂环)、-异亚丙基-(3-6元杂环)、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基、6元碳环基、-亚甲基-c
3-6
碳环基、-亚乙基-c
3-6
碳环基、-亚丙基-c
3-6
碳环基或-异亚丙基-c
3-6
碳环基，每个杂环和杂芳环在每次出现时独立地包含1、2或3个选自n或o的杂原子；每个r
11
独立地任选地被1、2、3、4、5或6个r
12
取代；
[0042]
在一些实施方式中，每个r
11
在每次出现时独立地选自苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基、10元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基，每个杂环基和杂芳基在每次出现时独立地包含1、2或3个选自n或o的杂原子；每个r
11
独立地任选地被1、2、3、4、5或6个r
12
取代；
[0043]
在一些实施方式中，每个r1选自：
[0044][0044]
每个r1在每次出现时独立地任选地被1、2、3、4、5或6个r
12
取代；
[0045]
在一些实施方式中，每个r
12
在每次出现时独立地选自-f、-cl、-br、氧代、-c
1-3
烷基、-c
2-3
烯基、-c
2-3
炔基、-c
1-3
亚烷基-(卤素)
1-3
、c
2-3
杂烷基、-cn、-or8、-c
1-3
亚烷基-or8、-o-c
1-3
亚烷基-(卤素)
1-3
、-sr8、-s-c
1-3
亚烷基-(卤素)
1-3
、-nr8r9、-c
1-3
亚烷基-nr8r9、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8、-s(＝o)2nr8r9、-c
3-6
碳环基、3-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；每个r
12
独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自-f、-cl、-br、-c
1-3
烷基、-c
1-3
烷氧基、氧代、-or8、-nr8r9、-cn、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8或-s(＝o)2nr8r9的取代基取代；每个在r
12
中的r8和r9在每次出现的时候独立地选自氢或-c
1-3
烷基；
[0046]
在一些实施方式中，每个r
12
在每次出现时独立地选自-f、-cl、氧代、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、-亚甲基-(卤素)
1-3
、-亚乙基-(卤素)
1-3
、
–
亚丙基-(卤素)
1-3
、杂乙基、杂丙基、-cn、-or8、-亚甲基-or8、-亚乙基-or8、-亚丙基-or8、-o-亚甲
基-(卤素)
1-3
、-o-亚乙基-(卤素)
1-3
、-o-亚丙基-(卤素)
1-3
、-sr8、-s-亚甲基-(卤素)
1-3
、-s-亚乙基-(卤素)
1-3
、-s-亚丙基-(卤素)
1-3
、-nr8r9、-亚甲基-nr8r9、-亚乙基-nr8r9、-亚丙基-nr8r9、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8、-s(＝o)2nr8r9、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基、6元碳环基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、苯基、5元杂芳基或6元杂芳基，每个杂环基和杂芳基在每次出现时独立地包含1、2或3个选自n、o或s的杂原子，每个r
12
独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自-f、-cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代、-or8、-nr8r9、-cn、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8或-s(＝o)2nr8r9的取代基取代；每个在r
12
中的r8和r9在每次出现时独立地选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；
[0047]
在一些实施方式中，每个r
12
在每次出现时独立地选自-f、-cl、氧代、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2chf2、-ch2cf3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、-ch2och3、-ch2ch2och3、-cn、-oh、-och3、-och2ch3、-och2ch2ch3、-och(ch3)2、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-och2f、-ochf2、-ocf3、-och2ch2f、-och2chf2、-och2cf3、-och2ch2ch2f、-och2ch2chf2、-och2ch2cf3、-sh、-sch3、-sch2ch3、-sch(ch3)2、-sch2f、-schf2、-scf3、-sch2ch2f、-sch2chf2、-sch2cf3、-sch2ch2ch2f、-sch2ch2chf2、-sch2ch2cf3、-nh2、-nhch3、-nhch2ch3、-nhch2ch2ch3、-nhch(ch3)2、-n(ch3)2、-n(ch3)ch2ch3、-n(ch3)ch2ch2ch3、-n(ch3)ch(ch3)2、-ch2nh2、-ch2ch2nh2、-ch2ch2ch2nh2、-ch2n(ch3)2、-ch2ch2n(ch3)2、-ch2ch2ch2n(ch3)2、-c(＝o)ch3、-c(＝o)och3、-c(＝o)och2ch3、-c(＝o)och2ch2ch3、-oc(＝o)ch3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(ch3)、-c(＝o)n(ch3)2、-nhc(＝o)ch3、-n(ch3)c(＝o)ch3、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nh(ch3)、-s(＝o)2n(ch3)2、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基、6元碳环基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、苯基、5元杂芳基或6元杂芳基，每个杂环基和杂芳基在每次出现时独立地包含1或2个选自n或o的杂原子，每个r
12
独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自-f、-cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代、-oh、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-cn、-c(＝o)ch3、-c(＝o)och3、-oc(＝o)ch3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(ch3)、-c(＝o)n(ch3)2、-nhc(＝o)ch3、-n(ch3)c(＝o)ch3、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nh(ch3)或-s(＝o)2n(ch3)2的取代基取代；
[0048]
在一些实施方式中，每个r
12
在每次出现时独立地选自-f、-cl、＝o、-ch3、-chf2、-cf3、-cn、-oh、-och3、-ocf3、-nh2、-conh2、-sonh2、
[0049]
在一些实施方式中，每个r1选自：
[0050]
ch2ch2nh2、-ch2ch2ch2nh2、-ch2n(ch3)2、-ch2ch2n(ch3)2、-ch2ch2ch2n(ch3)2、-c(＝o)ch3、-c(＝o)och3、-c(＝o)och2ch3、-c(＝o)och2ch2ch3、-oc(＝o)ch3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(ch3)、-c(＝o)n(ch3)2、-nhc(＝o)ch3、-n(ch3)c(＝o)ch3、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nh(ch3)、-s(＝o)2n(ch3)2、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；每个r2独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自-f、-cl、-br、甲基、乙基,丙基,异丙基,甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代、-oh、-nh2、-n(ch3)2、-cn、-c(＝o)ch3、-c(＝o)och3、-oc(＝o)ch3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(ch3)、-c(＝o)n(ch3)2、-nhc(＝o)ch3、-n(ch3)c(＝o)ch3、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nh(ch3)或-s(＝o)2n(ch3)2的取代基取代；
[0054]
在一些实施方式中，每个r2在每次出现时独立的选自氢、-f、-cl、甲基、-ch2f、-chf2、-cf3、-oh、-och3、-ch2oh、-nh2、-nhch3或-n(ch3)2；
[0055]
在一些实施方式中，r选自0、1或2；
[0056]
在一些实施方式中，r选自0。
[0057]
在一些实施方式中，每个l3在每次出现时独立的选自不存在、(cr5r6)
m
、c(＝o)、o、nr8或s；在l3中的每个r5和r6在每次出现时独立地选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；在l3中的m选自1、2或3；在l3中的r8选自氢或甲基；
[0058]
在一些实施方式中，每个l3在每次出现时独立的选自不存在c(＝o)、o、nh或s。
[0059]
在一些实施方式中，每个r3在每次出现时独立的选自氢、-f、-cl、-br、-c
1-4
烷基、-c
2-4
烯基、-c
2-4
炔基、-c
1-4
亚烷基-(卤素)
1-3
、c
2-4
杂烷基、-cn、-c
1-4
亚烷基-cn、-or8、-c
1-4
亚烷基-or8、-nr8r9、-c
1-4
亚烷基-nr8r9、-c(＝o)r8、-c
1-4
亚烷基-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-c
1-4
亚烷基-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c
1-4
亚烷基-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-c
1-4
亚烷基-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8、-c
1-4
亚烷基-nr8c(＝o)r8、-so2r8、-c
1-4
亚烷基-so2r8、-s(＝o)2nr8r9、-c
1-4
亚烷基-s(＝o)2nr8r9、-po(r8)2、-c
1-4
亚烷基-po(r8)2、-nr8so2r9、-c
1-4
亚烷基-nr8so2r9、-c
3-10
碳环基、-c
1-4
亚烷基-c
3-10
碳环基、3-10元杂环基、-c
1-4
亚烷基-(3-10元杂环基)、-c
6-10
芳基、-c
1-4
亚烷基-c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、-c
1-4
亚烷基-(5-10元杂芳基)、-c
1-2
亚烷基-o-c
1-2
亚烷基-(5-10元杂芳基)、每个c环在每次出现时独立地选自c
3-6
碳环或3-6元杂环，每个d环在每次出现时独立地选自苯基或5-6元杂芳环，每个杂环和杂芳环在每次出现时独立的包含1、2或3个选自n、o或s(＝o)2的杂原子，每个r3在每次出现时独立地任选地被1、2、3、4、5或6个r
31
取代；在r3中的r8或r9在每次出现时独立地选自氢、或-c
1-3
烷基或-c
3-6
碳环基；
[0060]
在一些实施方式中，每个r3在每次出现时独立的选自氢、-f、-cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、-亚甲基-(卤素)
1-3
、-亚乙基-(卤素)
1-3
、-亚丙基-(卤素)
1-3
、-亚丁基-(卤素)
1-3
、杂乙基、杂丙基、杂丁基、-cn、-亚甲基-cn、-亚乙基-cn、-亚丙基-cn、-亚丁基-cn、-or8、-亚甲基-or8、-亚乙基-or8、-亚丙基-or8、-亚丁基-or8、-nr8r9、-亚甲基-nr8r9、-亚乙基-nr8r9、-亚丙基-nr8r9、-亚丁基-nr8r9、-c(＝o)r8、-亚甲基-c(＝o)r8、-亚乙基-c(＝o)r8、-亚丙基-c(＝o)r8、-亚丁基-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-亚甲基-c(＝o)or8、-亚乙基-c(＝o)or8、-亚丙基-c(＝o)or8、-亚丁基-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-亚甲基-oc(＝o)r8、-亚乙基-oc(＝o)r8、-亚丙基-oc(＝o)r8、-亚丁基-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-亚甲基-c(＝o)nr8r9、-亚乙基-c(＝o)nr8r9、-亚丙基-c(＝o)
nr8r9、-亚丁基-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8、-亚甲基-nr8c(＝o)r8、-亚乙基-nr8c(＝o)r8、-亚丙基-nr8c(＝o)r8、-亚丁基-nr8c(＝o)r8、-so2r8、-亚甲基-so2r8、-亚乙基-so2r8、-亚丙基-so2r8、-亚丁基-so2r8、-s(＝o)2nr8r9、-亚甲基-s(＝o)2nr8r9、-亚乙基-s(＝o)2nr8r9、-亚丙基-s(＝o)2nr8r9、-亚丁基-s(＝o)2nr8r9、-po(r8)2、-亚甲基-po(r8)2、-亚乙基-po(r8)2、-亚丙基-po(r8)2、-亚丁基-po(r8)2、-nr8so2r9、-亚甲基-nr8so2r9、-亚乙基-nr8so2r9、-亚丙基-nr8so2r9、-亚丁基-nr8so2r9、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基、6元碳环基、7元碳环基、8元碳环基、9元碳环基、10元碳环基、-亚甲基-c
3-10
碳环基、-乙烯基-c
3-10
碳环基、-丙烯基-c
3-10
碳环基、-丁烯基-c
3-10
碳环基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、7元杂环基、8元杂环基、9元杂环基、10元杂环基、-亚甲基-(3-10元杂环基)、-乙烯基-(3-10元杂环基)、-丙烯基-(3-10元杂环基)、-丁烯基-(3-10元杂环基)、苯基、萘基、-亚甲基-c
6-10
芳基、-乙烯基-c
6-10
芳基、-丙烯基-c
6-10
芳基、-丁烯基-c
6-10
芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基、10元杂芳基、-亚甲基-(5-10元杂芳基)、-乙烯基-(5-10元杂芳基)、-丙烯基-(5-10元杂芳基)、-丁烯基-(5-10元杂芳基)、-亚甲基-o-亚甲基-(5-10元杂芳基)、-亚甲基-o-乙烯基-(5-10元杂芳基)、-乙烯基-o-亚甲基-(5-10元杂芳基)、-乙烯基-o-乙烯基-(5-10元杂芳基)、每个c环在每次出现时独立地选自3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环，每个d环在每次出现时独立地选自苯基、5元杂芳环或6元杂芳环，每个杂环和杂芳环在每次出现时独立地包含1、2或3个选自n、o或s(＝o)2的杂原子，每个r3在每次出现时独立地任选地被1、2、3、4、5或6个r
31
取代；
[0061]
在r3中的r8或r9在每次出现时独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；
[0062]
在一些实施方式中，每个r3在每次出现时独立地选自：
[0063]
[0064][0065]
每个r3在每次出现时独立地任选地被1、2、3、4、5或6个r
31
取代；
[0066]
在一些实施方式中，每个r
31
在每次出现时独立地选自-f、-cl、-br、氧代、-c
1-4
烷基、-c
2-4
烯基、-c
2-4
炔基、-c
1-4
亚烷基-(卤素)
1-3
、c
2-4
杂烷基、-cn、-c
1-4
亚烷基-cn、-or8、-c
1-4
亚烷基-or8、-o-c
1-4
亚烷基-(卤素)
1-3
、-nr8r9、-c
1-4
亚烷基-nr8r9、-o-c
1-4
亚烷基-nr8r9、-c(＝o)r8、-c
1-4
亚烷基-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-c
1-4
亚烷基-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c
1-4
亚烷基-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-c
1-4
亚烷基-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8、-c
1-4
亚烷基-nr8c(＝o)r8、-so2r8、-c
1-4
亚烷基-so2r8、-s(＝o)2nr8r9、-c
1-4
亚烷基-s(＝o)2nr8r9、-po(r8)2、-c
1-4
亚烷基-po(r8)2、-c
3-6
碳环基、-c
1-4
亚烷基-c
3-6
碳环基、3-6杂环基、-c
1-4
亚烷基-(3-6杂环基)、-c
6-10
芳基、-c
1-4
亚烷基-c
6-10
芳基、5-10元杂芳基、-c
1-4
亚烷基-(5-10元杂芳基)或-c
1-2
亚烷基-o-c
1-2
亚烷基-c
3-6
碳环基，每个杂环基和杂芳基在每次出现时独立地包含1、2或3个选自n或o的杂原子，每个r
31
独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自-f、-cl、-br、-c
1-3
烷基、-c
1-3
烷氧基、氧代、-or8、-nr8r9、-cn、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8或-s(＝o)2nr8r9的取代基取代；在r
31
中的r8或r9在每次出现时独立地选自氢或c
1-3
烷基；
[0067]
在一些实施方式中，每个r
31
在每次出现时独立地选自-f、-cl、氧代、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、-亚甲基-(卤素)
1-3
、-亚乙基-(卤素)
1-3
、-亚丙基-(卤素)
1-3
、-亚丁基-(卤素)
1-3
、杂乙基、杂丙基、杂丁基、-cn、-亚甲基-cn、-亚乙基-cn、-亚丙基-cn、-亚丁基-cn、-or8、-亚甲基-or8、-亚乙基-or8、-亚丙基-or8、-亚丁基-or8、-o-亚甲基-(卤素)
1-3
、-o-亚乙基-(卤素)
1-3
、-o-亚丙基-(卤素)
1-3
、-o-亚丁基-(卤素)
1-3
、-nr8r9、-亚甲基-nr8r9、-亚乙基-nr8r9、-亚丙基-nr8r9、-亚丁基-nr8r9、-o-亚甲基-nr8r9、-o-亚乙基-nr8r9、-o-亚丙基-nr8r9、-o-亚丁基-nr8r9、-c(＝o)r8、-亚甲基-c(＝o)r8、-亚乙基-c(＝o)r8、-亚丙基-c(＝o)r8、-亚丁基-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-亚甲基-c(＝o)or8、-亚乙基-c(＝o)or8、-亚丙基-c(＝o)or8、-亚丁基-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-亚甲基-oc(＝o)r8、-亚乙基-oc(＝o)r8、-亚丙基-oc(＝o)r8、-亚丁基-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-亚甲基-c(＝o)nr8r9、-亚乙基-c(＝o)nr8r9、-亚丙基-c(＝o)nr8r9、-亚丁基-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8、-亚甲基-nr8c(＝o)r8、-亚乙基-nr8c(＝o)r8、-亚丙基-nr8c(＝o)r8、-亚丁基-nr8c(＝o)r8、-so2r8、-亚甲基-so2r8、-亚乙基-so2r8、-亚丙基-so2r8、-亚丁基-so2r8、-s(＝o)2nr8r9、-亚甲基-s(＝o)2nr8r9、-亚乙基-s(＝o)2nr8r9、-亚丙基-s(＝o)2nr8r9、-亚丁基-s(＝o)2nr8r9、-po(r8)2、-亚甲基-po(r8)2、-亚乙基-po(r8)2、-亚丙基-po(r8)2、-亚丁基-po(r8)2、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基、6元碳环基、-亚甲基-c
3-6
碳环
基、-亚乙基-c
3-6
碳环基、-亚丙基-c
3-6
碳环基、-亚丁基-c
3-6
碳环基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、-亚甲基-(3-6元杂环基)、-亚乙基-(3-6元杂环基)、-亚丙基-(3-6元杂环基)、-亚丁基-(3-6元杂环基)、-c
6-10
芳基、-亚甲基-c
6-10
芳基、-亚乙基-c
6-10
芳基、-亚丙基-c
6-10
芳基、-亚丁基-c
6-10
芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基、10元杂芳基、-亚甲基-(5-10元杂芳基)、-亚乙基-(5-10元杂芳基)、-亚丙基-(5-10元杂芳基)、-亚丁基-(5-10元杂芳基)、-亚甲基-o-亚甲基-c
3-6
碳环基、-亚甲基-o-亚乙基-c
3-6
碳环基、-亚乙基-o-亚甲基-c
3-6
碳环基或-亚乙基-o-亚乙基-c
3-6
碳环基；每个杂环基和杂芳基在每次出现时独立地包含1或2个选自n或o的杂原子,每个r
31
独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自-f、-cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代、-or8、-nr8r9、-cn、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8或-s(＝o)2nr8r9的取代基取代；在r
31
中的r8或r9在每次出现时独立地选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；
[0068]
在一些实施方式中，每个r
31
在每次出现时独立地选自-f、-cl、氧代、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2chf2、-ch2cf3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、-ch(ch3)(cf3)、-ch(ch2f)2、-ch2och3、-ch2ch2och3、-ch2ch2ch2och3、-cn、-ch2cn、-ch2ch2cn、-ch2ch2ch2cn、-oh、-och3、-och2ch3、-och2ch2ch3、-och(ch3)2、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-ch2c(ch3)2oh、-ocf3、-och2cf3、-och2ch2cf3、-nh2、-nhch3、-nhch2ch3、-nhch2ch2ch3、-nhch(ch3)2、-n(ch3)2、-n(cd3)2、-n(ch3)ch2ch3、-n(ch3)ch2ch2ch3、-n(ch3)ch(ch3)2、-ch2nh2、-ch2ch2nh2、-ch2ch2ch2nh2、-ch2n(ch3)2、-ch2ch2n(ch3)2、-ch2ch2ch2n(ch3)2、-och2nh2、-och2ch2nh2、-och2ch2ch2nh2、-c(＝o)ch3、-ch2c(＝o)ch3、-ch2ch2c(＝o)ch3、-ch2ch2ch2c(＝o)ch3、-c(＝o)och3、-ch2c(＝o)och3、-ch2ch2c(＝o)och3、-ch2ch2ch2c(＝o)och3、-oc(＝o)ch3、-ch2oc(＝o)ch3、-ch2ch2oc(＝o)ch3、-ch2ch2ch2oc(＝o)ch3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(ch3)、-c(＝o)n(ch3)2、-ch2c(＝o)n(ch3)2、-ch2ch2c(＝o)n(ch3)2、-ch2ch2ch2c(＝o)n(ch3)2、-nhc(＝o)ch3、-n(ch3)c(＝o)ch3、-ch2nhc(＝o)ch3、-ch2ch2nhc(＝o)ch3、-ch2ch2ch2nhc(＝o)ch3、-so2ch3、-ch2so2ch3、-ch2ch2so2ch3、-ch2ch2ch2so2ch3、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nh(ch3)、-s(＝o)2n(ch3)2、-ch2s(＝o)2n(ch3)2、-ch2ch2s(＝o)2n(ch3)2、-ch2ch2ch2s(＝o)2n(ch3)2、-po(ch3)2、-ch2po(ch3)2、-ch2ch2po(ch3)2、-ch2ch2ch2po(ch3)2、、、每个r
31
独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自-f、-cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代、-oh、-nh2、-n(ch3)2、-cn、-c(＝o)ch3、-c(＝o)och3、-oc(＝o)ch3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(ch3)、-c(＝o)n(ch3)2、-nhc(＝o)ch3、-n(ch3)c(＝o)ch3、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nh(ch3)
或-s(＝o)2n(ch3)2的取代基取代；
[0069]
在一些实施方式中，每个r
31
在每次出现时独立地选自-f、氧代、甲基、乙基、异丙基、-ch(ch2f)2、-ch2och3、-ch2ch2och3、-oh、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2c(ch3)2oh、-n(ch3)2、-n(cd3)2、-c(＝o)ch3、-ch2c(＝o)n(ch3)2、每个r
31
独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自-f、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代、-oh、-nh2、-n(ch3)2或-cn的取代基取代；
[0070]
在一些实施方式中，每个r
31
在每次出现时独立地选自-f、氧代、甲基、乙基、异丙基、-ch(ch2f)2、-ch2och3、-ch2ch2och3、-oh、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2c(ch3)2oh、-n(ch3)2、-n(cd3)2、-c(＝o)ch3、-ch2c(＝o)n(ch3)2、
[0071]
在一些实施方式中，每个r3在每次出现时独立地选自:
[0072]
[0073][0074]
在一些实施方式中，每个r
3-l
3-在每次出现时独立地选自:
[0075]
[0076][0077]
在一些实施方式中，每个l4在每次出现时独立地选自不存在、(cr5r6)
m
或nr5；在8.中的r5或r6在每次出现时独立地选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；在l4中的m选自1、2或3。
[0078]
在一些实施方式中，每个l4在每次出现时独立地选自不存在或nh。
[0079]
在一些实施方式中，每个r4在每次出现时独立地选自每个个在每次出现时独立地任选地被1、2、3、4、5或6个r
42
取代；
[0080]
在一些实施方式中，每个g1和g2在每次出现时独立地选自n或cr5；在r5中的g1或g2在每次出现时独立地选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；
[0081]
在一些实施方式中，每个g1在每次出现时独立地选自n或ch并且每个g2在每次出现时独立地选自n或ch；
[0082]
在一些实施方式中，每个g1在每次出现时独立地选自n或ch并且每个g2在每次出现时独立地选自n；
[0083]
在一些实施方式中，每个n1、n2、n3、n4、n5在每次出现时独立地选自0、1、2或3，前提是n1和n2不同时为0，n3和n4不同时为0；
[0084]
在一些实施方式中，每个n1、n2、n3、n4、n5在每次出现时独立地选自或2，前提是n1和n2不同时为0、n3和n4不同时为0；
[0085]
在一些实施方式中，每个r4在每次出现时独立地选自每个所述述在每次出现时独立地任选地被1、2、3、4、5或6个r
42
取代；
[0086]
在一些实施方式中，每个r
41
在每次出现时独立地选自每个q在每次出现时独立地选自-c(＝o)-；
[0087]
在一些实施方式中，每个r
41
在每次出现时独立地选自
[0088]
在一些实施方式中，每个r
4a
、r
4b
和r
4c
在每次出现时独立地选自氢、-f、-cl、-br、-c
1-3
烷基、-c
1-3
亚烷基-(卤素)
1-3
、c
2-3
杂烷基、-cn、-or8、-c
1-3
亚烷基-or8、-nr8r9、-c
1-3
亚烷基-nr8r9、-nr
8-c
1-6
亚烷基-or8、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-c
1-3
亚烷基-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8、-c
1-3
亚烷基-nr8c(＝o)r8,-s(＝o)2nr8r9、-c
3-6
碳环基、3-6元杂环基or-c
1-3
亚烷基-(3-6元杂环基),每个r
4a
、r
4b
和r
4c
独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自-f、-cl、-br、-c
1-3
烷基、-c
1-3
烷氧基、氧代、-or8、-nr8r9、-cn、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8或-s(＝o)2nr8r9的取代基取代；或
[0089]
r
4b
和r
4c
与它们共同连接的碳原子一起形成了c
3-6
碳环或3-6元杂环，或者r
4a
和r
4c
与它们分别连接的碳原子一起形成c
3-6
碳环或3-6元杂环；每个杂环在每次出现时包含1、2或3个选自n、o或s的杂原子，并且当选自时，每个碳环或杂环可任选地被1、2、3、4、5或6个选自-f、-cl、-br、-c
1-3
烷基、-c
1-3
烷氧基、氧代、-or8、-nr8r9、-cn、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8或-s(＝o)2nr8r9的取代基取代；
[0090]
每个r
4a
不存在并且r
4b
和r
4c
中的一个不存在，r
4b
和r
4c
中的另一个选自氢、-f、-cl、-br、氧代、-c
1-3
烷基、-c
1-3
亚烷基-(卤素)
1-3
、c
1-3
杂烷基、-cn、-or8、-c
1-3
亚烷基-or8、-nr8r9、-c
1-3
亚烷基-nr8r9、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-c
1-3
亚烷基-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8、-c
1-3
亚烷基-nr8c(＝o)r8、-s(＝o)2nr8r9或-c
3-6
碳环基；当选自时，每个r
4a
独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自-f、-cl、-br、-c
1-3
烷基、-c
1-3
烷氧基、氧代、-or8、-nr8r9、-cn、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8或-s(＝o)2nr8r9的取代基取代；
[0091]
每个在r
4a
、r
4b
或r
4c
中的r8和r9在每次出现时独立地选自氢或-c
1-3
烷基；
[0092]
在一些实施方式中，每个r
4a
、r
4b
和r
4c
在每次出现时独立地选自氢、-f、-cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、-亚甲基-(卤素)
1-3
、-亚乙基-(卤素)
1-3
、-亚丙基-(卤素)
1-3
、杂乙基、杂丙基、-cn、-or8、-亚甲基-or8、-亚乙基-or8、-亚丙基-or8、-nr8r9、-亚甲基-nr8r9、-亚乙基-nr8r9、-亚丙基-nr8r9、-nr
8-亚甲基-or8、-nr
8-亚乙基-or8、-nr
8-亚丙基-or8、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-亚甲基-c(＝o)nr8r9、-亚乙基-c(＝o)nr8r9、-亚丙基-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8、-亚甲基-nr8c(＝o)r8、-亚乙基-nr8c(＝o)r8、-亚丙基-nr8c(＝o)r8、-s(＝o)2nr8r9、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基、6元碳环基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、-亚甲基-(3-6元杂环基)、-亚乙基-(3-6元杂环基)或-亚丙基-(3-6元杂环基)；每个r
4a
、r
4b
和r
4c
独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自-f、-cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代、-or8、-nr8r9、-cn、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8或-s(＝o)2nr8r9的取代基取代；
[0093]
r
4b
和r
4c
与它们共同连接的碳原子一起形成了3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环、或者r
4a
和r
4c
与它们分别连接的碳原子一起形成
3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环；每个杂环在每次出现时包含1或2个选自n或o的杂原子，并且当选自时，每个碳环或杂环可任选地被1、2、3、4、5或6个选自-f、-cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代、-or8、-nr8r9、-cn、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8或-s(＝o)2nr8r9的取代基取代；
[0094]
每个r
4a
不存在并且r
4b
和r
4c
中的一个不存在，r
4b
和r
4c
中的另一个选自氢、-f、-cl、氧代、甲基、乙基、丙基、异丙基、-亚甲基-(卤素)
1-3
、-乙烯基-(卤素)
1-3
、-丙烯基-(卤素)
1-3
、杂乙基、杂丙基、-cn、-or8、-亚甲基-or8、-乙烯基-or8、-丙烯基-or8、-nr8r9、-亚甲基-nr8r9、-乙烯基-nr8r9、-丙烯基-nr8r9、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-亚甲基-c(＝o)nr8r9、-乙烯基-c(＝o)nr8r9、-丙烯基-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8、-亚甲基-nr8c(＝o)r8、-乙烯基-nr8c(＝o)r8、-丙烯基-nr8c(＝o)r8、-s(＝o)2nr8r9、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；当选自时，每个r
4a
、r
4b
和r
4c
独立地选地被1、2、3、4、5或6个选自甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代、-or8、-nr8r9、-cn、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、nr8c(＝o)r8或-s(＝o)2nr8r9的取代基取代；
[0095]
每个在r
4a
、r
4b
或r
4c
中的r8和r9在每次出现时独立地选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；
[0096]
在一些实施方式中，每个r
4a
、r
4b
和r
4c
在每次出现时独立地选自氢、-f、-cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2chf2、-ch2cf3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、-ch2och3、-ch2ch2och3、-ch2ch2ch2och3、-cn、-oh、-och3、-och2ch3、-och2ch2ch3、-och(ch3)2、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nh2、-nhch3、-nhch2ch3、-nhch2ch2ch3、-nhch(ch3)2、-n(ch3)2、-n(ch3)ch2ch3、-n(ch3)ch2ch2ch3、-n(ch3)ch(ch3)2、-ch2nh2、-ch2ch2nh2、-ch2ch2ch2nh2、-ch2n(ch3)2、-ch2nhch3、-ch2ch2n(ch3)2、-ch2ch2ch2n(ch3)2、-nhch2oh、-nhch2ch2oh、-nhch2ch2ch2oh、-c(＝o)ch3、-cooh、-c(＝o)och3、-c(＝o)och2ch3、-c(＝o)och2ch2ch3、-oc(＝o)ch3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(ch3)、-c(＝o)n(ch3)2、-ch2c(＝o)n(ch3)2、-ch2ch2c(＝o)n(ch3)2、-ch2ch2ch2c(＝o)n(ch3)2、-nhc(＝o)ch3、-n(ch3)c(＝o)ch3、-ch2nhc(＝o)ch3、-ch2ch2nhc(＝o)ch3、-ch2ch2ch2nhc(＝o)ch3、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nh(ch3)、-s(＝o)2n(ch3)2、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基、6元碳环基、、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基、6元碳环基、、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基、6元碳环基、每个r
4a
、r
4b
和r
4c
独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自-f、-cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代、-oh、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-cn、-c(＝o)ch3、-c(＝o)och3、-oc(＝o)ch3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(ch3)、-c(＝o)n(ch3)2、-nhc(＝o)ch3、-n(ch3)c(＝o)ch3、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nh(ch3)或-s(＝o)2n(ch3)2的取代基取代；或
[0097]
r
4b
和r
4c
与它们共同连接的碳原子一起形成了3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳
环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环，或r
4a
和r
4c
与它们分别连接的碳原子一起形成3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环；每个杂环在每次出现时包含1或2个选自n或o的杂原子，并且当选自时，每个碳环或杂环可任选地被1、2、3、4、5或6个选自-f、-cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代、-oh、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-cn、-c(＝o)ch3、-c(＝o)och3、-oc(＝o)ch3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(ch3)、-c(＝o)n(ch3)2、-nhc(＝o)ch3、-n(ch3)c(＝o)ch3、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nh(ch3)或-s(＝o)2n(ch3)2的取代基取代；或
[0098]
每个r
4a
不存在并且r
4b
和r
4c
中的一个不存在，r
4b
和r
4c
中的另一个选自氢、-f、-cl、氧代、甲基、乙基、丙基、异丙基、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2chf2、-ch2cf3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、-ch2och3、-ch2ch2och3、-ch2ch2ch2och3、-cn、-oh、-och3、-och2ch3、-och2ch2ch3、-och(ch3)2、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-nh2、-nhch3、-nhch2ch3、-nhch2ch2ch3、-nhch(ch3)2、-n(ch3)2、-n(ch3)ch2ch3、-n(ch3)ch2ch2ch3、-n(ch3)ch(ch3)2、-ch2nh2、-ch2ch2nh2、-ch2ch2ch2nh2、-ch2n(ch3)2、-ch2ch2n(ch3)2、-ch2ch2ch2n(ch3)2、-c(＝o)ch3、-c(＝o)och3、-c(＝o)och2ch3、-c(＝o)och2ch2ch3、-oc(＝o)ch3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(ch3)、-c(＝o)n(ch3)2、-ch2c(＝o)n(ch3)2、-ch2ch2c(＝o)n(ch3)2、-ch2ch2ch2c(＝o)n(ch3)2、-nhc(＝o)ch3、-n(ch3)c(＝o)ch3、-ch2nhc(＝o)ch3、-ch2ch2nhc(＝o)ch3、-ch2ch2ch2nhc(＝o)ch3、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nh(ch3)、-s(＝o)2n(ch3)2、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；当选自时，每个r
4a
、r
4b
和r
4c
独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自-f、-cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代、-oh、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-cn、-c(＝o)ch3、-c(＝o)och3、-oc(＝o)ch3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(ch3)、-c(＝o)n(ch3)2、-nhc(＝o)ch3、-n(ch3)c(＝o)ch3、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nh(ch3)或-s(＝o)2n(ch3)2的取代基取代；
[0099]
在一些实施方式中，每个r
4a
、r
4b
和r
4c
在每次出现时独立地选自氢、-h、-f、-cl、-ch3、-ch2f、-cf3、-ch2oh、-ch2och3、-cn、-n(ch3)2、-ch2ch2nh2、-cooh、-nhcoch3、、或r
4a
和r
4c
与它们分别连接的碳原子一起形成
[0100]
在一些实施方式中，每个r
41
在每次出现时独立地选自
[0101]
在一些实施方式中，每个r
42
独立地选自-f、-cl、-br、氧代、-c
1-3
烷基、-c
1-3
亚烷基-(卤素)
1-3
、c
2-3
杂烷基、-c
2-5
烯基、-c
2-5
炔基、-or8、-c
1-3
亚烷基-or8、-nr8r9、-c
1-3
亚烷基-nr8r9、-cn、-c
1-3
亚烷基-cn、-c(＝o)r8、-c
1-3
亚烷基-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-c
1-3
亚烷基-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c
1-3
亚烷基-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-c
1-3
亚烷基-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8、-c
1-3
亚烷基-nr8c(＝o)r8、-s(＝o)2nr8r9、-c
1-3
亚烷基-s(＝o)2nr8r9、-so2r8、-c
1-3
亚烷基so2r8、-nr8so2r8、-c
1-3
亚烷基-nr8so2r8或-c
3-6
碳环基；每个r
42
独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自-f、-cl、-br、-c
1-3
烷基、-c
1-3
烷氧基、氧代、-or8、-nr8r9、-cn、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8或-s(＝o)2nr8r9的取代基取代；或
[0102]
两个r
42
与它们共同或分别连接的碳原子一起形成了c
3-6
碳环或3-6元杂环,每个杂环独立地包含1或2个选自n或o的杂原子，每个r
42
任选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、-c
1-3
烷基、-c
1-3
烷氧基、氧代、-or8、-nr8r9、-cn、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8或-s(＝o)2nr8r9的取代基取代；
[0103]
每个在r
42
中的r8或r9在每次出现时独立地选自氢或-c
1-3
烷基；
[0104]
在一些实施方式中，每个r
42
独立地选自-f、-cl、-br、氧代、-c
1-3
烷基、-c
1-3
亚烷基-(卤素)
1-3
、c
2-3
杂烷基、-c
2-5
烯基、-c
2-5
炔基、-or8、-c
1-3
亚烷基-or8、-nr8r9、-c
1-3
亚烷基-nr8r9、-cn、-c
1-3
亚烷基-cn、-c(＝o)r8、-c
1-3
亚烷基-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-c
1-3
亚烷基-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c
1-3
亚烷基-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-c
1-3
亚烷基-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8、-c
1-3
亚烷基-nr8c(＝o)r8、-s(＝o)2nr8r9、-c
1-3
亚烷基-s(＝o)2nr8r9、-so2r8、-c
1-3
亚烷基so2r8、-nr8so2r8、-c
1-3
亚烷基-nr8so2r8、3元碳环基,4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；
[0105]
两个r
42
与它们共同或分别连接的碳原子一起形成了3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环，每个杂环独立地包含1或2个选自n或o的杂原子，每个r
42
任选地被1、2、3、4、5或6个选自-f、-cl、-br、-c
1-3
烷基、-c
1-3
烷氧基、氧代、-or8、-nr8r9、-cn、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8或-s(＝o)2nr8r9的取代基取代；
[0106]
每个在r
42
中的r8或r9在每次出现时独立地选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；
[0107]
在一些实施方式中，每个r
42
选自-f、-cl、氧代、甲基、乙基、丙基、异丙基、-亚甲基-(卤素)
1-3
、-亚乙基-(卤素)
1-3
、-亚丙基-(卤素)
1-3
、杂乙基、杂丙基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、-or8、-亚甲基-(or8)
1-3
、-亚乙基-(or8)
1-3
、-亚丙基-(or8)
1-3
、-nr8r9、-亚甲基-nr8r9、-亚乙基-nr8r9、-亚丙基-nr8r9、-cn、-亚甲基-cn、-亚乙基-cn、-亚丙基-cn、-c(＝o)r8、-亚甲基-c(＝o)r8、-亚乙基-c(＝o)r8、-亚丙基-c(＝o)
r8、-c(＝o)or8、-亚甲基-c(＝o)or8、-亚乙基-c(＝o)or8、-亚丙基-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-亚甲基-oc(＝o)r8、-亚乙基-oc(＝o)r8、-亚丙基-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-亚甲基-c(＝o)nr8r9、-亚乙基-c(＝o)nr8r9、-亚丙基-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8、-亚甲基-nr8c(＝o)r8、-亚乙基-nr8c(＝o)r8、-亚丙基-nr8c(＝o)r8、-s(＝o)2nr8r9、-亚甲基-s(＝o)2nr8r9、-亚乙基-s(＝o)2nr8r9、-亚丙基-s(＝o)2nr8r9、-so2ch3、-亚甲基-so2ch3、-亚乙基-so2ch3、-亚丙基-so2ch3、-nhso2ch3、-n(ch3)so2ch3、-亚甲基-nhso2ch3、-亚乙基-nhso2ch3、-亚丙基-nhso2ch3、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；每个r
42
任选地被1、2、3、4、5或6个选自-f、-cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代、-or8、-nr8r9、-cn、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8或-s(＝o)2nr8r9的取代基取代；或
[0108]
两个r
42
与它们共同或分别连接的碳原子一起形成了3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环、6元杂环，每个杂环独立地包含1或2个选自n或o的杂原子，每个r
42
任选地被1、2、3、4、5或6个选自-f、-cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代、-or8、-nr8r9、-cn、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-c(＝o)nr8r9、-nr8c(＝o)r8或-s(＝o)2nr8r9的取代基取代；
[0109]
每个在r
42
中的r8或r9在每次出现时独立地选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；
[0110]
在一些实施方式中，每个r
42
选自-f、-cl、氧代、甲基、乙基、丙基或异丙基、-ch2f、-ch2cl、-chf2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2chf2、-ch2cf3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、-ch2och3、-ch2ch2och3、-ch2ch2ch2och3、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、-oh、-och3、-och2ch3、-och2ch2ch3、-och(ch3)2、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-c(oh)(ch3)2、-nh2、-nhch3、-nhch2ch3、-nhch2ch2ch3、-nhch(ch3)2、-n(ch3)2、-n(ch3)ch2ch3、-n(ch3)ch2ch2ch3、-n(ch3)ch(ch3)2、-ch2nh2、-ch2ch2nh2、-ch2ch2ch2nh2、-ch2n(ch3)2、-ch2ch2n(ch3)2、-ch2ch2ch2n(ch3)2、-cn、-ch2cn、-ch2ch2cn、-ch2ch2cn、-c(＝o)ch3、-ch2c(＝o)ch3、-ch2ch2c(＝o)ch3、-ch2ch2ch2c(＝o)ch3、-cooh、-ch2cooh、-ch2ch2cooh、-c(＝o)och3、-ch2c(＝o)och3、-ch2ch2c(＝o)och3、-ch2ch2ch2c(＝o)och3、-c(＝o)och2ch3、-c(＝o)och2ch2ch3、-oc(＝o)ch3、-ch2oc(＝o)ch3、-ch2ch2oc(＝o)ch3、-ch2ch2ch2oc(＝o)ch3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(ch3)、-c(＝o)n(ch3)2、-ch2c(＝o)n(ch3)2、-ch2ch2c(＝o)n(ch3)2、-ch2ch2ch2c(＝o)n(ch3)2、-nhc(＝o)ch3、-n(ch3)c(＝o)ch3、-ch2nhc(＝o)ch3、-ch2ch2nhc(＝o)ch3、-ch2ch2ch2nhc(＝o)ch3、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nh(ch3)、-s(＝o)2n(ch3)2、-ch2s(＝o)2n(ch3)2、-ch2ch2s(＝o)2n(ch3)2or-ch2ch2ch2s(＝o)2n(ch3)2、-so2ch3、-ch2so2ch3、-ch2ch2so2ch3、-ch2ch2ch2so2ch3、-nhso2ch3、-ch2nhso2ch3、-ch2ch2nhso2ch3、-ch2ch2ch2nhso2ch3、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；每个r
42
独立地任选地被1、2、3、4、5或6个选自-f、-cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代、-oh、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-cn、-c(＝o)ch3、-c(＝o)och3、-oc(＝o)ch3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(ch3)、-c(＝o)n(ch3)2、-nhc(＝o)ch3、-n(ch3)c(＝o)ch3、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nh(ch3)或-s(＝o)2n(ch3)2的取代基取代；或
[0111]
两个r
42
与它们共同或分别连接的原子一起形成了3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环、6元杂环，每个杂环独立地包含1或2个选自n或o的杂原子；
[0112]
在一些实施方式中，每个r
42
选自-ch3、-ch2oh或-ch2cn；两个r
42
与它们共同或分别连接的原子一起形成了
[0113]
在一些实施方式中，每个r
42
独立地选自：
[0114][0115]
在一些实施方式中，所述化合物选自:
[0116]
[0117]
[0118]
[0119]
[0120]
[0121]
[0122]
[0123]
[0124]
[0125]
[0126]
[0127][0128]
在一些实施方式中，所述化合物为：
[0129][0130]
在一些实施方式中，所述化合物为：
[0131][0132]
在一些实施方式中，所述化合物为：
[0133][0134]
在一些实施方式中，所述化合物为：
[0135][0136]
在一些实施方式中，所述化合物为：
[0137][0138]
另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含本发明中至少一种式(i)的化合物，其立体异构体，其阻转异构体，其药学上可接受的盐，其药学上可接受的立体异构体的盐、或其药学上可接受的阻转异构体的盐，和至少一种药学上可接受的赋形剂；
[0139]
在一些实施方式中，所述化合物与所述辅料的重量比范围约为0.0001～10；
[0140]
在一些实施方式中，所述化合物与所述辅料的重量比范围约为0.01～0.8；
[0141]
在一些实施方式中，所述化合物与所述辅料的重量比范围约为0.02～0.2；
[0142]
在一些实施方式中，所述化合物与所述辅料的重量比范围约为0.05～0.15。
[0143]
在一些实施方式中，所述化合物为：
[0144][0145]
在一些实施方式中，所述化合物为：
[0146][0147]
在一些实施方式中，所述化合物为：
[0148][0149]
在一些实施方式中，所述化合物为：
[0150][0151]
在一些实施方式中，所述化合物为：
[0152][0153]
再一方面，本发明提供本发明所述式(i)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的立体异构体的盐或其药学上可接受的阻转异构体的盐，或本发明所述的药物组合物在制备用于治疗与kras突变蛋白相关的疾病或病症的药物中的用途；
[0154]
在一些实施方式中，所述的与kras突变蛋白有关的疾病或病症是与kras g12c突变蛋白有关的疾病或病症；
[0155]
在一些实施方式中，所述的与kras突变蛋白有关的疾病或病症是癌症；
[0156]
在一些实施方式中，所述癌症选自血癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌或肺癌；
[0157]
在一些实施方式中，所述血癌选自急性骨髓性白血病或急性淋巴细胞性白血病；所述肺癌选自非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
[0158]
在一些实施方式中，所述化合物为：
[0159][0160]
在一些实施方式中，所述化合物为：
[0161]
[0162]
在一些实施方式中，所述化合物为：
[0163][0164]
在一些实施方式中，所述化合物为：
[0165][0166]
在一些实施方式中，所述化合物为：
[0167][0168]
又一方面，本发明提供一种治疗患有与kras突变蛋白相关的疾病或病症的患者的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的至少一种本发明所述的式(i)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的立体异构体的盐或其药学上可接受的阻转异构体的盐；或本发明的所述的药物组合物；
[0169]
在一些实施方式中，所述的与kras突变蛋白有关的疾病或病症是与kras g12c突变蛋白有关的疾病或病症；
[0170]
在一些实施方式中，所述的与kras突变蛋白有关的疾病或病症是癌症；
[0171]
在一些实施方式中，所述癌症选自血癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌或肺癌；
[0172]
在一些实施方式中，所述血癌选自急性骨髓性白血病或急性淋巴细胞性白血病；所述肺癌选自非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
[0173]
在一些实施方式中，所述化合物为：
[0174][0175]
在一些实施方式中，所述化合物为：
[0176]
[0177]
在一些实施方式中，所述化合物为：
[0178][0179]
在一些实施方式中，所述化合物为：
[0180][0181]
在一些实施方式中，所述化合物为：
[0182][0183]
定义
[0184]
除非另有说明，本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团包括-f,-cl和-br。
[0185]
除非另有说明，本文所用的术语“烷基”包括具有直链或支链的饱和一价烷基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。类似地，c
1-6
烷基中的c
1-6
被定义为直链或支链排列中该基团具有1、2、3、4、5或6个碳原子。
[0186]
术语“亚烷基”是指通过从如上定义的烷基除去氢原子而获得的双官能团。例如，亚甲基(即-ch2-)、亚乙基(即-ch2-ch2-或-ch(ch3)-)和亚丙基(即-ch-ch2-ch2-、-ch(-ch2-ch3))-或-ch2-ch(ch3)-)。
[0187]
术语“烯基”是指含有一个或多个双键且通常长度为2至20个碳原子的直链或支链烃基。例如，“c
2-6
链烯基”含有2至6个碳原子。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等
[0188]
术语“炔基”含有一个或多个三键并且通常长度为2至20个碳原子的直链或支链烃基。例如，c
2-6
炔基”含有2至6个碳原子。代表性的炔基包括但不限于，例如，乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等
[0189]
术语“烷氧基”基团是由前述烷基形成的氧醚。
[0190]
除非另有说明，本文所用的术语“芳基”是指含有碳环原子的未取代或取代的单环或多环芳环系统。优选的芳基是单环或双环6-10元芳环系。苯基和萘基是优选的芳基。
[0191]
除非另有说明，本文所用的术语“杂环”是指含有一个或多个杂原子的未取代和取代的单环或多环非芳族环系，包括单环杂环、双环杂环、桥联杂环、稠环杂环或螺环杂环。优
如上定义。
[0207]
术语
“-
c
1-6
亚烷基-c(＝o)or
8”是指如上定义的-c
1-6
烷基被-c(＝o)or8取代，其中r8如上定义。
[0208]
术语
“-
c
1-6
亚烷基-c(＝o)r
8”是指如上定义的-c
1-6
烷基被-c(＝o)r8取代，其中r8如上定义。
[0209]
术语
“-
c
1-6
亚烷基-c(＝o)nr8r
9”是指如上定义的-c
1-6
烷基被-c(＝o)nr8r9取代，其中r8和r9如上定义。
[0210]
术语
“-
c
1-6
亚烷基-nr8c(＝o)r
8”是指如上定义的-c
1-6
烷基被-nr8c(＝o)r8取代。
[0211]
术语
“-
c
1-6
亚烷基-s(＝o)2nr8r
9”是指如上定义的-c
1-6
烷基被-nr8c(＝o)r8取代。
[0212]
术语
“-
c
1-6
亚烷基-cn”是指如上定义的-c
1-6
烷基被-cn取代。
[0213]
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖特定量的特定成分的产品，以及直接或间接由特定量的特定成分的组合产生的任何产品。因此，含有本发明化合物作为活性成分的药物组合物以及制备本发明化合物的方法也是本发明的一部分。另外，化合物的一些结晶形式可以作为多晶型存在，并且因此这些旨在包括在本发明中。另外，一些化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或常见的有机溶剂，这些溶剂化物也包括在本发明的范围内。
[0214]
本发明化合物也可以药学上可接受的盐的形式存在。对于在医药中使用，本发明化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。药学上可接受的盐形式包括药学上可接受的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐。药学上可接受的酸性/阴离子盐通常采用其中碱性氮用无机酸或有机酸质子化的形式。代表性的有机或无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、双羟萘酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环已烷氨基磺酸、水杨酸、糖精或三氟乙酸。药学上可接受的碱性/阳离子盐包括但不限于铝、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、锂、镁、钾、钠和锌盐。
[0215]
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。通常，这种前药是化合物的功能性衍生物，其易于在体内转化为所需化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应包括用特定公开的化合物，或用可能未具体公开的化合物，但给予受试者后在体内转化为特定化合物的化合物治疗描述的各种病症。用于选择和制备合适的前药衍生物的常规方法描述于例如“前药设计”(“design of prodrugs”，ed.h bundgaard,elsevier,l985.)。
[0216]
分子中特定位置的任何取代基或变量的定义旨在独立于该分子中其他位置的取代基或变量的定义。应该理解，本领域普通技术人员可以选择本发明化合物上的取代基和取代模式，以提供化学稳定的化合物，并且可以通过本领域已知的技术以及本文阐明的方法容易地合成。
[0217]
本发明包括所述化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有这些可能的非对映异构体及其外消旋混合物、它们基本上纯的拆分的对映异构体、所有可能的集合异构体、及其药学上可接受的盐。
[0218]
本发明包括化合物的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。此外，还包括立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体。在用于制备这些化合物的合成方法的过程中，或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化方法的过程中，这些方法的产物可以是立体异构体的混合物。
[0219]
本发明使用的术语“立体异构体”是指分子中的原子或原子团以相同顺序彼此连接但空间排列不同的异构体，包括构型异构体和光学异构体。构型异构体包括几何异构体和光学异构体，并且光学异构体主要包括对映异构体和非对映异构体。本发明包括该化合物的所有可能的立体异构体。
[0220]
本发明旨在包括本发明化合物中存在的所有原子同位素。同位素是具有相同原子序数但质量数不同的原子。作为一般实例而非限制，氢的同位素包括氘和氚。氢的同位素可表示为1h(氢)、2h(氘)和3h(氚)。它们通常也表示为d(氘)和t(氚)。在本申请中，cd3表示甲基，其中所有氢原子都是氘。碳的同位素包括
13
c和
14
c。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述类似的方法制备，使用适当的同位素标记的试剂代替非标记试剂。
[0221]
除非另有说明，当式i化合物的互变异构体存在时，本发明包括任何可能的互变异构体及其药学上可接受的盐，以及它们的混合物。
[0222]
当化合物及其药学上可接受的盐以溶剂化物或多晶型形式存在时，本发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型。形成溶剂化物的溶剂的类型没有特别限制，只要溶剂是药理学上可接受的即可。例如，可以使用水、乙醇、丙醇、丙酮等。
[0223]
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐。当本发明化合物是酸性时，其相应的盐可以方便地由药学上可接受的无毒碱制备，包括无机碱和有机碱。当本发明的化合物是碱性时，其相应的盐可以方便地由药学上可接受的无毒酸制备，包括无机酸和有机酸。由于这些化合物旨在用于药物用途，它们优选以基本上纯的形式提供，例如至少60％纯，更合适地至少75％纯，特别是至少98％纯(％是以重量计的重量％)。
[0224]
本发明的药物组合物包含一种化合物(或其一种药学上可接受的盐)作为活性成分，药学上可接受的载体和任选的其它治疗成分或佐剂。尽管在任何给定情况下最合适的途径将取决于特定的宿主，以及为病症(为治疗该病症而正在施用该活性成分)的性质和严重程度，但该组合物包括适于口服、直肠、局部和肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)给药的组合物。药物组合物可以方便地以单位剂型存在，并通过药学领域熟知的任何方法制备。
[0225]
在实践中，根据常规药物配制技术，本发明的化合物或其前药或代谢物或其药学上可接受的盐可以作为活性成分与药物载体组合成紧密混合物。载体可以采取多种形式，这取决于给药途径所倡的制剂形式，例如口服或肠胃外(包括静脉内)给药途径。因此，本发明的药物组合物可以作为适于口服给药的离散单位存在，例如旬个含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂(cachets)或片剂。此外，组合物可以粉末形式、颗粒形式、溶液形式、水性液体中的悬浮液、非水液体、水包汕乳液或汕包水乳液形式存在。除了上述常见剂型外，式i代表的化合物或其药学上可接受的盐还可以通过控释装置和/或递送装置给药。该组合物可以通过任何药学方法制备。通常，这些方法包括使活性成分与构成一种或多种必祈成分的载体结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地混合来制备组合物。然后可以方便地将产品成形为所倡的样式。
[0226]
因此，本发明的药物组合物可包括药学上可接受的载体和一种化合物或一中药学上可接受的盐。这些化合物或其药学上可接受的盐也可以与一种或多种其他治疗活性化合物一起包含在药物组合物中。
[0227]
所用的药物载体可以例如是固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、石膏
粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油和水。气态载体的实例包括二氧化碳和氮气。在制备用于口服剂型的组合物中，可以使用任何方便的药物介质。例如，水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等可被用于形成例如悬浮液、酏剂和溶液的口服液体制剂；而淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体可被用于形成如粉末、胶囊和片剂的口服固体制剂。由于易于给药，片剂和胶囊是优选的口服剂量单位，其中使用固体药物载体。任选地，片剂可以通过标准水性或非水性技术包衣。
[0228]
含有本发明组合物的片剂可以通过压制或模塑制备，任选地含有一种或多种辅助成分或佐剂。压缩片剂可以通过在合适的机器中压制如粉末或颗粒自由流动形式的活性成分，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制备。每片优选含有约0.05mg至约5g活性成分，每个扁囊剂或胶囊优选含有约0.05mg至约5g活性成分。例如，旨在用于人口服给药的制剂可含有约0.5mg至约5g活性剂，所述活性剂与适当和方便量的可占总组合物的约0.05％至约95％的载体物质混合。单位剂型通常含有约0.01mg至约2g活性成分，通常0.01mg、0.02mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
[0229]
适合肠胃外给药的本发明药物组合物可以制备成活性化合物在水中的溶液或悬浮液。可以包含合适的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。分散体也可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。此外，可以包含防腐剂以防止微生物的有害生长。
[0230]
适用于注射用途的本发明药物组合物包括无菌水溶液或分散液。此外，组合物可以是用于临时制备这种无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末的形式。在所有情况下，最终的可注射形式必须是无菌的并且必须是有效流动的以便于注射。药物组合物在制造和储存条件下必须是稳定的；因此，优选应该防止如细菌和真菌的微生物的污染下保藏。载体可以是例如含有水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油及其合适的混合物的溶剂或分散介质。
[0231]
本发明的药物组合物可以是适于局部使用的形式，例如气溶胶、乳膏、软膏、洗剂、撒粉等。此外，组合物可以是适用于透皮装置的形式。这些制剂可以利用本发明的一种化合物或其一种药学上可接受的盐通过常规加工方法来制备。例如，通过将亲水性材料和水与约0.05wt％至约10wt％的化合物混合以产生具有所需稠度的乳膏或软膏来制备乳膏或软膏。
[0232]
本发明的药物组合物可以是适于直肠给药的形式，其中载体是固体。优选混合物形成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和本领域常用的其他材料。栓剂可以通过首先将组合物与软化或熔化的载体混合，然后在模具中冷却和成型来方便地形成。
[0233]
除了上述载体成分之外，上述药物制剂可以适当的包括一种或多种另外的载体成分，例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，可以包括其他佐剂以使制剂与预期接收者的血液等渗。含有化合物或药学上可接受的盐的组合物也可以制备成粉末或液体浓缩物形式。
[0234]
通常，每天约0.001mg/kg至约150mg/kg体重的剂量水平可用于治疗上述病症，或者每位患者每天约0.05mg至约7g。例如，炎症、癌症、牛皮癣、过敏/哮喘、免疫系统的疾病和
病症、中枢神经系统(cns)的疾病和病症，可以通过每天施用每公斤体重约0.001至50mg的化合物，或者每位患者每天约0.05mg至约3.5g来有效地治疗。
[0235]
然而，应理解，任何特定患者的具体剂量水平将取决于包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物组合以及接受治疗的特定疾病的严重程度的多种因素。
[0236]
从以下对发明的书面描述中，这些和其他方面将变得显而易见。
[0237]
制备方法
[0238]
使用本发明描述的合成方法和反应方案，由市售试剂合成本发明的化合物。概述了具体合成路线的实施例，以及如下通用方案旨在为普通技术的合成化学者提供指导，这些合成化学者将在普通技术人员的技术和判断范围内很容易领会对溶剂、浓度、试剂、保护剂、合成步骤的顺序、时间、温度等进行有必要的修改。
[0239]
例如，可以根据通用合成方案制备本发明的化合物
[0240]
通用合成方案：
[0241][0242]
如通用合成方案所示，可以购买或合成(cn104910158)诸如1的化合物并且可以是非手性、外消旋或对应异构体。在步骤1中，诸如1的化合物能够在极性溶剂如乙醇中与氨基化试剂例如氢氧化铵或醋酸铵反应，形成诸如化合物2的烯胺。在步骤2中，烯胺能够与2-氰基乙酸通过缩合试剂例如hatu或edci/hobt,或者酰氯的作用发生反应，形成诸如化合物3的酰胺。在碱如三乙胺或diea的存在下，该反应在如dcm或dmf的溶剂中进行。在步骤3中，中间体酰胺与环化试剂在溶剂如thf中环合形成如化合物4的吡啶二酮环。预期的环化试剂包括但不限于如六甲基二硅氮烷钾盐、叔丁醇钾、磷腈碱和氢化钠的碱。在步骤4中，吡啶二酮的氧代基团在活化剂的作用下转换为离去基团，形成化合物5。预期的活化基团包括但不限于亚硫酰氯、三氟酸酐、三氯氧磷和五氯化磷。在步骤5中，在溶剂如乙腈和碱如dipea条件下，离去基团被l
4-e(pg)基团取代形成如化合物6的取代吡啶酮，每个e在每次出现时独立地任选地被1、2、3、4、5或6个r
42
取代的在步骤6中，通常在thf和碱如nah或t-buona中，通过取代lg能够引入l
3-r3基团形成如7的化合物。同时也可
以通过与合适的l
3-r3试剂发生交叉偶联反应来引入l
3-r3，例如在钯催化剂如pd2(dba)3/binap存在下，在溶剂如甲苯和碱如碳酸铯或叔丁醇钠中，得到化合物7。在步骤8中，在钯催化剂如pd2(dba)3/binap的存在下，在溶剂如甲苯和碱如碳酸铯或叔丁醇钠中，通过与适当的功能化的l
1-r1试剂发生交叉偶联反应引入l
1-r1，得到化合物9。在步骤9中，通常诸如9的化合物可以用酸去保护，通常是tfa在dcm中或hcl在meoh中，得到氨基化合物，这些氨基化合物被酰基化，得到如式(i)所示化合物。通常用丙烯酰氯在dcm中或dipea作为碱处理。在某些情况下，l
1-r1和l
3-r3基团可能包括保护基团，这些保护基团可以在合成方案中的其余步骤中被除去，例如，基团pg能够被合适的去保护试剂去除，如pd/c/h2(g)，在溶剂如dcm中的tfa。
[0243]
可以通过标准技术例如柱层析、结晶和反相hplc或薄层色谱纯化每个步骤中的化合物。如果需要，可以在本领域已知的标准方法如手性sfc或hplc下分离式(i)的对映异构体以得到单一对映异构体。
[0244]
中间体a
[0245][0246]
中间体b
[0247][0248]
按照wo2017201161 a1的步骤，以3-丁烯腈为原料，三步制得中间体a。以1,8-二溴萘为原料，一步制得中间体b。
[0249]
实施例1
[0250]
4-(4-丙烯酰基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-腈(化合物1)
[0251][0252]
步骤1.5-氨基-1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯
[0253]
向经氮气吹扫并维持氮气惰性气氛的250ml三口烧瓶中，加入1-苄基-3-氧哌啶-4-甲酸乙酯(10.01g，38.26mmol，1.00eq)、醋酸铵(58.99g，76.53mmol，20.00eq)和乙醇(150ml)。所得反应混合物在室温搅拌2hrs。将反应混合物过滤并加压浓缩，并将所得残余物在乙酸乙酯和1n的naoh水溶液之间分配。将水相用二氯甲烷(200mlx2)萃取，并将合并的有机相用饱和食盐水(200mlx1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物，所述粗
1,7-萘啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0264]
向经氮气吹扫并维持氮气惰性气氛的20ml密封管中，加入4-(7-苄基-2-氯-3-氰基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.45g，0.88mmol，1.00eq)、碳酸铯(0.80g，2.46mmol，2.77eq)、ruphos pd g3(0.18g，0.21mmol，0.24eq)、(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(0.31g，2.69mmol，3.03eq)和1,4-二氧六环(10ml)。所得混合物在90℃搅拌1hrs。将所得反应物混合物在真空下浓缩。将所得残余物用以ea/hexane(v/v＝7/3)洗脱的硅胶柱纯化，得到黄色固体4-(7-苄基-3-氰基-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯0.20g(收率38％)。lcms:m/z＝586[m+1]
+
。
[0265]
步骤7.4-(3-氰基-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0266]
向50ml圆底烧瓶中加入4-(7-苄基-3-氰基-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.20g，0.34mmol，1.00eq)、10％pd(oh)2/c(50mg)和甲醇(10ml)，用氢气吹扫并维持氢气气氛，在室温搅拌6hrs。过滤除去催化剂。将所得滤液浓缩得到黄色固体4-(3-氰基-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，收率71％)。lcms:m/z＝496[m+1]
+
。
[0267]
步骤8.4-(3-氰基-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0268]
向经氮气吹扫并维持氮气惰性气氛的20ml密封管中，加入4-(3-氰基-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.12g，0.24mmol，1.00eq)、碳酸铯(0.19g，0.58mmol，2.41eq)、ruphos pd g3(40mg，0.05mmol，0.21eq)、1-溴-8-甲基萘(0.16g，0.72mmol，3.00eq)和1,4-二氧六环(6ml)。所得混合物在100℃搅拌3hrs。将所得反应混合物在真空下浓缩。将所得残余物以用ea/正己烷(v/v＝3/1)洗脱的硅胶柱纯化，得到黄色固体4-(3-氰基-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯17mg(收率11％)。lcms:m/z＝636[m+1]
+
。
[0269]
步骤9.4-(4-丙烯酰基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-腈
[0270]
向50ml圆底烧瓶中，4-(3-氰基-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.017g，26.74umol)、二氯甲烷(5ml)、三氟乙酸(3.05mg，26.74umol)。将反应混合物在室温反应45mins。将所得反应混合物减压浓缩。将所得残余物溶解在dcm(5ml)中，然后加入diea(0.02g，154.75umol)。将反应混合物降温至0℃并加入丙烯酰氯(0.004g，44.19umol)。将反应混合物在室温反应85mins。反应结束后，将反应混合物减压浓缩，将所得粗产品施加到以乙腈/水(0.5％碳酸氢铵)(v/v＝7/3)洗脱的c
18
柱上，得到棕色固体4-(4-丙烯酰基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-腈5mg(26.57％收率)。lcms:m/z＝590m+1]
+
。
[0271]1h nmr(400mhz,cd3odδ7.87
–
7.63(m,2h),7.59
–
7.31(m,3h),7.30
–
7.20(m,1h),
6.86(s,1h),6.42
–
6.26(m,1h),5.95
–
5.81(m,1h),5.32
–
5.04(m,1h),4.86
–
4.71(m,1h),4.62(s,1h),4.53
–
4.36(m,1h),4.32
–
4.09(m,2h),4.08
–
3.41(m,8h),3.30
–
3.18(m,3h),3.15(t,j＝7.0hz,3h),2.99(dd,j＝16.8,6.7hz,1h),2.90(s,3h),2.48
–
2.34(m,1h),2.29
–
1.88(m,4h),1.43
–
1.22(m,1h).
[0272]
实施例2
[0273]
(s)-4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-腈(化合物2)
[0274][0275]
步骤1.4-(7-苄基-2-氯-3-氰基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0276]
向经氮气吹扫并维持氮气惰性气氛的50ml密封管中，加入7-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-腈(3.50g，11.04mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.28g，23.01mmol)、diea(12.50g，96.90mmol)、dmso(15ml)。所得反应混合物在80℃搅拌4hrs。随后通过加入水(20ml)将该反应淬灭，用乙酸乙酯(50mlx3)萃取，合并所得的有机相并用饱和食盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。所得残余物以用acn/h2o(v/v＝1/1)洗脱的c
18
柱纯化，得到黄色固体4-(7-苄基-2-氯-3-氰基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯485mg。lcms:m/z＝468[m+1]
+
。
[0277]
步骤2.(s)-4-(7-苄基-3-氰基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0278]
向经氮气吹扫并维持氮气惰性气氛的20ml密封管中，加入4-(7-苄基-2-氯-3-氰基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(485mg，1.0mmol)、(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(413mg，3.59mmol)、ruphos pd g3(264mg，0.32mmol)、cs2co3(1.09g，3.33mmol)、1,4-二氧六环(8ml)。所得反应混合物在90℃搅拌4hrs。将所得反应混合物过滤并在真空下浓缩。所得残余物以用acn/h2o(0.5％nh4hco3)(v/v＝3/4)洗脱的c
18
柱纯化，得到黄色固体(s)-4-(7-苄基-3-氰基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯402mg。lcms:m/z＝547[m+1]
+
。
[0279]
步骤3.(s)-4-(3-氰基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0280]
向25ml圆底烧瓶中加入(s)-4-(7-苄基-3-氰基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(402mg，0.73mmol)、pd(oh)2(103mg，0.74mmol)、ea(20ml)，用氢气吹扫并维持氢气气氛。所得反应混合物在室温搅拌18hrs。将所得反应混合物过滤并且将所得滤液在真空下浓缩，得到黄色固体(s)-4-(3-氰
基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯251mg(74％)。lcms:m/z＝457[m+1]
+
。
[0281]
步骤4.(s)-4-(3-氰基-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0282]
向经氮气吹扫并维持氮气惰性气氛的20ml密封管中，加入(s)-4-(3-氰基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(251mg，0.55mmol)、1-溴-8-甲基萘(336mg，1.52mmol)、ruphos pd g3(217mg，0.26mmol)、cs2co3(472mg，1.45mmol)、1,4-二氧六环(8ml)。所得反应混合物在90℃搅拌4hrs。将所得反应混合物过滤并在真空下浓缩。将所得残余物以用acn/h2o(v/v＝1/1)洗脱的c
18
柱纯化，得到黄色油状液体(s)-4-(3-氰基-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯142mg(74％)。lcms:m/z＝597[m+1]
+
。
[0283]
步骤5.(s)-4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-腈
[0284]
向经氮气吹扫并维持氮气惰性气氛的50ml圆底烧瓶中，加入(s)-4-(3-氰基-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(142mg，0.24mmol)、tfa(54mg，0.48mmol)、dcm(15ml)。所得反应混合物在室温搅拌2hrs。所得反应混合物在真空下浓缩。将所得残余物用dcm(3ml)溶解于25ml圆底烧瓶中，随后加入diea(402mg，3.11mmol)。将所得反应混合物降温至0℃并加入丙烯酰氯(43mg，0.48mmol)。所得混合物在室温搅拌0.5h。随后通过加入水(10ml)将该反应淬灭，用dcm(50mlx3)萃取，合并所得的有机相并用饱和食盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。所得残余物以用ea/hexane(v/v＝1/1)洗脱的硅胶柱纯化，得到黄色固体(s)-4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-腈24mg(15％)。lcms:m/z＝551[m+1]
+
。
[0285]1h nmr(400mhz,meod)δ8.22(d,j＝8.4hz,1h),7.99(d,j＝8.3hz,1h),7.93(d,j＝7.8hz,1h),7.74(d,j＝6.5hz,1h),7.56
–
7.48(m,2h),6.69(dd,j＝16.8,10.6hz,1h),6.14(dd,j＝16.8,1.9hz,1h),5.68(dd,j＝10.6,1.9hz,1h),4.96(s,2h),4.62(dd,j＝12.5,3.0hz,1h),4.37
–
4.21(m,3h),3.88
–
3.77(m,1h),3.73
–
3.51(m,7h),3.34(s,4h),3.18
–
3.07(m,1h),3.06
–
2.97(m,3h),2.93(t,j＝5.9hz,2h),2.34
–
2.22(m,1h),2.15
–
1.79(m,3h),1.32
–
1.24(m,1h).
[0286]
实施例3
[0287]
4-((3s,5r)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-腈(化合物3)
[0288][0289]
步骤1.7-苄基-2-氯-4-[(3s,5r)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-6,8-二氢-5h-1,7-萘啶-3-腈
[0290]
向经氮气吹扫并维持氮气惰性气氛的50ml圆底烧瓶中，加入(2r,6s)-2,6-二甲基哌嗪(0.237g,2.08mmol)、7-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-腈(0.213g，669.39umol)、diea(0.373g，2.89mmol)、nmp(3ml)，所得反应混合物在80℃搅拌45mins。所得反应混合物在真空下浓缩。将所得粗产物以用acn/h2o(v/v＝3/1)洗脱的c
18
柱纯化，得到黄色固体7-苄基-2-氯-4-[(3s,5r)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-6,8-二氢-5h-1,7-萘啶-3-腈230mg(580.91umol，86.78％)。lcms:m/z＝396[m+1]
+
。
[0291]
步骤2.7-苄基-4-[(3s,5r)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-[[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-6,8-二氢-5h-1,7-萘啶-3-腈
[0292]
向经氮气吹扫并维持氮气惰性气氛的30ml瓶中，加入7-苄基-2-氯-4-[(3s,5r)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-6,8-二氢-5h-1,7-萘啶-3-腈(0.23g，580.91umol)、1,4-二氧六环(5ml)、(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(334.53mg，2.90mmol)、ruphos pd g3(48.64mg，58.09umol)、cs2co3(378.55mg，1.16mmol)，反应混合物在80℃搅拌16hrs。将所得反应混合物减压浓缩，将所得残余物以用dcm/meoh(v/v＝3/1)洗脱的硅胶柱纯化，得到淡黄色固体7-苄基-4-[(3s,5r)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-[[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-6,8-二氢-5h-1,7-萘啶-3-腈220mg(463.51umol,79.79％)。lcms:m/z＝475[m+1]
+
。
[0293]
步骤3.4-[(3s,5r)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-[[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-腈
[0294]
向50ml圆底烧瓶中加入7-苄基-4-[(3s,5r)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-[[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-6,8-二氢-5h-1,7-萘啶-3-腈(0.22g，463.51umol)、pd(oh)2(0.22g，1.57mmol)、ea(6ml)、甲醇(1ml)，用氢气吹扫并维持氢气气氛。所得反应混合物在60℃搅拌3hrs。将反应混合物过滤，所得滤液蒸发得到180mg淡黄色固体4-[(3s,5r)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-[[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-腈的粗产物。lcms:m/z＝385[m+1]
+
。
[0295]
步骤4.4-[(3s,5r)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-7-(8-甲基-1-萘基)-2-[[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-6,8-二氢-5h-1,7-萘啶-3-腈
[0296]
向经氮气吹扫并维持氮气惰性气氛的30ml瓶中，加入4-[(3s,5r)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-[[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-腈(0.18g，粗产物)、1-溴-8-甲基萘(0.207g，936.26umol)、ruphos pd g3(0.04g，47.77umol)、cs2co3(0.31g，951.45umol)、1,4-二氧六环(5ml)，反应混合物在80℃搅拌16hrs。将所得反应混合
物在真空下浓缩，并将所得的残余物以用ea/正己烷(v/v＝7/3)洗脱的硅胶柱纯化。得到淡黄色固体4-[(3s,5r)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-7-(8-甲基-1-萘基)-2-[[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-6,8-二氢-5h-1,7-萘啶-3-腈120mg(228.70umol，收率48.86％)。lcms:m/z＝525[m+1]
+
。
[0297]
步骤5.4-((3s,5r)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-腈
[0298]
向经氮气吹扫并维持氮气惰性气氛的50ml圆底烧瓶中，加入4-[(3s,5r)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-7-(8-甲基-1-萘基)-2-[[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-6,8-二氢-5h-1,7-萘啶-3-腈(0.12g，228.70umol)、dcm(8ml)、三乙胺(0.047g，464.48umol)，随后加入丙烯酰氯(0.023g，254.12umol)，所得反应混合物在室温搅拌80mins。加水(50ml)淬灭反应，用ea(50ml
×
3)萃取，合并所得的有机相并用饱和食盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。所得粗产物用hplc(ch3cn/h2o(v/v＝7/3)纯化，得到类白色固体4-((3s,5r)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-腈810mg(1.40mmol)。lcms:m/z＝579[m+1]
+
。
[0299]1h nmr(400mhz,meod)δ7.68
–
7.53(m,2h),7.48
–
7.31(m,2h),7.29
–
7.22(m,1h),7.17(d,j＝7.1hz,1h),6.76(dd,j＝16.7,10.6hz,1h),6.20(dd,j＝16.8,1.9hz,1h),5.71(dd,j＝10.5,1.9hz,1h),4.65
–
4.35(m,3h),4.32
–
4.06(m,2h),3.83
–
3.63(m,2h),3.57
–
3.47(m,1h),3.44
–
3.32(m,1h),3.19
–
2.95(m,4h),2.80(s,2h),2.50
–
2.38(m,1h),2.19
–
1.90(m,3h),1.81(s,2h),1.66(s,1h),1.58
–
1.37(m,4h),1.25
–
1.18(m,6h),0.83(t,j＝6.8hz,1h).
[0300]
实施例4
[0301]
(s)-4-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氨基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-腈(化合物4)
[0302][0303]
步骤1.3-((7-苄基-2-氯-3-氰基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[0304]
向经氮气吹扫并维持氮气惰性气氛的50ml密封管中，加入7-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-腈(3.20g，10.09mmol)、3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4.13g，24.03mmol)、diea(12.50g，96.57mmol)、dmso(15ml)。所得反应混合物在80℃搅拌4h。随后通过加入水(20ml)将该反应淬灭，用ea(50mlx3)萃取，合并所得的有机相并用饱和食盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。所得残余物以用acn/h2o(v/v＝3/4)洗脱的c
18
柱纯化，得到黄色固体3-((7-苄基-2-氯-3-氰基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯560mg。lcms:m/z＝454[m+1]
+
。
[0305]
步骤2.(s)-3-((7-苄基-3-氰基-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[0306]
向经氮气吹扫并维持氮气惰性气氛的20ml密封管中，加入3-((7-苄基-2-氯-3-氰基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(560mg，1.23mmol)、(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(527mg，4.58mmol)、ruphos pd g3(213mg，0.25mmol)、cs2co3(1.08g，3.31mmol)、1,4-二氧六环(8ml)。反应混合物在90℃搅拌4hrs。将所得反应混合物过滤并在真空下浓缩。将所得残余物以用acn/h2o(0.5％nh4hco3)(v/v＝3/4)洗脱的c
18
柱纯化，得到黄色固体(s)-3-((7-苄基-3-氰基-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯590mg。lcms:m/z＝533[m+1]
+
。
[0307]
步骤3.(s)-3-((3-氰基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[0308]
向50ml圆底烧瓶中加入(s)-3-((7-苄基-3-氰基-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(590mg，1.11mmol)、pd(oh)2(489mg，3.48mmol)、甲醇(20ml)，用氢气吹扫并维持氢气气氛。反应混合物在室温搅拌8hrs。将所得反应混合物过滤并将所得滤液在真空下浓缩，得到黄色固体(s)-3-((3-氰基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯440mg。lcms:m/z＝443[m+1]
+
。
[0309]
步骤4.(s)-3-((3-氰基-7-(8-甲基萘-1-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[0310]
向经氮气吹扫并维持氮气惰性气氛的20ml密封管中，加入(s)-3-((3-氰基-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(440mg，0.99mmol)、1-溴-8-甲基萘(203mg，0.92mmol)、ruphos pd g3(184mg，0.22mmol)、cs2co3(312mg，0.96mmol)、1,4-二氧六环(8ml)。反应混合物在90℃搅拌4hrs。将所得反应混合物过滤并在真空下浓缩。将所得残余物以用acn/h2o(v/v＝5/4)洗脱的c
18
柱纯化，得到黄色油状液体(s)-3-((3-氰基-7-(8-甲基萘-1-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯145mg。lcms:m/z＝583[m+1]
+
。
[0311]
步骤5.(s)-4-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氨基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-腈
[0312]
向经氮气吹扫并维持氮气惰性气氛的50ml圆底烧瓶中，加入(s)-3-((3-氰基-7-(8-甲基萘-1-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(141mg，0.24mmol)、tfa(27mg，0.24mmol)、dcm(15ml)。反应混合物在室温搅拌2hrs。将所得反应混合物在真空下浓缩。将所得残余物用dcm(3ml)溶解于25ml圆底烧瓶中，随后加入diea(402mg，3.11mmol)。将所得反应混合物降温至0℃并加入丙烯酰氯(21mg，0.23mmol)。所得混合物在室温搅拌0.5hrs。随后通过加入水(20ml)将反应淬灭，所得溶液用dcm(50mlx3)萃取，合并所得的有机相并用饱和食盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。所得残余物以用ea/正己烷(v/v＝3/4)洗脱的硅胶柱纯化，得到黄色固体(s)-4-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氨基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-腈10mg(收率15％)。lcms:m/z
＝537[m+1]
+
。
[0313]1h nmr(400mhz,meod)δ8.34(d,j＝8.9hz,1h),7.98
–
7.79(m,2h),7.56
–
7.42(m,3h),6.46
–
6.20(m,2h),5.76(dd,j＝10.1,2.1hz,1h),4.78
–
4.59(m,1h),4.54
–
3.95(m,6h),3.51(s,2h),3.28
–
2.73(m,5h),2.64(s,2h),2.23
–
1.82(m,4h),1.81
–
1.53(m,2h),1.31(s,4h).
[0314]
实施例5
[0315]
4-((r)-4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-腈(化合物5)
[0316][0317]
步骤1.(2r)-4-(7-苄基-2-氯-3-氰基-6,8-二氢-5h-1,7-萘啶-4-基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0318]
向100ml圆底烧瓶中加入7-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-腈(1.05g，3.28mmol)、(r)-1-n-boc-2-甲基哌嗪(1g，4.99mmol)、nmp(10ml)、diea(1.25g，9.64mmol)，将反应混合物加热至80℃并搅拌30mins，加入另一批次的(r)-1-n-boc-2-甲基哌嗪(252mg)，并继续搅拌80mins。加水(50ml)将反应淬灭，用ea(50ml
×
2)萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。所得残余物以用ea/正己烷(v/v＝5/1)洗脱的硅胶柱纯化，得到黄色固体(2r)-4-(7-苄基-2-氯-3-氰基-6,8-二氢-5h-1,7-萘啶-4-基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(541mg，1.12mmol，收率34.18％)。lcms:m/z＝482[m+1]
+
。
[0319]
步骤2.(2r)-4-[7-苄基-3-氰基-2-[[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-6,8-二氢-5h-1,7-萘啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0320]
向经氮气吹扫并维持氮气惰性气氛的40ml瓶中，加入(2r)-4-(7-苄基-2-氯-3-氰基-6,8-二氢-5h-1,7-萘啶-4-基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.541g，1.12mmol)、(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(0.526g，4.57mmol)、ruphos pd g3(0.182g，217.35umol)、cs2co3(1.08g、3.31mmol)、1,4-二氧六环(10ml)。将反应混合物升温至100℃并搅拌80mins，将混合物在真空下蒸发并施加于用ea/hexane(v/v＝1/1)洗脱的硅胶柱上，得到(2r)-4-[7-苄基-3-氰基-2-[[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-6,8-二氢-5h-1,7-萘啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(511mg，911.31umol，收率81.20％)。lcms:m/z＝561[m+1]
+
。
[0321]
步骤3.(2r)-4-[3-氰基-2-[[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0322]
向50ml三口烧瓶中加入(2r)-4-[7-苄基-3-氰基-2-[[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-6,8-二氢-5h-1,7-萘啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁(590mg，1.11mmol)、ea(10ml)、pd(oh)2(0.522g，3.72mmol)，用氢气吹扫并维持氢气气氛。将所得反应混合物升温至60℃并搅拌2hrs。将所得反应混合物过滤，用ea(10ml
×
2)洗涤滤饼，将所得滤液在真空
下浓缩，得到黄色固体(2r)-4-[3-氰基-2-[[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(410mg，871.22umol，收率95.60％)。lcms:m/z＝471[m+1]
+
。
[0323]
步骤4.(2r)-4-[3-氰基-7-(8-甲基-1-萘基)-2-[[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-6,8-二氢-5h-1,7-萘啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0324]
向经氮气吹扫并维持氮气惰性气氛的40ml瓶中，加入(2r)-4-[3-氰基-2-[[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.41g，871.22umol)、1-溴-8-甲基萘(0.427g，1.93mmol)、ruphos pd g3(0.213g，254.37umol)、cs2co3(0.984g，3.02mmol)、1,4-二氧六环(5ml)。反应混合物在100℃搅拌16hrs。将所得混合物在真空下浓缩，将所得残余物以用ea/正己烷(v/v＝3/1)洗脱的硅胶柱纯化，得到黄色固体(2r)-4-[3-氰基-7-(8-甲基-1-萘基)-2-[[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-6,8-二氢-5h-1,7-萘啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(199mg，325.81umol，收率37.40％)。lcms:m/z＝611[m+1]
+
。
[0325]
步骤5.4-((r)-4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-腈
[0326]
向50ml圆底烧瓶中，加入(2r)-4-[3-氰基-7-(8-甲基-1-萘基)-2-[[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-6,8-二氢-5h-1,7-萘啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.199g，325.81umol)、dcm(5ml)、tfa(2ml)。反应混合物在室温搅拌2hrs。反应结束后，将所得反应混合物在真空下浓缩。将所得残余物用dcm(5ml)溶解，随后加入diea(0.118g，913.01umol)，然后降温至0℃并滴加丙烯酰氯(0.028g，309.36umol)。所得反应混合物在室温搅拌15mins。随后加入水(20ml)淬灭反应。所得溶液用dcm(50mlx3)萃取，合并所得有机相并用饱和食盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。所得粗产物用hplc纯化，用acn/h2o(0.5％nh4hco3)(v/v＝1/1)洗脱，得到黄色固体4-((r)-4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-腈58mg(收率32.72％)。lcms:m/z＝565[m+1]
+
。
[0327]1h nmr(400mhz,meod)δ7.77
–
7.63(m,2h),7.49
–
7.30(m,3h),7.29
–
7.21(m,1h),6.90
–
6.75(m,1h),6.26(dd,j＝16.0,4.3hz,1h),5.85
–
5.76(m,1h),4.75(dd,j＝12.5,3.0hz,1h),4.46(dd,j＝12.5,8.3hz,2h),4.33
–
4.15(m,1h),4.10
–
3.89(m,2h),3.88
–
3.65(m,4h),3.66
–
3.36(m,4h),3.30
–
3.11(m,6h),2.96
–
2.82(m,4h),2.49
–
2.31(m,1h),2.28
–
1.91(m,3h),1.50
–
1.28(m,3h).
[0328]
实施例6
[0329]
4-((s)-4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-腈(化合物6)
[0330][0331]
步骤1.(s)-4-(7-苄基-2-氯-3-氰基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0332]
向经氮气吹扫并维持氮气惰性气氛的25ml密封管中，加入7-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-腈(3.14g、9.91mmol)、(s)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.06g，20.27mmol)、diea(12.48g，96.56mmol)、dmso(15ml)。所得反应混合物在80℃搅拌4hrs。随后加入水(20ml)淬灭反应，用ea(50mlx3)萃取，合并所得的有机相并用饱和食盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。所得残余物以用acn/h2o(v/v＝4/5)洗脱的c
18
柱纯化，得到黄色固体(s)-4-(7-苄基-2-氯-3-氰基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯613mg。lcms:m/z＝482[m+1]
+
。
[0333]
步骤2.(s)-4-(7-苄基-3-氰基-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0334]
向经氮气吹扫并维持氮气惰性气氛的30ml密封管中，加入(s)-4-(7-苄基-2-氯-3-氰基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(613mg，1.27mmol)、(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(468mg，4.06mmol)、ruphos pd g3(351mg，0.42mmol)、cs2co3(1.28g，3.92mmol)、1,4-二氧六环(8ml)。反应混合物在90℃搅拌4hrs。将所得反应混合物过滤并在真空下浓缩。将所得残余物以用acn/h2o(0.5％nh4hco3)(v/v＝3/4)洗脱的c
18
柱纯化，得到黄色固体(s)-4-(7-苄基-3-氰基-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯364mg。lcms:m/z＝561[m+1]
+
。
[0335]
步骤3.(s)-4-(3-氰基-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0336]
向50ml圆底烧瓶中加入(s)-4-(7-苄基-3-氰基-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(364mg，0.65mmol)、pd(oh)2(723mg，5.15mmol)、ea(20ml)，用氢气吹扫并维持氢气气氛。将所得反应混合物在室温搅拌8hrs。将所得反应混合物过滤，并将所得滤液在真空下浓缩，得到黄色固体(s)-4-(3-氰基-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯216mg。lcms:m/z＝471[m+1]
+
。
[0337]
步骤4.(s)-4-(3-氰基-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0338]
向经氮气吹扫并维持氮气惰性气氛的30ml瓶中，加入(s)-4-(3-氰基-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(216mg，0.46mmol)、1-溴-8-甲基萘(375mg，1.70mmol)、ruphos pd g3(391mg，0.47mmol)、
cs2co3(452mg，1.39mmol)、1,4-二氧六环(8ml)。反应混合物在90℃搅拌4hrs。将所得混合物过滤并在真空下浓缩，将所得残余物以用acn/h2o(v/v＝5/4)洗脱的c
18
柱纯化，得到黄色油状液体(s)-4-(3-氰基-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯145mg。lcms:m/z＝611[m+1]
+
。
[0339]
步骤5.4-((s)-4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-腈
[0340]
向经氮气吹扫并维持氮气惰性气氛的50ml圆底烧瓶中，加入(s)-4-(3-氰基-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(86mg，0.14mmol)、tfa(1.54g，13.51mmol)、dcm(10ml)。反应混合物在室温搅拌2hrs。将所得反应混合物在真空下浓缩。将所得残余物用dcm(3ml)溶解于25ml圆底烧瓶中，加入tea(873mg，8.63mmol)，将反应混合物降温至0℃并加入丙烯酰氯(12mg，0.14mmol)。所得反应混合物在室温搅拌0.5hrs。随后加入水(50ml)淬灭反应。所得溶液用dcm(50mlx3)萃取，合并所得有机相并用饱和食盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。所得残余物以用ea/正己烷(v/v＝3/4)洗脱的硅胶柱纯化，得到黄色固体4-((s)-4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-腈31mg。lcms:m/z＝565[m+1]
+
。
[0341]1h nmr(400mhz,meod)δ8.33(d,j＝8.4hz,1h),8.09(d,j＝8.3hz,1h),8.04(d,j＝7.8hz,1h),7.82(d,j＝6.6hz,1h),7.67
–
7.58(m,2h),6.79(dd,j＝16.7,10.7hz,1h),6.25(dd,j＝16.8,1.7hz,1h),5.79(dd,j＝10.7,1.8hz,1h),5.10
–
4.94(m,2h),4.85
–
4.81(m,1h)，4.77(dd,j＝12.5,3.0hz,1h),4.48
–
4.37(m,2h),4.33(s,2h),3.97
–
3.87(m,1h),3.84
–
3.71(m,5h),3.56
–
3.38(m,3h),3.31
–
3.19(m,2h),3.17
–
3.05(m,4h),3.04
–
2.91(m,1h),2.54
–
2.32(m,1h),2.28
–
1.92(m,3h),1.43
–
1.25(m,3h).使用上述步骤或使用相应中间体的修饰步骤合成以下化合物：
[0342]
[0343]
[0344]
[0345]
[0346]
[0347]
[0348]
[0349]
[0350]
[0351]
[0352]
[0353]
[0354]
[0355]
[0356]
[0357]
[0358]
[0359]
[0360]
[0361]
[0362]
[0363]
[0364]
[0365]
[0366]
[0367]
[0368]
[0369]
[0370]
[0371]
[0372]
[0373]
[0374]
[0375]
[0376]
[0377]
[0378]
[0379]
[0380]
[0381]
[0382]
[0383]
[0384]
[0385]
[0386][0387][0388]
药理实验
[0389]
1.sos1催化的核苷酸交换实验
[0390]
先将his-kras(g12c,aa 2-185,sino biological)用edta缓冲液(20mm hepes,ph 7.4,50mm nacl,10mm edta,0.01％(v/v)tween-20)稀释至5μm，25℃条件下预处理30分钟。后用测定缓冲液(25mm hepes,ph 7.4,120mm nacl,5mm mgcl2,1mm dtt,0.01％(v/v)tween 20,0.1％(w/v)bsa)将edta预处理过的his-kras(g12c)稀释至12nm并与120nm gdp和mab anti 6his-tb cryptate gold(cisbio)在25℃条件下孵育1小时，制备gdp-loaded his-kras(g12c)。将gdp-loaded his-kras(g12c)与稀释好的化合物在384孔板(greiner)中预孵育1小时后，加入纯化的sos1 exd(flagtag,aa 564-1049)和bodipy
tm
fl gtp(invitrogen)起始交换反应(反应体系：3nm his-kras(g12c),2μm sos1 exd,80nm bodipy
tm
fl gtp,21ng/ml mab anti 6his-tb cryptate gold)，置于25℃反应4小时。使用tecan spark多功能酶标仪测定tr-fret信号，检测参数设置如下：f486激发波长340(35)nm,吸收波长486(10)nm,延迟时间100μs,整合时间200μs；f515:激发波长340(35)nm,吸收波长515(10)nm,延迟时间100μs,整合时间200μs.通过等式：tr-fret ratio＝(f515信号/f486信号)*10000计算每个孔的tr-fret比值。用拟合标准曲线(4-parameter logistic model)分析数据并计算ic
50
值。sos1催化的核苷酸交换实验结果如下表所示：
[0391][0392]
从表中可以看出，本发明的代表性的化合物在sos1催化的核苷酸交换实验中具有抑制活性。