本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种可用于治疗晚期或转移性膀胱癌药物厄达替尼中间体的制备方法。
背景技术：
厄达替尼(erdafitinib)是astex制药发现并由美国医药巨头强生旗下的杨森制药开发的一种fgfr抑制剂。该药曾经获得美国fda授予的突破性疗法认定和优先审评资格。erdafitinib于2019年4月获得美国fda批准上市，商品名为balversa。balversa是美国fda批准的第一种fgfr激酶抑制剂，作为一种口服泛fgfr抑制剂，该药可用于治疗局部晚期或转移性膀胱癌成人患者的药物。因该药物尚未在我国正式上市，不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“厄达替尼”。
厄达替尼的化学名为：n1-(3,5-二甲氧基苯基)-n2-(1-甲基乙基)-n1-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-yl)-6-喹喔啉基]-1,2-乙基二胺。
国际专利wo2011135376、wo2012073017和wo2019109069报道了厄达替尼或其类似物的合成路线和制备方法。其基本合成思路是以取代的喹喔啉母核为原料，一方面首先通过喹喔啉上形成卤素取代，再通过不同的卤素官能团与1-甲基吡唑环的硼酸酯衍生物经过suzuki碳碳偶联反应形成喹喔啉吡唑中间体；另一方面通过喹喔啉上另一卤素官能团，与侧链胺基进行取代反应，形成另一胺基侧链。当然，胺基侧链的形成还可以通过喹喔啉环上的硝基先转化为胺基，再与相应的卤代烃发生胺基取代反应，亦可以完成另一胺基取代侧链的形成。
考察现有文献所描述的厄达替尼及其及其衍生物的合成方法，虽然喹喔啉母核以及胺基侧链胺的制备方法不尽相同，喹喔啉母核与吡唑及胺基侧链的链接顺序和时机也存在差异，制备过程对基本单元反应的选择也有所不同，但喹喔啉与吡唑侧链的链接方式均采用了先卤代，再与吡唑的硼酸酯发生碳碳偶连反应而制得；其合成路线示意如下：
由此可以看出，厄达替尼合成的关键技术之一就是解决如下两个中间体a或b的合成，即克服吡唑链接时可能产生的位置异构。
如何高效快捷地制备其核心中间体7-溴-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹喔啉(a)或3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺(b)，对于厄达替尼的制备具有非常重要的现实意义。为此，本研究采用新的合成技术，通过氨基的定位和硝基的适时还原转化，克服其位置异构，方便快捷地制备出目标中间体。该制备技术为厄达替尼原料药的工业化生产提供了一条新的有价值的途径。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的厄达替尼(erdafitinib)中间体3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺(i)的制备方法，该制备方法设计新颖和步骤简洁，有利于该药品的质量提升和工业化生产，并能促进该原料药的经济技术发展。
为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种厄达替尼中间体3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺(i)的制备方法，
该制备方法包括如下步骤：2,4-二硝基苯胺(ii)和1-甲基-α-氧代-1h-吡唑-4-乙醛(iii)在硫酸镁作用下发生缩合反应制得1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[(2,4-二硝基)苯基亚胺]乙酮(iv)，1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[(2.4-二硝基)苯基亚胺]乙酮(iv)与连二亚硫酸钠发生还原环合反应制得厄达替尼中间体3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺(i)；其合成路线示意如下：
此外，本发明还提供如下附属技术方案：
所述缩合反应的投料比为2,4-二硝基苯胺(ii)(1当量)、1-甲基-α-氧代-1h-吡唑-4-乙醛(iii)(0.5～1.5当量)和无水硫酸镁(1～3当量)，优选2,4-二硝基苯胺(ii)(1当量)、1-甲基-α-氧代-1h-吡唑-4-乙醛(iii)(1当量)和无水硫酸镁(2当量)。
所述缩合反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺或乙腈，优选乙醇。
所述缩合反应的温度为0～100℃，优选50～60℃。
所述还原环合反应的投料比为1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[(2,4-二硝基)苯基亚胺]乙酮(iv)(1当量)和连二亚硫酸钠(5～7当量)，优选1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[(2,4-二硝基)苯基亚胺]乙酮(iv)(1当量)和连二亚硫酸钠(6当量)。
所述还原环合反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或水，优选水。
所述还原环合反应中还原反应的温度为0～100℃，优选45～55℃。
所述还原环合反应中环合反应的温度为0～100℃，优选80～90℃。
利用上述制备得到的目标中间体3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺(i)，参照文献wo2011135376a1，可方便地制备得到厄达替尼，反应式如下：
本发明所涉及的厄达替尼中间体3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺(i)制备方法，通过以2,4-二硝基苯胺(ii)为起始原料，依次经过缩合、还原和环合等反应，使其制备过程原料易得、快捷方便、经济环保，适于大规模工业化生产。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中，原料2,4-二硝基苯胺(ii)和1-甲基-α-氧代-1h-吡唑-4-乙醛(iii)的制备分别参考“syntheticcommunications,31(7),1123-1127；2001”和“wo2012075683a1”对相同化合物的制备方法。
实施例一：
于反应瓶中加入2,4-硝基苯胺(ii)(9.2g，50mmol)、1-甲基-α-氧代-1h-吡唑-4-乙醛(iii)(6.9g，50mmol)、无水硫酸镁(12g，0.1mol)和无水乙醇300ml，升温至50～60℃，搅拌反应3～4小时。过滤，浓缩，得淡黄色油状物1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[(2,4-二硝基)苯基亚胺]乙酮(iv)13.4g，收率88.4％，ei-msm/z:304[m+h]+。
实施例二：
于反应瓶中加入1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[(2,4-二硝基)苯基亚胺]乙酮(iv)(8.4g,25mmol)、连二亚硫酸钠(26.1g，0.15mol)和水250ml。45～55℃搅拌反应6～8小时。趁热过滤，滤液升温至80～90℃，继续反应8～10小时。冷却至室温，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水以及水洗涤，干燥，减压蒸馏回收溶剂，所得残余物用乙酸乙酯/正己烷(体积比1:2)重结晶，得浅淡黄色固体3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺(i)3.9g，收率为69.3％，ei-msm/z:226[m+h]+。
实施例三：
氮气保护下，于反应瓶中加入3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺(i)(2.25g,10mmol)、3,5-二甲氧基-1-溴苯(4.34g,20mmol)、叔丁醇钾(0.11g,1mmol)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(1.9g,3mmol)和乙二醇二甲醚50ml，室温搅拌30分钟后，向反应瓶中加入醋酸钯(0.2g,1mmol)，微波加热至135℃，反应1小时。冷却至室温，加碳酸钾水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用饱和食盐水和水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩至干，得灰白色固体n-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺(v)2.7g，收率为74.6％，ei-msm/z:362[m+h]+。
实施例四：
氮气保护和0～5℃下，于反应瓶中加入n-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺(v)(1.8g,5mmol)、特丁基溴化铵(1.15g,2.5mmol)、氢氧化钾(4.2g,75mmol)、四氢呋喃100ml和水5ml。升至室温，搅拌反应2小时。加入n-(2-氯乙基)-2-丙胺盐酸盐(1.6g,10mmol)，升温至55℃，搅拌反应6小时。冷却至室温，加入稀盐酸调节ph至中性，二氯甲烷萃取三次，分出有机相，依次用饱和食盐水和水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压浓缩至干并用异丙醇重结晶得白色固体厄达替尼(vi)1.9g，收率为81.5％，ei-msm/z:447[m+h]+；1hnmr(dmso-d6)δ8.96(s,1h),8.55(s,1h),8.21(s,1h),7.76(d,j＝9.4hz,1h),7.27(m,1h),7.14(d,j＝2.4hz,1h),6.47(d,j＝2.0hz,2h),6.41(s,1h),3.90(m,5h),3.74(s,6h),3.35(brs,1h),2.80((t,j＝12.92,6.46hz,2h),2.71(t,j＝12.2,6.10hz,1h),0.96(d,j＝6.12hz,6h)。
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。