本发明属于医药化工
技术领域：
：，具体涉及一种艾拉莫德重要中间体甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基酮的制备方法。
背景技术：
：：艾拉莫德，化学名n-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4h-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺，是一种新的选择性抑制环氧化酶-2（cox-2）的非甾体抗炎药，具有解热镇痛、抗关节炎、免疫调节作用。2012年，先声药业率先于中国批准上市，商品名为艾得辛；同年6月，日本pmda批准日本富山与卫材制药公司上市该药品，商品名为kolbettablets以及careram。目前艾拉莫德的合成路线比较少，查询文献并总结，主要有以下三种路线：路线一：inabat等人在chem.pharm.bull.报道了用特戊酰氯与甲酸钠活化反应得到混合酸酐，再与2-氨基-1-(2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基)乙酮盐酸盐（4）进行氨基甲酰化反应，制得甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基酮（化合物1），再经过甲氧基水解和环合反应，最后制得艾拉莫德。上述路线中酰化步骤使用的甲酸钠不溶于溶剂丙酮，甲酸钠与特戊酰氯只能通过固液反应制备混合酸酐，反应速率慢；另外，反应过程中生成的氯化钠会包裹在甲酸钠表面，阻碍甲酸钠与特戊酰氯反应，未能反应的特戊酰氯会与原料直接反应生成副产物特戊酰胺，严重影响产品质量和收率。路线二：cn108727232a对艾拉莫德中间体的合成进行了改进，采用甲酸与新戊酰氯进行均相反应制备混合酸酐，再加入原料2-氨基-1-(2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基)乙酮盐酸盐（4）进行酰化反应得到艾拉莫德中间体。该方法虽提升了反应速率，但仍然使用了强卤试剂。新戊酰氯腐蚀性强，易产生烟雾，有特殊臭味，对设备、环境不友好，而且仍有生成副产物特戊酰胺的风险。路线三：mealyn等人在drugsfut上报道了原料经溴代、胺化后，再在醋酐条件下与甲酸进行甲酰化反应得到艾拉莫德。该路线中使用的溴素活性较高，操作难度大，且容易发生副反应；叠氮化钠易发生爆炸，危险性大，不利于工业化生产。技术实现要素：本发明的目的在于解决上述路线中存在的问题，找到一种安全，环保，操作方便，收率高，适合工业化生产的路线。我们选择路线一，并对第一步甲酰化反应进行改进，以甲酸为原料，通过活性酯法，合成出艾拉莫德的重要中间体化合物（1）。反应方程式如下：本发明采用以下技术方案：步骤：以甲酸（2）为原料，通过活性酯法，与n,n-羰基二咪唑（cdi）反应得到活性较高的甲酰基咪唑（3），再与2-氨基-1-(2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基)乙酮盐酸盐（4）反应，得到化合物（1），甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基酮；上述步骤中所述的n,n-羰基二咪唑（cdi）与式（2）、式（4）的摩尔比为1.0-2.0:1:1，更优选1.5:1:1。上述步骤中所述的反应溶剂为乙腈，甲苯，二氯甲烷中至少一种，更优选二氯甲烷。上述步骤中所述的反应温度为10℃～30℃，更优选的为15～25℃。上述步骤中所述的反应时间为1h～4h，更优选1-2h。相对于现有工艺，本发明具有以下技术优势：（1）本发明符合绿色工艺理念，未使用特戊酰氯、溴素等高活性物质，有利于减小设备腐蚀和环境污染；未使用叠氮化钠等易燃易爆试剂，操作难度小，安全性高；（2）本发明反应进程快，反应温度不高，生产能耗低，有利于工业化生产；本发明不易发生副反应，产品纯度好，收率高，具有较高的经济价值。附图说明为了更清楚地说明本发明实施例，以下将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍。本发明实施例1中制备出的艾拉莫德中间体：图1为hplc图谱，图2为1h-nmr图谱，图3为13c-nmr图谱，图4为ms图谱。实施例4中制备出的艾拉莫德中间体：图5为hplc图谱。具体实施方式甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基酮（化合物1）的新制备方法如下：实施例1将1.02g甲酸溶于50ml二氯甲烷中，加入至250ml三口瓶中搅拌，温度控制在15～25℃，分批加入5.28g（1.5eq）n,n-羰基二咪唑（cdi），加完搅拌1h，体系溶清，在15～25℃条件下，分批加入8.40g（1.0eq）2-氨基-1-(2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基)乙酮盐酸盐（4），反应1-2h，tlc监控原料反应完全，向反应体系中加入50ml纯化水和50ml二氯甲烷，搅拌30min，分层，有机相减压浓缩至干，加入50ml异丙醇打浆30min，抽滤得到化合物1（7.54g，91.7%），纯度99.95%。1h-nmr（400mhz,dmso-d6）δ（ppm）：3.14(s,3h),3.95(s,3h),4.47～4.48(d,2h),6.98～7.00(m,2h),7.11～7.15(m,1h),7.29～7.32(d,2h),7.37～7.41(m,2h),8.11～8.12(d,1h),8.27～8.29(t,1h),8.84(s,1h)；13c-nmr（75mhz,dmso-d6）δ（ppm）：40.65,48.56,56.27,105.23,117.87,120.12,120.52,123.31,129.88,135.80,140.35,156.13,156.94,161.36,193.02。es-msm/z：378.9[m+h]+。实施例2将1.02g甲酸溶于50ml二氯甲烷中，加入至250ml三口瓶中搅拌，温度控制在15～25℃，分批加入3.52g（1.0eq）n,n-羰基二咪唑（cdi），加完搅拌1h，体系溶清，在15～25℃条件下，分批加入8.40g（1.0eq）2-氨基-1-(2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基)乙酮盐酸盐（4），反应1-2h，tlc监控原料反应完全，向反应体系中加入50ml纯化水和50ml二氯甲烷，搅拌30min，分层，有机相减压浓缩至干，加入50ml异丙醇打浆30min，抽滤得到化合物1（6.44g，78.3%）。实施例3将1.02g甲酸溶于50ml二氯甲烷中，加入至250ml三口瓶中搅拌，温度控制在15～25℃，分批加入7.05g（2.0eq）n,n-羰基二咪唑（cdi），加完搅拌1h，体系溶清，在15～25℃条件下，分批加入8.40g（1.0eq）2-氨基-1-(2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基)乙酮盐酸盐（4），反应1-2h，tlc监控原料反应完全，向反应体系中加入50ml纯化水和50ml二氯甲烷，搅拌30min，分层，有机相减压浓缩至干，加入50ml异丙醇打浆30min，抽滤得到化合物1（7.02g，85.4%）。实施例1-3，实验结果见表1。表1：n,n-羰基二咪唑（cdi）、2-氨基-1-(2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基)乙酮盐酸盐的摩尔比路线一中的甲酰化反应制备方法如下：实施例4向250ml三口瓶中依次加入19.77g丙酮、3.14g特戊酰氯，开启磁力搅拌，控制温度为25±5℃，加入4.42g无水甲酸钠，搅拌4h。称取8.40g2-氨基-1-(2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基)乙酮盐酸盐，并加入三口瓶中，控制温度为25±5℃，反应5h，取样tlc监控。反应完毕后，向三口瓶中加入纯化水84.00g，搅拌30±5min，抽滤，滤饼用16.80g纯化水洗涤一次。将滤饼加入三口瓶中，加入13.20g异丙醇，搅拌60min，抽滤，得灰白色固体，即为化合物1（5.66g，67.4%），纯度88.23%。实施例4，实验结果见表2。表2：新老工艺收率对比以上实施例是对本发明所提供的一种合成艾拉莫德重要中间体的方法进行的详细介绍。对比现有技术，本发明所具备的优势，实施方式及优选条件进行了阐述，实施例的说明在于帮助理解本发明的方法及核心思想。当前第1页12当前第1页12