哌唑类抗精神病药物关键中间体及其电还原方法与流程

本发明涉及一类新化合物及其制备方法与在医药领域中的应用。具体是苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪衍生物及其电还原方法与在制备康精神病药物中的应用。

背景技术：

山下博司等[cn102558140a,2012.7.11]描述了1-(苯并[b]噻吩-4-基)-4-(4-(取代苯氧基)丁基)哌嗪及其制备。

y＝h，4-f，4-cn，3-cn，2-cn,4-co2h,3-co2h,2-co2h，3-conh2，3-conhch3，4-conhch3，3-con(ch3)2，4-con(ch3)2，4-conhc2h5，3-conhc2h5，2-conhc2h5，4-conhch2cf3，3-conhch2cf3，3-nhco2ch3，4-nhco2ch3或2-och3-4-coch3

yangfeipu等[bioorganic&medicinalchemistryletters,2016,26(13):3141-3147]描述了1-(苯并[b]噻吩-4-基)-4-(4-(3-甲氧/甲氨基羰基苯氧基)丁基)哌嗪及其制备。

y＝3-co2ch3,4-f-3-co2ch3,3-conhch3,4-f-3-conhch3

nimba等[wo2018172463a1]描述了3-[4-[4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基]苯胺的制备。

3-[4-[4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基]苯胺是制备依匹哌唑的关键中间体；依匹哌唑的化学名为7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)-哌嗪-1-基)丁氧基)-1h-喹啉-2-酮：

依匹哌唑化合物专利：wo2006112464a1，2006年4月12日申请。2015年7月10日在美国上市，商品名rexulti；2015年7月，美国fda批准依匹哌唑用于治疗精神分裂症，并作为抗抑郁的辅助用药[医药报导，2016，35(1):3-6]。

nimba等[wo2018172463a1]选择3-[4-[4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基]苯胺与肉桂酰氯经酰化反应和分子内付克酰化反应，环化得依匹哌唑。

该专利[wo2018172463a1]制备方法采用保护与脱保护的方法制备依匹哌唑的关键中间体——3-[4-[4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基]苯胺；可以提高反应的选择性和收率，但是增加了二步合成反应，存在着需要脱除保护基使得总收率降低的问题。合成工艺中原子利用度降低，环保压力大。保护与脱保护的方法不是原子经济性制备方法，也不是绿色工艺路线，环境不友好。

技术实现要素：

本发明目的在于提供了一类如结构式i所示的苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪衍生物或其盐：

其中，n选自：2、3或4；硝基选自：2-no2、3-no2、4-no2；盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐或三氟乙酸盐。

本发明的目的在于提供了式i所示的苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪衍生物或其盐的制备方法，其特征在于它制备反应如下：

其中，n选自：2、3或4；x选自cl、br、i、4-ch3c6h4so3、c6h5so3、ch3so3或cf3so3；硝基选自：2-no2、3-no2、4-no2。

碱选自：无机碱或有机碱；所述无机碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氨基钠、氢化钠或氢化钾中的一种或多种，所述有机碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种，所述碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠或甲醇钠。

溶剂选自：n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、n,n-二甲基丙烯基脲、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚或乙二醇二甲醚中的一种或几种。

式i所示的苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪衍生物或其盐，经还原反应制得式ⅱ所示的哌唑类抗精神病药物关键中间体或其盐。还原方法有常规的金属(fe和zn)还原、含硫化物(na2s、na2s2和na2s2o4)还原、氯化亚锡还原、水合肼还原、催化氢化和复氢化物(四氢铝锂、硼氢化钠)还原法，或电还原法。

进一步，本发明的目的是提供式i所示的苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪衍生物或其盐经电还原方法制备式ⅱ所示的哌唑类抗精神病药物关键中间体或其盐，其特征在于它的电还原制备反应如下：

其中，n选自：2、3或4；硝基选自：2-no2、3-no2、4-no2；氨基选自：2-nh2、3-nh2、4-nh2。

电还原制备方法是在隔膜式电解槽中，以苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪衍生物或其盐、有机溶剂和酸性溶液为阴极电解液；阳极电解液选择酸性溶液；经电还原反应得到ⅱ所示的哌唑类抗精神病药物关键中间体或其盐。

相对于参比电极，阴极工作电极电压为1.20v～2.50v；所述的阴极工作电极电流密度选自：25.0ma/cm²～650.0ma/cm²；电解温度选自：25℃～80℃。优选的，所述隔膜式电解槽的参比电极选自：饱和氯化钾甘汞电极。所述隔膜式电解槽的阴极选自：黄铜电极、紫铜电极、钛网电极、镍、铅、锡、铂或石墨电极。

所述隔膜式电解槽的阳极选自：dsa电极、铂网或钛基铂电极；其中dsa电极，金属氧化物阳极，主要为钛、锰、钴、贵金属钌、铱等的氧化物，基体为钛。

所述隔膜式电解槽的隔膜为hf-101强酸型阳离子交换膜。

所述阴极电解液中的有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、c1～c5直链醇、c3～c5支链醇、乙腈、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单乙醚或乙二醇二乙醚中的任意一种或几种；

所述阴极电解液中的酸性溶液为：氯化铵、盐酸溶液、硫酸溶液、磷酸溶液、氢溴酸溶液、对甲苯磺酸溶液、甲磺酸溶液或三氟甲磺酸溶液。

优选的，所述阴极电解液中苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪衍生物或其盐的浓度选自：4.0g/l～16.0g/l，酸溶液浓度选自：0.05mol/l～1.0mol/l。

酸性溶液作为电还原反应的电解质，在此浓度范围内阴极电解液具有合适的导电性。

进一步优选，所述阴极电解液的配制方法为：苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪衍生物或其盐溶解于有机溶剂中得到有机溶液，所述的有机溶液与所述的酸性溶液按体积比1∶0.5～2混合，得到混合溶液。所述的阳极电解液为磷酸溶液或硫酸溶液，酸性溶液利于质子移动。所述阴极电解液和所述阳极电解液的液面处于同一水平。

所述的电还原反应终点采用薄层层析法(tlc)判断；经薄层层析后，当原料点基本消失时，停止电解；展开剂为v石油醚∶v乙酸乙酯＝4∶1，紫外灯显色。电解完全后，得到依匹哌唑的中间体ⅱ或其盐。

ⅱ所示的哌唑类抗精神病药物关键中间体选自：2-[4-[4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基]苯胺、3-[4-[4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丙氧基]苯胺、3-[4-[4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基]苯胺或4-[4-[4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基]苯胺；其中，3-[4-[4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基]苯胺或其盐是制备依匹哌唑的关键中间体。

本发明的有益效果，具体在于：

(1)发明了一种新化合物——苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪衍生物或其盐，可用于制备治疗精神分裂症的依匹哌唑。

(2)苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪衍生物或其盐的电还原反应无需有毒或危险的还原剂，“电子”就是清洁的反应试剂，是发展“绿色制药工业”的重要组成部分。

本发明提供了一种采用电还原制备式ⅱ所示的依匹哌唑中间体或其盐，绿色环保、操作条件温和，工艺可控，中间体的收率和纯度均得到了提高。

附图说明

图1隔膜式电解槽的结构示意图。

具体实施方式

下面通过几个具体实例对本发明作进一步说明，其目的仅在于更好理解本发明的内容而非限制本发明的保护范围。

实施例1

1-(4-溴丁氧基)-3-硝基苯的制备

20mmol3-硝基苯酚和24mmmol碳酸钾加入到30mln,n-二甲基甲酰胺中，常温搅拌1h，然后向混合物中加入32mmol1,4-二溴丁烷反应16.0h；反应液倒入200ml水中，100ml二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用2％氢氧化钠溶液100ml洗3次，100ml水清洗2次；无水硫酸钠干燥；旋蒸回收溶剂，用石油醚-乙酸乙酯(v石油醚∶v乙酸乙酯＝50∶1)柱层析，纯化得到3.70g1-(4-溴丁氧基)-3-硝基苯，收率67.5％；¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.88—7.84(m，1h，c6h4)，7.76(t，j＝2.3hz，1h，c6h4)，7.47(t，j＝8.2hz，1h，c6h4)，7.25(dd，j＝8.6hz，2.1hz，1h，c6h4)，4.12(t，j＝6.4hz，2h，och2)，3.54(t，j＝6.4hz，2h，ch2)，2.15—2.02(m，4h，ch2ch2)。

实施例2

1-(4-氯丁氧基)-3-硝基苯的制备

20mmol3-硝基苯酚和24mmmol碳酸钾加入到30mln,n-二甲基甲酰胺中，常温搅拌1h，然后向混合物中加入20mmol1-溴-4-氯丁烷进行隔夜反应16h；将反应液倒入200ml水中，用100ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用2％氢氧化钠溶液100ml清洗3次，用100ml的水清洗2次；用无水硫酸钠干燥有机相；旋蒸回收溶剂，用石油醚：乙酸乙酯＝50∶1柱层析，纯化得到3.26g1-(4-氯丁氧基)-3-硝基苯，收率71.0％；¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.88—7.84(m，1h，c6h4)，7.76(t，j＝2.3hz，1h，c6h4)，7.47(t，j＝8.2hz，1h，c6h4)，7.25(dd，j＝8.6hz，2.1hz，1h，c6h4)，4.12(t，j＝6.4hz，2h，och2)，3.54(t，j＝6.4hz，2h，ch2)，2.15—2.02(m，4h，ch2ch2)。

实施例3

1-(苯并[b]噻吩-4-基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪的制备

10mmol1-(4-溴丁氧基)-3-硝基苯、10mmmol1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐和12mmol碳酸钾加入到25ml乙腈中，回流48h。除去无机物，洗涤滤液，浓缩滤液，回收有机溶剂。在浓缩物中加入30ml二氯甲烷和10ml水，水层用20ml二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用水洗至中性。用无水硫酸钠干燥有机相，抽滤；用v石油醚∶v乙酸乙酯＝10∶1柱层析，得到2.41g1-(苯并噻吩基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪；产率58.6％；¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.86(d，j＝9.2hz，1h，c6h4)，7.78(t，j＝2.1hz，1h，c6h4)，7.60(d，j＝8.0hz，1h，c6h4)，7.49～7.45(m，2h，sch＝ch)，7.43(d，j＝5.6hz，1h，c6h4)，7.35～7.27(m，2h，c6h3)，6.94(d，j＝7.6hz，1h，c6h3)，4.13(t，j＝6.3hz，2h，och2)，3.25(s，4h，ch2nch2)，2.77(s，4h，ch2nch2)，2.61～2.56(m，2h，nch2)，1.98～1.91(m，2h，ch2)，1.85～1.80(m，2h，ch2)。

用实施例2制得的1-(4-氯丁氧基)-3-硝基苯替代1-(4-溴丁氧基)-3-硝基苯，同样可制备1-(苯并噻吩基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪。

实施例4

1-(苯并[b]噻吩-4-基)-4-(4-(2-硝基苯氧基)丁基)哌嗪的制备

按实施例3的方法操作制备1-(苯并[b]噻吩-4-基)-4-(4-(2-硝基苯氧基)丁基)哌嗪。

实施例5

1-(苯并[b]噻吩-4-基)-4-(4-(4-硝基苯氧基)丁基)哌嗪的制备

按实施例3的方法操作制备1-(苯并[b]噻吩-4-基)-4-(4-(4-硝基苯氧基)丁基)哌嗪。

实施例6

1-(苯并[b]噻吩-4-基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丙基)哌嗪的制备

按实施例3的方法操作制备1-(苯并[b]噻吩-4-基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丙基)哌嗪。

实施例7

1-(苯并[b]噻吩-4-基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪的电还原制备3-[4-[4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基]苯胺

图1所示隔膜式电解槽，阴极(紫铜)电解槽中加入磁力搅拌子。0.73mmol(0.30g)1-(苯并噻吩基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪加入隔膜式电解槽的阴极(紫铜)电解室中，加入30ml乙腈和1.0mol/l氯化铵溶液30ml，阳极(铂网)电解室加入0.25mol/l硫酸溶液60ml，阴极用饱和甘汞电极(sce)作参比电极，控制阴极与参比电极间恒电压2.0v，阴极(紫铜)和阳极(铂网)的有效电极面积各为2.0cm²，电流密度48.0～143.0ma/cm²；在40℃恒温水浴锅中搅拌5h；反应完全后，用二氯甲烷20ml萃取3次，用无水硫酸钠干燥有机层，得到0.25g3-[4-[4-(苯并噻吩基)哌嗪基]丁氧基]苯胺；产率89.9％。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.60(d，j＝8.0hz，1h，c6h3)，7.46(d，j＝5.5hz，1h，sch＝ch)，7.44(d，j＝5.5hz，1h，sch＝ch)，7.33(d，j＝7.7hz，1h，c6h3)，7.10(t，j＝8.0hz，1h，c6h4)，6.95(d，j＝7.6hz，1h，c6h3)，6.41～6.27(m，3h，c6h4)，4.01(t，j＝6.1hz，2h，och2)，3.70(s，2h，nh2)，3.26(s，4h，ch2nch2)，2.78(s，4h，ch2nch2)，2.58(t，j＝7.2hz，2h，nch2)，1.92～1.84(m，2h，ch2)，1.83～1.75(m，2h，ch2)。

实施例8

1-(苯并[b]噻吩-4-基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪的电还原制备3-[4-[4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基]苯胺

图1所示隔膜式电解槽，阴极(紫铜)电解槽中加入磁力搅拌子。0.73mmol1-(苯并噻吩基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪加入隔膜式电解槽的阴极(紫铜)电解室中，加入30ml乙腈和1.0mol/l的盐酸溶液30ml，阳极(铂网)电解室加入0.25mol/l硫酸溶液60ml；阴极用饱和甘汞电极(sce)作参比电极，控制阴极与参比电极间恒电压2.0v，阴极(紫铜)和阳极(铂网)的有效电极面积各为2.0cm²，电流密度252.0～628.0ma/cm²；40℃恒温水浴锅中搅拌4h；加naoh溶液至反应液呈弱碱性，用二氯甲烷20ml萃取3次，用无水硫酸钠干燥有机层，得到0.27g3-[4-[4-(苯并噻吩基)哌嗪基]丁氧基]苯胺；产率97.1％；¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.60(d，j＝8.0hz，1h，c6h3)，7.46(d，j＝5.5hz，1h，sch＝ch)，7.44(d，j＝5.5hz，1h，sch＝ch)，7.33(d，j＝7.7hz，1h，c6h3)，7.10(t，j＝8.0hz，1h，c6h4)，6.95(d，j＝7.6hz，1h，c6h3)，6.41～6.27(m，3h，c6h4)，4.01(t，j＝6.1hz，2h，och2)，3.70(s，2h，nh2)，3.26(s，4h，ch2nch2)，2.78(s，4h，ch2nch2)，2.58(t，j＝7.2hz，2h，nch2)，1.92～1.84(m，2h，ch2)，1.83～1.75(m，2h，ch2)。

实施例9

1-(苯并[b]噻吩-4-基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丙基)哌嗪的电还原制备3-[4-[4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丙氧基]苯胺

按实施例8的方法操作制备3-[4-[4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丙氧基]苯胺。

实施例10

1-(苯并[b]噻吩-4-基)-4-(4-(4-硝基苯氧基)丁基)哌嗪的电还原制备4-[4-[4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基]苯胺

按实施例8的方法操作制备4-[4-[4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基]苯胺。

实施例11

1-(苯并[b]噻吩-4-基)-4-(4-(2-硝基苯氧基)丁基)哌嗪的电还原制备2-[4-[4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基]苯胺

按实施例8的方法操作制备2-[4-[4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基]苯胺。

在本说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书和附图应被认为是说明性的而非限制性的。