本发明属制药技术领域，具体涉及一种缬更昔洛韦的制备方法。
背景技术：
缬更昔洛韦(valganciclovir)商品名：valcyte，化学名：(s)222氨基232甲基丁酸(r,s)222[(22氨基262氧代21,62二氢29h2嘌呤292基)甲氧基]232羟基丙酯，又称为l2缬氨酸222(鸟嘌呤292基甲氧基)232羟基丙酯。分子式c14h22n6o5，分子结构为：
缬更昔洛韦是国际较新的抗病毒药物，主要用于治疗hiv感染者(aids患者)因感染巨细胞病毒(cmv)所致急性视网膜炎；2003年5月扩大了其适应症，用于预防和治疗器官移植者继发cmv感染。最初由瑞士罗氏公司研制开发，2001年3月获准美国fda许可，2001年5月首次在美国上市。
目前，缬更昔洛韦的制备主要有以下几种工艺：
工艺路线1
以更昔洛韦为原料，先与三甲基氯硅烷反应生成n2-硅烷化合物，将更昔洛韦的2位氨基保护起来；其后，咪唑与n-苄氧基羰基-l-缬氨酸-n-酰基酸酐酯化缩合，再用hcl酸化处理得单保护的更昔洛韦盐酸盐衍生物(单酯：o-缬氨酸基更昔洛韦衍生物)；最后，在ch3oh/hcl溶剂中，钯/碳催化下氢化还原脱保护基苄氧羰基，得到缬更昔洛韦盐酸盐。
该法的特点是没有预先对两个醇羟基中的一个进行保护，其工艺路线简单。缺点是需要严格通过控制反应条件，才能使产物中单酯较多，而双酯(o,o′2-二缬氨酸基更昔洛韦衍生物)较少，其中单酯产物进一步处理后可以得到目标产物，单酯、双酯的分离较困难；另外，第一步反应中，更昔洛韦的醇羟基也很容易与(me)3sicl反应，生成硅醚类副产物，对主反应不利。
工艺路线2
不保护2位氨基情况下，更昔洛韦与活泼的l2缬氨酸衍生物在三乙胺催化下反应，主要生成双酯(o,o′-二缬氨酸基更昔洛韦衍生物)，再在丙胺作用下水解，有选择性地除去其中一个羟基上的l2缬氨酸基团，得单酯(o-缬氨酸基更昔洛韦衍生物)，再经中压氢化还原脱保护基，得缬更昔洛韦盐酸盐。
该法优点是步骤少，但在第一步、第二步反应过程中都会得到双酯、单酯的混合物，分离困难，不利于工业生产。
工艺路线3
该法是也对更昔洛韦的一个醇羟基、2位氨基预先进行保护，更昔洛韦与原甲酸三甲酯(或原甲酸三苄酯等)在三氟乙酸催化下反应、经甲酸酸化，得引入保护基的取代更昔洛韦。然后在三乙胺的催化下，与活泼的酸酐类化合物酯化，得到单酯，用hcl酸化处理脱保护基甲酰基。最后氢化还原得到目标产物。
该路线中，用来引入保护基的原料原甲酸三甲酯价廉、易得，但酸化处理除去保护基甲酰基较困难，因为此时醇羟基上的缬氨酸基容易同时除去。因而上述工艺在工业上并未应用。
工艺路线4
以取代鸟嘌呤比如n2-乙酰基鸟嘌呤为原料，在六甲基二硅烷、三氟甲磺酸的催化下，与2-乙酰氧基甲氧基-1,3-二苄氧基丙烷反应，生成两个醇羟基、2位氨基都引入保护基的取代更昔洛韦，然后在甲醇或乙醇溶剂中、经钯/碳催化加氢脱掉一个醇羟基上的苄基、再经羟氨处理脱除氨基上的乙酰基，得到单取代的o-苄基取代更昔洛韦。再在二环已基碳二亚胺催化下，与n-苄氧基甲酰基-l-缬氨酸酯化缩合生成缬氨酸酯，最后氢化还原得目标产物。
该路线以取代鸟嘌呤为原料，直接合成得取代更昔洛韦，在醇羟基、2位氨基都引入了保护基，避免了双酯(o,o′-二缬氨酸基更昔洛韦衍生物)的产生；但是反应步骤较多，路线太长，另外原料2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二苄氧基丙烷不易得，需要合成，由此造成生产成本较高。
工艺路线5
与路线4类似，直接以鸟嘌呤等为原料，在六甲基二硅烷、三氟甲磺酸催化下，与活泼试剂如1-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲氧基-3-苄氧基丙烷或1-苄氧基-2-丙酰氧基甲氧基-3-丙酰氧基丙烷反应，先生成两个醇羟基都引入保护基的取代更昔洛韦，然后碱水解去除一个羟基上的乙酰基保护基，得到单取代的o-苄基取代更昔洛韦。再在二环已基碳二亚胺催化下，与n-苄氧基甲酰基-l-缬氨酸酯化缩合生成缬氨酸酯，最后氢化还原得目标产物。
该路线与路线4存在同样的问题，起始原料不易得，需要合成，由此造成生产成本也较高。
而且上述工艺中，已经应用于工业化生产的工艺最终都需要在钯/碳催化下氢化还原脱保护基苄氧羰基，不但催化剂成本较高，而且反应存在安全隐患，最终产物的非对映异构体比例只能控制在0.8～1.2之间，仅仅只能满足美国35版药典的非对映异构体比率指标(45：55)～(55：45)。
技术实现要素：
本发明针对现有技术中存在的至少一种技术问题，提供一种缬更昔洛韦的制备方法，能够通过工艺步骤的改进，降低生产成本，而且能在不增加工艺难度、不会大幅影响收率的情况下提高最终产物的非对映异构体比例，制备出非对映异构体比率指标更佳的缬更昔洛韦。
为解决上述问题，本发明的技术方案如下：
一种缬更昔洛韦的制备方法，包括如下步骤：
s1.中间体制备：以更昔洛韦为原料制备单氧更昔洛韦；
s2.单氧cbz缬更昔洛韦的制备：将步骤s1制备的单氧更昔洛韦与n-苄氧羰基缬氨酸和4-二甲氨基吡啶反应，纯化、结晶制得单氧cbz缬更昔洛韦；
s3.缬更昔洛韦盐酸盐的制备：将步骤s2制得的单氧cbz缬更昔洛韦在氢溴酸的甲醇溶液中脱保护基反应，反应液用盐酸酸化处理，而后浓缩结晶，最后经重结晶制得缬更昔洛韦盐酸盐粗品；
s4.缬更昔洛韦的制备：将步骤s3制得的缬更昔洛韦盐酸盐粗品加异丙醇和水混合溶解，而后降温结晶，制得最终的缬更昔洛韦。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，所述步骤s1包括以下步骤：
1)、更昔洛韦与原甲酸三甲酯在三氟乙酸催化下反应，hplc检测更昔洛韦含量低于1％后，对反应液抽滤，得到固体湿品；
2)、将步骤1)得到的固体湿品在二甲基亚砜中升温溶解，而后加入甲醇降温结晶，滤出结晶产物烘干后制得单氧更昔洛韦。
优选的，所述步骤1)中，按每100克更昔洛韦计，需要400～600毫升的二甲基甲酰胺溶剂，添加60～80毫升的原乙酸三甲酯；所述步骤2)中，按每100克更昔洛韦计，需要二甲基亚砜130～155毫升，需要添加甲醇100毫升以上。
优选的，所述步骤1)中，所述催化反应的反应过程为室温下搅拌1小时，升温至55℃～60℃反应3～5小时。
进一步，所述步骤s2包括以下步骤：
1、将单氧更昔洛韦和n-苄氧羰基缬氨酸加入到二甲基甲酰胺中搅拌溶解，冷却至0～-5℃，而后加入4-二甲氨基吡啶搅拌，得到反应液；
2、将二环己基碳二亚胺加入到二甲基甲酰胺中溶解，降温至0～-5℃，而后滴加至步骤1的反应液中，滴加完毕后将反应液升温至0～5℃，搅拌反应，直至hplc检测单氧更昔洛韦含量低于0.5％后，过滤，得到滤液；
3、将步骤2的滤液真空蒸干，残留物加甲醇溶解，而后加庚烷结晶，最后抽滤、干燥，得到固体产物；
4、将步骤3制得的固体产物加入到甲醇和水以9:1的体积比混合而成的混合溶液中，升温回流溶解，而后降温结晶，最后抽滤、干燥，得到单氧cbz缬更昔洛韦。
优选的，所述步骤1中，按每100克单氧更昔洛韦计，需添加n-苄氧羰基缬氨酸120～140克、需二甲基甲酰胺700～800毫升，需加入4-二甲氨基吡啶5～8g；所述步骤2中，按每100克单氧更昔洛韦计，需要二环己基碳二亚胺130～170g，需二甲基甲酰胺溶剂400～500毫升；所述步骤3中，按每100克单氧更昔洛韦计，需甲醇600～700毫升，需庚烷300～350毫升；所述步骤4中，按每100克单氧更昔洛韦计，需混合溶液600～700毫升。
进一步，所述步骤s3具体包括以下步骤：
①、将溴氢酸甲醇溶液和甲醇混合，加入单氧cbz缬更昔洛韦，搅拌降温至-5℃，加水，而后缓慢升温至0～5℃，搅拌反应，最后升温室温搅拌，直至hplc检测单氧cbz缬更昔洛韦消失；
②、向步骤①的最终反应液中加入活性炭，搅拌反应至完全脱色，而后抽滤，滤液降温至0～5℃，缓慢加入10％碳酸氢钠溶液，调节滤液ph值为5～6，真空浓缩至呈油状，停止浓缩；
③、向步骤②制得的油状物中加入甲醇，升温至35～40℃，搅拌使盐析出，冷却抽滤除去白色盐，滤液真空浓缩至油状物，而后加入甲醇和盐酸，再次真空浓缩至油状物，上述过程重复2～5次；
④、向步骤③最终得到浓缩的油状物中加入甲醇搅拌溶解，滴加异丙醇，而后抽滤，制得缬更昔洛韦盐酸盐粗品。
优选的，所述步骤①中，按每100克单氧cbz缬更昔洛韦原料计，需加4mol/l溴氢酸甲醇溶液250～300毫升，需加甲醇700～800毫升，加水量不超过6毫升；所述步骤③中，按每100克单氧cbz缬更昔洛韦原料计，需先加入300～350毫升甲醇，而后加入150～170毫升甲醇和7～8毫升36％的盐酸；所述步骤④中，按每100克单氧cbz缬更昔洛韦原料计，需加入100～120毫升甲醇，需滴加450～500毫升庚烷。
优选的，所述步骤①中，缓慢升温至0～5℃后，搅拌反应3～3.5小时；所述步骤③中，搅拌使盐析出需搅拌1小时以上。
优选的，所述步骤③中，处理过程重复4次。
本发明的有益效果是：本发明采用氢溴酸的甲醇溶液脱除单氧cbz缬更昔洛韦的cbz保护基，在反应总收率仅有细微下降、最终产物的纯度不变的情况下，制得的缬更昔洛韦的手性的控制指标非对映异构体比率能够稳定在(49.0：48.5)～(49.5:48.5)，较美国药典的非对映异构体比率指标(45：55)～(55：45)有大幅度的提升，远超现有已知制备工艺；本发明的制备方法制备出的缬更昔洛韦，单个杂质的含量较低，能够控制在0.15％以下，满足国家药品注册管理相关规定中对于杂质质量控制的要求；本发明未采用在钯/碳催化下氢化还原脱保护基苄氧羰基的方式，整个工艺过程更加安全，而且无需使用贵金属催化剂，降低了整体的生产成本。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
一种缬更昔洛韦的制备方法，包括如下步骤：
s1.中间体制备：以更昔洛韦为原料制备单氧更昔洛韦；
s2.单氧cbz缬更昔洛韦的制备：将步骤s1制备的单氧更昔洛韦与n-苄氧羰基缬氨酸和4-二甲氨基吡啶反应，纯化、结晶制得单氧cbz缬更昔洛韦；
s3.缬更昔洛韦盐酸盐的制备：将步骤s2制得的单氧cbz缬更昔洛韦在氢溴酸的甲醇溶液中脱保护基反应，反应液用盐酸酸化处理，而后浓缩结晶，最后经重结晶制得缬更昔洛韦盐酸盐粗品；
s4.缬更昔洛韦的制备：将步骤s3制得的缬更昔洛韦盐酸盐粗品加异丙醇和水混合溶解，而后降温结晶，制得最终的缬更昔洛韦。
本发明之前，缬更昔洛韦的合成除了有文献报道采用甲酰基保护基外，基本以cbz保护基为主。甲酰基保护基由于难以去除，而且工艺的杂质含量不易控制，结晶效果也不佳，产品收率难以保证，所以目前并未在工业上得到应用。而采用cbz保护基的工艺，全部采用在钯/碳催化下氢化还原脱保护基的方式脱保护，就目前的文献报道，采用氢化还原脱保护基最为高效，收率最高，而且不会引入新的杂质，因而上述脱保护基的方式是目前缬更昔洛韦的合成工艺的标准方式，被各国列为标准工艺。
然而，发明人发现，采用氢溴酸的甲醇溶液脱保护基同样不会带入新的杂质，氢溴酸易挥发且沸点低，可以通过蒸干完全去除。而且发明人通过实验研究发现，采用氢溴酸脱保护基，而后盐酸化处理反应液后制备缬更昔洛韦盐酸盐的反应收率经工艺优化后可以达到75％以上，与氢化还原相比，收率仅仅只降低了不到10％，纯度也能控制在99.5％以上。与氢化还原相比，反应过程也并不复杂，而且制得的缬更昔洛韦盐酸盐非对应异构体的比例有了较大的提高，最终制得的缬更昔洛韦的非对应异构体的比例也能够较大的提高，能够大幅改善药品的质量。上述发现为改进缬更昔洛韦的合成工艺提供了有效的基础，克服了各国标准工艺中的技术偏见。
为了控制纯度和杂质含量，发明人在制备缬更昔洛韦盐酸盐时引入了重结晶的步骤，通过检测，引入上述步骤后，产品单个杂质含量能够控制在0.15％以内，完全满足我国药品注册管理相关规定对杂质的质量控制要求。
发明人推测，改善手性指标的原因可能是在脱保护基反应时引入了卤族元素参与反应而导致最终非对应异构体比例发生了变化，而重结晶的引入也应该对手性指标的改善起到了协同的促进作用。
本发明最初的目的是为了改善整个生产工艺的安全性，同时降低成本，在设计之初考虑用更为安全的脱保护基方式，同时避免贵金属催化剂的使用，而在工艺优化过程中，为了使纯度和杂质含量的控制水平能够与现有工艺相比持平或提升，引入了重结晶步骤。最终的工艺方法使得缬更昔洛韦的手性指标有了明显的改善，明显取得了意想不到的技术效果。
在本发明较为优选的实施方式中，所述步骤s1包括以下步骤：
1)、更昔洛韦与原甲酸三甲酯在三氟乙酸催化下反应，hplc检测更昔洛韦含量低于1％后，对反应液抽滤，得到固体湿品；
2)、将步骤1)得到的固体湿品在二甲基亚砜中升温溶解，而后加入甲醇降温结晶，滤出结晶产物烘干后制得单氧更昔洛韦。
优选的，所述步骤1)中，按每100克更昔洛韦计，需要400～600毫升的二甲基甲酰胺溶剂，添加60～80毫升的原乙酸三甲酯；所述步骤2)中，按每100克更昔洛韦计，需要二甲基亚砜130～155毫升，需要添加甲醇100毫升以上。
优选的，所述步骤1)中，所述催化反应的反应过程为室温下搅拌1小时，升温至55℃～60℃反应3～5小时。
上述改进的技术方案是对单氧更昔洛韦制备过程的优化，发明人通过对原料配比的大量实验，最终确定了上述工艺过程及相应的最优原料配比。反应过程与原料配比的协同设计使得整个工艺过程的收率能够控制在68.5％以上，产物的纯度能够控制在95％以上，单个杂质的含量能够控制在0.5％以内。
发明人在优化上述工艺过程时，工艺过程的设计和配比的调整是同步进行的，最终的优化工艺确定是基于实验结果和发明人经验结合后得到的，而且能够有效与后续工艺过程配合，从而有效控制单个杂质的含量和最终收率。上述工艺各原料的配比最佳，工艺过程最为合理，反应最为完全。
在本发明较为优选的实施方式中，所述步骤s2包括以下步骤：
1、将单氧更昔洛韦和n-苄氧羰基缬氨酸加入到二甲基甲酰胺中搅拌溶解，冷却至0～-5℃，而后加入4-二甲氨基吡啶搅拌，得到反应液；
2、将二环己基碳二亚胺加入到二甲基甲酰胺中溶解，降温至0～-5℃，而后滴加至步骤1的反应液中，滴加完毕后将反应液升温至0～5℃，搅拌反应，直至hplc检测单氧更昔洛韦含量低于0.5％后，过滤，得到滤液；
3、将步骤2的滤液真空蒸干，残留物加甲醇溶解，而后加庚烷结晶，最后抽滤、干燥，得到固体产物；
4、将步骤3制得的固体产物加入到甲醇和水以9:1的体积比混合而成的混合溶液中，升温回流溶解，而后降温结晶，最后抽滤、干燥，得到单氧cbz缬更昔洛韦。
优选的，所述步骤1中，按每100克单氧更昔洛韦计，需添加n-苄氧羰基缬氨酸120～140克、需二甲基甲酰胺700～800毫升，需加入4-二甲氨基吡啶5～8g；所述步骤2中，按每100克单氧更昔洛韦计，需要二环己基碳二亚胺130～170g，需二甲基甲酰胺溶剂400～500毫升；所述步骤3中，按每100克单氧更昔洛韦计，需甲醇600～700毫升，需庚烷300～350毫升；所述步骤4中，按每100克单氧更昔洛韦计，需混合溶液600～700毫升。
上述改进的技术方案是对单氧cbz缬更昔洛韦制备过程的优化，发明人通过对原料配比的大量实验，最终确定了上述工艺过程及相应的最优原料配比。反应过程与原料配比的协同设计使得整个工艺过程的收率能够控制在92％以上，产物的纯度能够控制在99.5％以上，单个杂质的含量能够控制在0.2％以内。发明人在优化上述工艺过程时，工艺过程的设计和配比的调整是同步进行的，最终的优化工艺确定是基于实验结果和发明人经验结合后得到的，而且能够有效与后续工艺过程配合，从而有效控制单个杂质的含量和最终收率。上述工艺各原料的配比最佳，工艺过程最为合理，反应最为完全。
在本发明较为优选的实施方式中，所述步骤s3具体包括以下步骤：
①、将溴氢酸甲醇溶液和甲醇混合，加入单氧cbz缬更昔洛韦，搅拌降温至-5℃，加水，而后缓慢升温至0～5℃，搅拌反应，最后升温室温搅拌，直至hplc检测单氧cbz缬更昔洛韦消失；
②、向步骤①的最终反应液中加入活性炭，搅拌反应至完全脱色，而后抽滤，滤液降温至0～5℃，缓慢加入10％碳酸氢钠溶液，调节滤液ph值为5～6，真空浓缩至呈油状，停止浓缩；
③、向步骤②制得的油状物中加入甲醇，升温至35～40℃，搅拌使盐析出，冷却抽滤除去白色盐，滤液真空浓缩至油状物，而后加入甲醇和盐酸，再次真空浓缩至油状物，上述过程重复2～5次；
④、向步骤③最终得到浓缩的油状物中加入甲醇搅拌溶解，滴加异丙醇，而后抽滤，制得缬更昔洛韦盐酸盐粗品。
优选的，所述步骤①中，按每100克单氧cbz缬更昔洛韦原料计，需加4mol/l溴氢酸甲醇溶液250～300毫升，需加甲醇700～800毫升，加水量不超过6毫升；所述步骤③中，按每100克单氧cbz缬更昔洛韦原料计，需先加入300～350毫升甲醇，而后加入150～170毫升甲醇和7～8毫升36％的盐酸；所述步骤④中，按每100克单氧cbz缬更昔洛韦原料计，需加入100～120毫升甲醇，需滴加450～500毫升庚烷。
优选的，所述步骤①中，缓慢升温至0～5℃后，搅拌反应3～3.5小时；所述步骤③中，搅拌使盐析出需搅拌1小时以上。
优选的，所述步骤③中，处理过程重复4次。
本发明的核心在于缬更昔洛韦盐酸盐的制备，依据发明人的发现，采用溴氢酸甲醇溶液脱除cbz保护基，而后用活性炭脱色，最后经盐酸化处理，制备出缬更昔洛韦盐酸盐。由于溴氢酸甲醇溶液脱除cbz保护基的反应收率比氢化还原要低，因而发明人对整个原料配比和工艺过程进行了优化，最大限度的提升了收率，经过优化后，收率能够达到65％以上。
为了尽可能提升产品收率，降低生产成本，发明人在盐酸化处理步骤上进行了细致的优化，通过控制单次盐酸的加入量，多次反应，使缬更昔洛韦盐酸盐的制备反应能够尽可能完全。发明人通过实验发现，采用上述反应过程，还能有效提升缬更昔洛韦盐酸盐的手性指标。发明人推测，溴元素的引入配合多次反应控制反应时间和反应体系中盐酸的含量，从而让溴元素在反应体系中起到了类似催化剂的作用，从而有效提高了反应产物的手性指标，最终取得了意想不到的效果。
以下是本发明具体实施例。
实施例1
s1：在三颈瓶中加入100克更昔洛韦，500毫升的二甲基甲酰胺(dmf)，75毫升的原乙酸三甲酯，搅拌，加入1毫升以上的三氟乙酸，室温下搅拌1小时，升温至55～60℃反应3～5小时，检测更昔洛韦的残留小于1.0％后，冷却至室温，抽滤，得湿品。而后湿品加入150毫升二甲基亚砜(dmso)，升温到65℃以上溶解，加入甲醇100毫升，降温至室温，过滤，烘干得84克单乙酰更昔洛韦。
经检测计算，反应收率68.5％。hplc：95.0％，单个杂质小于0.5％。
s2：在三颈瓶中加入单氧更昔洛韦100克、n-苄氧羰基缬氨酸130克、750毫升的dmf搅拌溶解，冷却至0～-5℃，加入4-二甲氨基吡啶搅拌(dmap)5g，搅拌待用(溶液1)。
将二环己基碳二亚胺(dcc)150g，用450毫升的dmf溶解，控温2小时至0～-5℃滴加于上述溶液1中。滴加结束升温至0～5℃，搅拌15～20小时，hplc检测原料残留少于0.5％，过滤，除去dcc及生成的脲。滤液真空蒸干，残余物加入600毫升甲醇溶解，加入300毫升庚烷结晶，抽滤，干燥得白色固体170克。
想制得的白色固体中加入甲醇和水混合溶液(体积比：9：1)600毫升，升温回流溶解，降温，抽滤，得白色固体157克。
经检测计算，反应收率92.5％。hplc：99.6％，单个杂质小于0.2％。
s3：在三颈瓶中加入4mol/l溴氢酸甲醇溶液500毫升，甲醇1500毫升，单氧cbz缬更昔洛韦200克，搅拌降温至-5℃，加水10毫升，缓慢升温至0～5℃，搅拌3小时，升温至室温搅拌，hplc检测原料消失。
加入活性炭10克，搅拌1小时，抽滤，滤液降温至0～5℃，缓慢加入10％碳酸氢钠溶液，调节溶液ph值为5～6，真空浓缩至油状物，停止浓缩。
加入甲醇600毫升，升温至35～40℃搅拌1小时，冷却抽滤除去白色盐，滤液真空浓缩至油状物，加入300毫升甲醇，36％盐酸15毫升，真空真空浓缩至油状物，此过程重复4次。
第四次浓缩的油状物，加入甲醇200毫升搅拌溶解，滴加异丙醇900毫升，抽滤，得缬更昔洛韦盐酸盐粗品。
s4：将制得的缬更昔洛韦盐酸盐粗品加异丙醇和水混合溶解降温，结晶后得成品缬更昔洛韦90克。
经检测计算，反应总收率61.2％。hplc：99.6％，单个杂质小于0.15％。成品缬更昔洛韦的非对映异构体比率49.0：48.5。
实施例2
s1：在三颈瓶中加入100克更昔洛韦，600毫升的dmf，80毫升的原乙酸三甲酯，搅拌，加入1毫升以上的三氟乙酸，室温下搅拌1小时，升温至55～60℃反应3～5小时，检测更昔洛韦的残留小于1.0％后，冷却至室温，抽滤，得湿品。而后湿品加入130毫升dmso，升温到65℃以上溶解，加入甲醇110毫升，降温至室温，过滤，烘干得85克单乙酰更昔洛韦。
经检测计算，反应收率68.7％。hplc：95.0％，单个杂质小于0.5％。
s2：在三颈瓶中加入单氧更昔洛韦100克、n-苄氧羰基缬氨酸120克、700毫升的dmf搅拌溶解，冷却至0～-5℃，加入6g的dmap，搅拌待用(溶液1)。
将130g的dcc，用400毫升的dmf溶解，控温2小时至0～-5℃滴加于上述溶液1中。滴加结束升温至0～5℃，搅拌15～20小时，hplc检测原料残留少于0.5％，过滤，除去dcc及生成的脲。滤液真空蒸干，残余物加入650毫升甲醇溶解，加入320毫升庚烷结晶，抽滤，干燥得白色固体166克。
想制得的白色固体中加入甲醇和水混合溶液(体积比：9：1)600～700毫升，升温回流溶解，降温，抽滤，得白色固体154克。
经检测计算，反应收率92.1％。hplc：99.7％，单个杂质小于0.2％。
s3：在三颈瓶中加入4mol/l溴氢酸甲醇溶液550毫升，甲醇1400毫升，单氧cbz缬更昔洛韦200克，搅拌降温至-5℃，加水10毫升，缓慢升温至0～5℃，搅拌3小时，升温至室温搅拌，hplc检测原料消失。
加入活性炭10克，搅拌1小时，抽滤，滤液降温至0～5℃，缓慢加入10％碳酸氢钠溶液，调节溶液ph值为5～6，真空浓缩至油状物，停止浓缩。
加入甲醇650毫升，升温至35～40℃搅拌1小时，冷却抽滤除去白色盐，滤液真空浓缩至油状物，加入320毫升甲醇，36％盐酸14毫升，真空真空浓缩至油状物，此过程重复5次。
第四次浓缩的油状物，加入甲醇220毫升搅拌溶解，滴加异丙醇950毫升，抽滤，得缬更昔洛韦盐酸盐粗品。
s4：将制得的缬更昔洛韦盐酸盐粗品加异丙醇和水混合溶解降温，结晶后得成品缬更昔洛韦91克。
经检测计算，反应总收率60.9％。hplc：99.6％，单个杂质小于0.15％。成品缬更昔洛韦的非对映异构体比率49.5：48.2。
实施例3
s1：在三颈瓶中加入100克更昔洛韦，400毫升的dmf，600毫升的原乙酸三甲酯，搅拌，加入1毫升以上的三氟乙酸，室温下搅拌1小时，升温至55～60℃反应3～5小时，检测更昔洛韦的残留小于1.0％后，冷却至室温，抽滤，得湿品。而后湿品加入155毫升dmso，升温到65℃以上溶解，加入甲醇120毫升，降温至室温，过滤，烘干得79克单乙酰更昔洛韦。
经检测计算，反应收率66.2％。hplc：95.2％，单个杂质小于0.5％。
s2：在三颈瓶中加入单氧更昔洛韦100克、n-苄氧羰基缬氨酸140克、800毫升的dmf搅拌溶解，冷却至0～-5℃，加入8g的dmap，搅拌待用(溶液1)。
将170g的dcc，用500毫升的dmf溶解，控温2小时至0～-5℃滴加于上述溶液1中。滴加结束升温至0～5℃，搅拌15～20小时，hplc检测原料残留少于0.5％，过滤，除去dcc及生成的脲。滤液真空蒸干，残余物加入700毫升甲醇溶解，加入350毫升庚烷结晶，抽滤，干燥得白色固体172克。
想制得的白色固体中加入甲醇和水混合溶液(体积比：9：1)700毫升，升温回流溶解，降温，抽滤，得白色固体158克。
经检测计算，反应收率92.9％。hplc：99.6％，单个杂质小于0.2％。
s3：在三颈瓶中加入4mol/l溴氢酸甲醇溶液600毫升，甲醇1600毫升，单氧cbz缬更昔洛韦200克，搅拌降温至-5℃，加水10毫升，缓慢升温至0～5℃，搅拌3小时，升温至室温搅拌，hplc检测原料消失。
加入活性炭10克，搅拌1小时，抽滤，滤液降温至0～5℃，缓慢加入10％碳酸氢钠溶液，调节溶液ph值为5～6，真空浓缩至油状物，停止浓缩。
加入甲醇700毫升，升温至35～40℃搅拌1小时，冷却抽滤除去白色盐，滤液真空浓缩至油状物，加入340毫升甲醇，36％盐酸16毫升，真空真空浓缩至油状物，此过程重复3次。
第四次浓缩的油状物，加入甲醇240毫升搅拌溶解，滴加异丙醇1000毫升，抽滤，得缬更昔洛韦盐酸盐粗品。
s4：将制得的缬更昔洛韦盐酸盐粗品加异丙醇和水混合溶解降温，结晶后得成品缬更昔洛韦88克。
经检测计算，反应总收率60.7％。hplc：99.7％，单个杂质小于0.15％。成品缬更昔洛韦的非对映异构体比率49.2：48.4。
实施例4
s1：在三颈瓶中加入100克更昔洛韦，450毫升的dmf，70毫升的原乙酸三甲酯，搅拌，加入1毫升以上的三氟乙酸，室温下搅拌1小时，升温至55～60℃反应3～5小时，检测更昔洛韦的残留小于1.0％后，冷却至室温，抽滤，得湿品。而后湿品加入140毫升dmso，升温到65℃以上溶解，加入甲醇150毫升，降温至室温，过滤，烘干得84克单乙酰更昔洛韦。
经检测计算，反应收率68.5％。hplc：95.2％，单个杂质小于0.5％。
s2：在三颈瓶中加入单氧更昔洛韦100克、n-苄氧羰基缬氨酸125克、720毫升的dmf搅拌溶解，冷却至0～-5℃，加入7g的dmap，搅拌待用(溶液1)。
将140g的dcc，用475毫升的dmf溶解，控温2小时至0～-5℃滴加于上述溶液1中。滴加结束升温至0～5℃，搅拌15～20小时，hplc检测原料残留少于0.5％，过滤，除去dcc及生成的脲。滤液真空蒸干，残余物加入630毫升甲醇溶解，加入310毫升庚烷结晶，抽滤，干燥得白色固体172克。
想制得的白色固体中加入甲醇和水混合溶液(体积比：9：1)600～700毫升，升温回流溶解，降温，抽滤，得白色固体158克。
经检测计算，反应收率92.6％。hplc：99.6％，单个杂质小于0.2％。
s3：在三颈瓶中加入4mol/l溴氢酸甲醇溶液570毫升，甲醇1540毫升，单氧cbz缬更昔洛韦200克，搅拌降温至-5℃，加水10毫升，缓慢升温至0～5℃，搅拌3小时，升温至室温搅拌，hplc检测原料消失。
加入活性炭10克，搅拌1小时，抽滤，滤液降温至0～5℃，缓慢加入10％碳酸氢钠溶液，调节溶液ph值为5～6，真空浓缩至油状物，停止浓缩。
加入甲醇680毫升，升温至35～40℃搅拌1小时，冷却抽滤除去白色盐，滤液真空浓缩至油状物，加入310毫升甲醇，36％盐酸14.5毫升，真空真空浓缩至油状物，此过程重复5次。
第四次浓缩的油状物，加入甲醇230毫升搅拌溶解，滴加异丙醇960毫升，抽滤，得缬更昔洛韦盐酸盐粗品。
s4：将制得的缬更昔洛韦盐酸盐粗品加异丙醇和水混合溶解降温，结晶后得成品缬更昔洛韦91克。
经检测计算，反应总收率61.3％。hplc：99.6％，单个杂质小于0.15％。成品缬更昔洛韦的非对映异构体比率49.2：48.5。
实施例5
s1：在三颈瓶中加入100克更昔洛韦，550毫升的dmf，65毫升的原乙酸三甲酯，搅拌，加入1毫升以上的三氟乙酸，室温下搅拌1小时，升温至55～60℃反应3～5小时，检测更昔洛韦的残留小于1.0％后，冷却至室温，抽滤，得湿品。而后湿品加入135毫升dmso，升温到65℃以上溶解，加入甲醇130毫升，降温至室温，过滤，烘干得82克单乙酰更昔洛韦。
经检测计算，反应收率68.2％。hplc：95.0％，单个杂质小于0.5％。
s2：在三颈瓶中加入单氧更昔洛韦100克、n-苄氧羰基缬氨酸135克、740毫升的dmf搅拌溶解，冷却至0～-5℃，加入6g的dmap，搅拌待用(溶液1)。
将160g的dcc，用440毫升的dmf溶解，控温2小时至0～-5℃滴加于上述溶液1中。滴加结束升温至0～5℃，搅拌15～20小时，hplc检测原料残留少于0.5％，过滤，除去dcc及生成的脲。滤液真空蒸干，残余物加入600～700毫升甲醇溶解，加入300～350毫升庚烷结晶，抽滤，干燥得白色固体170克。
想制得的白色固体中加入甲醇和水混合溶液(体积比：9：1)600～700毫升，升温回流溶解，降温，抽滤，得白色固体157克。
经检测计算，反应收率92.5％。hplc：99.6％，单个杂质小于0.2％。
s3：在三颈瓶中加入4mol/l溴氢酸甲醇溶液560毫升，甲醇1490毫升，单氧cbz缬更昔洛韦200克，搅拌降温至-5℃，加水10毫升，缓慢升温至0～5℃，搅拌3小时，升温至室温搅拌，hplc检测原料消失。
加入活性炭10克，搅拌1小时，抽滤，滤液降温至0～5℃，缓慢加入10％碳酸氢钠溶液，调节溶液ph值为5～6，真空浓缩至油状物，停止浓缩。
加入甲醇640毫升，升温至35～40℃搅拌1小时，冷却抽滤除去白色盐，滤液真空浓缩至油状物，加入330毫升甲醇，36％盐酸15毫升，真空真空浓缩至油状物，此过程重复4次。
第四次浓缩的油状物，加入甲醇210毫升搅拌溶解，滴加异丙醇980毫升，抽滤，得缬更昔洛韦盐酸盐粗品。
s4：将制得的缬更昔洛韦盐酸盐粗品加异丙醇和水混合溶解降温，结晶后得成品缬更昔洛韦94克。
经检测计算，反应总收率62.1％。hplc：99.6％，单个杂质小于0.15％。成品缬更昔洛韦的非对映异构体比率49.7：48.3。
实施例6
s1：在三颈瓶中加入100克更昔洛韦，500毫升的dmf，72毫升的原乙酸三甲酯，搅拌，加入1.2毫升的三氟乙酸，室温下搅拌1小时，升温至55～60℃反应3～5小时，检测更昔洛韦的残留小于1.0％后，冷却至室温，抽滤，得湿品。而后湿品加入144毫升dmso，升温到65℃以上溶解，加入甲醇122毫升，降温至室温，过滤，烘干得87克单乙酰更昔洛韦。
经检测计算，反应收率69.2％。hplc：95.8％，单个杂质小于0.5％。
s2：在三颈瓶中加入单氧更昔洛韦100克、n-苄氧羰基缬氨酸127克、768毫升的dmf搅拌溶解，冷却至0～-5℃，加入6.4g的dmap，搅拌待用(溶液1)。
将155g的dcc，用472毫升的dmf溶解，控温2小时至0～-5℃滴加于上述溶液1中。滴加结束升温至0～5℃，搅拌15～20小时，hplc检测原料残留少于0.5％，过滤，除去dcc及生成的脲。滤液真空蒸干，残余物加入676毫升甲醇溶解，加入334毫升庚烷结晶，抽滤，干燥得白色固体177克。
想制得的白色固体中加入甲醇和水混合溶液(体积比：9：1)668毫升，升温回流溶解，降温，抽滤，得白色固体164克。
经检测计算，反应收率93.4％。hplc：99.6％，单个杂质小于0.2％。
s3：在三颈瓶中加入4mol/l溴氢酸甲醇溶液524毫升，甲醇1480毫升，单氧cbz缬更昔洛韦200克，搅拌降温至-5℃，加水10毫升，缓慢升温至0～5℃，搅拌3小时，升温至室温搅拌，hplc检测原料消失。
加入活性炭10克，搅拌1小时，抽滤，滤液降温至0～5℃，缓慢加入10％碳酸氢钠溶液，调节溶液ph值为5～6，真空浓缩至油状物，停止浓缩。
加入甲醇637毫升，升温至35～40℃搅拌1小时，冷却抽滤除去白色盐，滤液真空浓缩至油状物，加入322毫升甲醇，36％盐酸15.6毫升，真空真空浓缩至油状物，此过程重复4次。
第四次浓缩的油状物，加入甲醇218毫升搅拌溶解，滴加异丙醇937毫升，抽滤，得缬更昔洛韦盐酸盐粗品。
s4：将制得的缬更昔洛韦盐酸盐粗品加异丙醇和水混合溶解降温，结晶后得成品缬更昔洛韦98克。
经检测计算，反应总收率63.4％。hplc：99.7％，单个杂质小于0.15％。成品缬更昔洛韦的非对映异构体比率49.8：48。
以公开号为cn107163050a，发明名称为一种盐酸缬更昔洛韦的新合成方法的专利技术，再以重结晶的方式制备缬更昔洛韦为对比例，与本发明实施例1～6的制备工艺进行对比，比较总收率、产品纯度、手性指标和单个杂质的含量，最终结果见表1。
表1工艺效果对比表
根据表1的结果可知，本发明在略降低整体收率的前提下，产品纯度和单个杂质的含量均控制的更佳，而最终产品的手性指标得到了大幅提高，产品质量得到了大幅提升。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。