本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种4-溴-6-氯吡啶-2-羧酸的制备方法。
背景技术：
吡啶羧酸为常用的除草剂。4-溴-6-氯吡啶-2-羧酸属于吡啶羧酸，同时4-溴-6-氯吡啶-2-羧酸也是常见的合成医药、材料的中间体。现有技术中没有公开4-溴-6-氯吡啶-2-羧酸的合成方法。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种4-溴-6-氯吡啶-2-羧酸的制备方法，该4-溴-6-氯吡啶-2-羧酸的制备方法原料廉价易得，反应过程中，无需柱层析纯化，操作简便。
为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：
4-溴-6-氯吡啶-2-羧酸的制备方法，包括以下步骤：
1)2,4-二羟基-6-甲基吡啶与三溴氧磷、五溴化磷或四丁基溴化铵中的一种进行一级取代反应生成2-羟基-4-溴-6-甲基吡啶；
2)2-羟基-4-溴-6-甲基吡啶与三氯氧磷或五氯化磷进行二级取代反应生成4-溴-6-甲基-2-吡啶；
3)4-溴-6-甲基-2-吡啶上的甲基氧化反应生成4-溴-6-氯吡啶-2-羧酸。
进一步地，步骤1)中所述2,4-二羟基-6-甲基吡啶与三溴氧磷、五溴化磷或四丁基溴化铵的摩尔比为1:0.5～1:2。
进一步地，步骤2)中所述2-羟基-4-溴-6-甲基吡啶与三氯氧磷或五氯化磷的摩尔比为3:5～10。
进一步地，步骤3)中所述氧化反应采用的氧化剂为高锰酸钾、重铬酸钾、重铬酸钠中的一种或几种，4-溴-6-甲基-2-吡啶与氧化剂的摩尔比为1:2.5～1:5。
进一步地，步骤3)中所述氧化反应还添加有碱，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种，4-溴-6-甲基-2-吡啶与碱的摩尔比为2:1～2:4。
进一步地，步骤1)和步骤2)中的反应均添加二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯中的一种或几种作为溶剂。
进一步地，步骤1)中所述一级取代反应的反应温度为100～120℃，反应时间为1～3h；步骤2)中所述二级取代反应的反应温度为100～120℃，反应时间为5～8h；步骤3)中所述氧化反应为加热至回流，回流时间为8～10h。
进一步地，步骤1)中所述一级取代反应还包括对反应物的提纯：一级取代反应结束后，冷却至25～30℃，加水后用碳酸钠调节ph至中性，固体析出后过滤，滤饼一次用乙醇和乙醚洗涤，干燥即得2-羟基-4-溴-6-甲基吡啶。
进一步地，步骤2)中所述二级取代反应还包括对反应物的提纯：二级取代反应结束后，冷却至25～30℃，并蒸出三氯氧磷，之后加水并用碳酸钠调节ph至中性，固体析出后过滤，滤饼一次用乙醇和乙醚洗涤，干燥即得4-溴-6-甲基-2-吡啶。
进一步地，步骤3)中所述氧化反应还包括对反应物的提纯：氧化反应结束后，冷却至25～30℃，过滤，滤液酸化，之后用二氯甲烷萃取，得到的有机相干燥后蒸出溶剂即得。
本发明的有益效果：
本发明的4-溴-6-氯吡啶-2-羧酸的制备方法，原料廉价易得，反应过程中，无需柱层析纯化，操作简便。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
本实施例的4-溴-6-氯吡啶-2-羧酸的制备方法，包括以下步骤：
1)取一干燥的100ml三口瓶，向其中加入12.5g的化合物1以及50ml的dmf，化合物1即为2,4-二羟基-6-甲基吡啶，将三口瓶置于冰水浴中，加入22.1g的三溴氧磷，之后将三口瓶置于110℃油浴中，搅拌1h，冷却至30℃。冷却结束后向三口瓶中加入60ml的水，随后用碳酸钠调节ph为7，析出大量固体，过滤，滤饼用10ml的冷乙醇洗涤一次，用10ml的乙醚洗涤1次，抽干，得到化合物2为11.3g，收率78％，化合物2即为2-羟基-4-溴-6-甲基吡啶。
2)取一干燥100ml三口瓶，向其中加入5.64g化合物2以及30ml的dmf，将三口瓶置于冰水浴中，加入7.7g的三氯氧磷，之后将三口瓶置于100℃油浴中，搅拌5h，冷却至27，减压蒸出三氯氧磷，向其中加入20ml的水，随后用碳酸钠调节ph为7，析出大量固体，过滤，滤饼用10ml冷乙醇洗涤一次，用10ml乙醚洗涤1次，抽干，得到化合物3为4.34g，收率70％，化合物3即为4-溴-6-甲基-2-吡啶。
3)取一干燥100ml三口瓶，向其中加入2.06g的化合物3以及30ml的水，边搅拌边向三口瓶中加入3.95g的kmno4以及530mg的na2co3。加完后，将反应加热至回流，8h后，将反应冷却至30℃，用硅藻土过滤，滤液用浓盐酸酸化，并用二氯甲烷萃取3次，每次二氯甲烷用量为20ml，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到化合物4为1.85g，收率78％，化合物4即为4-溴-6-氯吡啶-2-羧酸。
式ⅰ为4-溴-6-氯吡啶-2-羧酸的制备方法的反应过程。
实施例2
本实施例的4-溴-6-氯吡啶-2-羧酸的制备方法，包括以下步骤：
1)取一干燥的100ml三口瓶，向其中加入12.5g的化合物1以及50ml的dmf，化合物1即为2,4-二羟基-6-甲基吡啶，将三口瓶置于冰水浴中，加入14.3g的三溴氧磷，之后将三口瓶置于110℃油浴中，搅拌1h，冷却至28℃。冷却结束后向三口瓶中加入60ml的水，随后用碳酸钠调节ph为7，析出大量固体，过滤，滤饼用10ml的冷乙醇洗涤一次，用10ml的乙醚洗涤1次，抽干，得到化合物2为5.7g，收率61％，化合物2即为2-羟基-4-溴-6-甲基吡啶。
2)取一干燥100ml三口瓶，向其中加入5.64g化合物2以及30ml的dmf，将三口瓶置于冰水浴中，加入15.4g的三氯氧磷，之后将三口瓶置于100℃油浴中，搅拌5h，冷却至30℃，减压蒸出三氯氧磷，向其中加入20ml的水，随后用碳酸钠调节ph为7，析出大量固体，过滤，滤饼用10ml冷乙醇洗涤一次，用10ml乙醚洗涤1次，抽干，得到化合物3为3.90g，收率63％，化合物3即为4-溴-6-甲基-2-吡啶。
3)取一干燥100ml三口瓶，向其中加入2.06g的化合物3以及30ml的水，边搅拌边向三口瓶中加入7.9g的kmno4以及530mg的na2co3。加完后，将反应加热至回流，8h后，将反应冷却至26℃，用硅藻土过滤，滤液用浓盐酸酸化，并用二氯甲烷萃取3次，每次二氯甲烷用量为20ml，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到化合物4为1.51g，收率64％，化合物4即为4-溴-6-氯吡啶-2-羧酸。
实施例3
本实施例的4-溴-6-氯吡啶-2-羧酸的制备方法，包括以下步骤：
1)取一干燥的100ml三口瓶，向其中加入12.5g的化合物1以及50ml的dmf，化合物1即为2,4-二羟基-6-甲基吡啶，将三口瓶置于冰水浴中，加入22.1g的三溴氧磷，之后将三口瓶置于110℃油浴中，搅拌1h，冷却至30℃。冷却结束后向三口瓶中加入60ml的水，随后用碳酸钠调节ph为7，析出大量固体，过滤，滤饼用10ml的冷乙醇洗涤一次，用10ml的乙醚洗涤1次，抽干，得到化合物2为11.3g，收率78％，化合物2即为2-羟基-4-溴-6-甲基吡啶。
2)取一干燥100ml三口瓶，向其中加入5.64g化合物2以及30ml的甲苯，将三口瓶置于冰水浴中，加入7.7g的三氯氧磷，之后将三口瓶置于100℃油浴中，搅拌5h，冷却至27℃，减压蒸出三氯氧磷，向其中加入20ml的水，随后用碳酸钠调节ph为7，析出大量固体，过滤，滤饼用10ml冷乙醇洗涤一次，用10ml乙醚洗涤1次，抽干，得到化合物3为3.97g，收率64％，化合物3即为4-溴-6-甲基-2-吡啶。
3)取一干燥100ml三口瓶，向其中加入2.06g的化合物3以及30ml的水，边搅拌边向三口瓶中加入7.36g的重铬酸钾以及530mg的na2co3。加完后，将反应加热至回流，8h后，将反应冷却至30℃，用硅藻土过滤，滤液用浓盐酸酸化，并用二氯甲烷萃取3次，每次二氯甲烷用量为20ml，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到化合物4为1.85g，收率78％，化合物4即为4-溴-6-氯吡啶-2-羧酸。
实施例4
本实施例的4-溴-6-氯吡啶-2-羧酸的制备方法，包括以下步骤：
1)取一干燥的100ml三口瓶，向其中加入12.5g的化合物1以及50ml的dmf，化合物1即为2,4-二羟基-6-甲基吡啶，将三口瓶置于冰水浴中，加入22.1g的三溴氧磷，之后将三口瓶置于110℃油浴中，搅拌1h，冷却至29℃。冷却结束后向三口瓶中加入60ml的水，随后用碳酸钠调节ph为7，析出大量固体，过滤，滤饼用10ml的冷乙醇洗涤一次，用10ml的乙醚洗涤1次，抽干，得到化合物2为11.3g，收率78％，化合物2即为2-羟基-4-溴-6-甲基吡啶。
2)取一干燥100ml三口瓶，向其中加入5.64g化合物2以及30ml的dmf，将三口瓶置于冰水浴中，加入7.7g的三氯氧磷，之后将三口瓶置于100℃油浴中，搅拌5h，冷却至28℃，减压蒸出三氯氧磷，向其中加入20ml的水，随后用碳酸钠调节ph为7，析出大量固体，过滤，滤饼用10ml冷乙醇洗涤一次，用10ml乙醚洗涤1次，抽干，得到化合物3为4.34g，收率70％，化合物3即为4-溴-6-甲基-2-吡啶。
3)取一干燥100ml三口瓶，向其中加入2.06g的化合物3以及30ml的水，边搅拌边向三口瓶中加入3.95g的kmno4以及200mg的naoh。加完后，将反应加热至回流，8h后，将反应冷却至25℃，用硅藻土过滤，滤液用浓盐酸酸化，并用二氯甲烷萃取3次，每次二氯甲烷用量为20ml，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到化合物4为48g，收率63％，化合物4即为4-溴-6-氯吡啶-2-羧酸。
实施例5
本实施例的4-溴-6-氯吡啶-2-羧酸的制备方法，包括以下步骤：
1)取一干燥的100ml三口瓶，向其中加入12.5g的化合物1以及50ml的dmf，化合物1即为2,4-二羟基-6-甲基吡啶，将三口瓶置于冰水浴中，加入22.1g的三溴氧磷，之后将三口瓶置于110℃油浴中，搅拌1h，冷却至25℃。冷却结束后向三口瓶中加入60ml的水，随后用碳酸钠调节ph为7，析出大量固体，过滤，滤饼用10ml的冷乙醇洗涤一次，用10ml的乙醚洗涤1次，抽干，得到化合物2为11.3g，收率78％，化合物2即为2-羟基-4-溴-6-甲基吡啶。
2)取一干燥100ml三口瓶，向其中加入5.64g化合物2以及30ml的dmf，将三口瓶置于冰水浴中，加入7.7g的三氯氧磷，之后将三口瓶置于100℃油浴中，搅拌5h，冷却至30℃，减压蒸出三氯氧磷，向其中加入20ml的水，随后用碳酸钠调节ph为7，析出大量固体，过滤，滤饼用10ml冷乙醇洗涤一次，用10ml乙醚洗涤1次，抽干，得到化合物3为4.34g，收率70％，化合物3即为4-溴-6-甲基-2-吡啶。
3)取一干燥100ml三口瓶，向其中加入2.06g的化合物3以及30ml的水，边搅拌边向三口瓶中加入3.95g的kmno4以及281mg的koh。加完后，将反应加热至回流，8h后，将反应冷却至30℃，用硅藻土过滤，滤液用浓盐酸酸化，并用二氯甲烷萃取3次，每次二氯甲烷用量为20ml，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到化合物4为1.12g，收率47％，化合物4即为4-溴-6-氯吡啶-2-羧酸。
实施例6
本实施例的4-溴-6-氯吡啶-2-羧酸的制备方法，包括以下步骤：
1)取一干燥的100ml三口瓶，向其中加入12.5g的化合物1以及50ml的dmf，化合物1即为2,4-二羟基-6-甲基吡啶，将三口瓶置于冰水浴中，加入57.2g的三溴氧磷，之后将三口瓶置于120℃油浴中，搅拌3h，冷却至30℃。冷却结束后向三口瓶中加入60ml的水，随后用碳酸钠调节ph为7，析出大量固体，过滤，滤饼用10ml的冷乙醇洗涤一次，用10ml的乙醚洗涤1次，抽干，得到化合物2为12.1g，收率83.5％，化合物2即为2-羟基-4-溴-6-甲基吡啶。
2)取一干燥100ml三口瓶，向其中加入5.64g化合物2以及30ml的dmf，将三口瓶置于冰水浴中，加入10.78g的三氯氧磷，之后将三口瓶置于120℃油浴中，搅拌8h，冷却至30℃，减压蒸出三氯氧磷，向其中加入20ml的水，随后用碳酸钠调节ph为7，析出大量固体，过滤，滤饼用10ml冷乙醇洗涤一次，用10ml乙醚洗涤1次，抽干，得到化合物3为4.21g，收率67.9％，化合物3即为4-溴-6-甲基-2-吡啶。
3)取一干燥100ml三口瓶，向其中加入2.06g的化合物3以及30ml的水，边搅拌边向三口瓶中加入4.75g的kmno4以及800mg的naoh。加完后，将反应加热至回流，8h后，将反应冷却至25℃，用硅藻土过滤，滤液用浓盐酸酸化，并用二氯甲烷萃取3次，每次二氯甲烷用量为20ml，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到化合物4为1.61g，收率83％，化合物4即为4-溴-6-氯吡啶-2-羧酸。
实施例7
本实施例的4-溴-6-氯吡啶-2-羧酸的制备方法，包括以下步骤：
1)取一干燥的100ml三口瓶，向其中加入12.5g的化合物1以及50ml的dmf，化合物1即为2,4-二羟基-6-甲基吡啶，将三口瓶置于冰水浴中，加入34.5g的五溴化磷，之后将三口瓶置于110℃油浴中，搅拌2h，冷却至28℃。冷却结束后向三口瓶中加入60ml的水，随后用碳酸钠调节ph为7，析出大量固体，过滤，滤饼用10ml的冷乙醇洗涤一次，用10ml的乙醚洗涤1次，抽干，得到化合物2为11.5g，收率79％，化合物2即为2-羟基-4-溴-6-甲基吡啶。
2)取一干燥100ml三口瓶，向其中加入5.64g化合物2以及30ml的dmf，将三口瓶置于冰水浴中，加入16.6g的五氯化磷，之后将三口瓶置于100℃油浴中，搅拌6h，冷却至25℃，减压蒸出三氯氧磷，向其中加入20ml的水，随后用碳酸钠调节ph为7，析出大量固体，过滤，滤饼用10ml冷乙醇洗涤一次，用10ml乙醚洗涤1次，抽干，得到化合物3为4.18g，收率67.4％，化合物3即为4-溴-6-甲基-2-吡啶。
3)取一干燥100ml三口瓶，向其中加入2.06g的化合物3以及30ml的水，边搅拌边向三口瓶中加入3.95g的kmno4以及530mg的na2co3。加完后，将反应加热至回流，10h后，将反应冷却至30℃，用硅藻土过滤，滤液用浓盐酸酸化，并用二氯甲烷萃取3次，每次二氯甲烷用量为20ml，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到化合物4为1.85g，收率78％，化合物4即为4-溴-6-氯吡啶-2-羧酸。