本发明涉及有机合成技术领域，更具体涉及一种消旋烟碱的合成方法。
背景技术：
烟碱，又名尼古丁(nicotine)，是一种存在于茄科植物(茄属)中的生物碱，也是烟草中的重要成分，还是典型的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，对烟碱乙酰胆碱受体及中枢神经系统均有调节作用。已有报道其成功用于治疗抽动秽语综合症(tourette'ssyndrome)、阿尔茨海默病、精神分裂症和其他与神经系统障碍有关的疾病。常见的施用方式是嚼片、乳膏、透皮贴剂、片剂、鼻喷雾剂和电子烟。
近年来，全球新型烟草制品市场发展越来越快，对于烟碱的需求也随之增长。目前使用的烟碱多为植物提取的天然烟碱，该提取过程会将烟草中含有的危害物质一起提取出来，特别是烟草中特有亚硝胺，即使在符合药典要求的纯度中也很难将危害物质处理干净。而合成的烟碱就不存在上述危害物质，更利于应用推广。
天然烟碱基本是左旋的，其毒性本身就远远大于消旋烟碱。而在药理活性上两者又存在本质相似性。因此合成的消旋烟碱越来越受到重视。
文献journaloforganicchemistry，1990，55(6)，1736-44；报道了从吡咯烷出发，经四步反应合成消旋尼古丁，该文献中涉及到的叔丁基锂以及反应中的-120℃低温增加了工业化生产的难度，并且该方法的收率较低。
文献synlett，2009(15)，2497-2499；报道了以3-吡啶甲醛为起始原料制备消旋烟碱的方法，反应中涉及用到格氏试剂，限制了其在工业化上的应用。
专利us2010209006al提到了一条使用烟酸甲酯为起始原料的合成路线，经四步反应制备消旋烟碱的方法，该方法使用的是易爆的氢化钠进行缩合反应，用甲醛甲酸进行甲基化反应，该路线在纯化过程中会产生大量的废水。
专利us20160115150采用烟酸乙酯和n乙烯基吡咯烷酮为起始原料进行消旋烟碱的合成，该方法同样涉及上一个专利的问题。
总之，现行制备消旋烟碱的方法中，所用到的试剂价格昂贵，反应条件苛刻，废水废液产生较多，不利于工业化的进行。
技术实现要素：
本发明为克服上述情况不足，旨在提供一种能解决上述问题的技术方案。
一种消旋烟碱的合成方法，包括如下步骤：
s1：取3-(1-吡咯啉-2-基)吡啶、溶剂和氢气通入装有金属催化剂的第一固定床反应器中，出口处冷却后即得到粗品3-(1-吡咯烷-2-基)吡啶混合溶液；
s2：取粗品3-(1-吡咯烷-2-基)吡啶和甲基化试剂通过装有固体碱催化剂的固第二固定床反应器中，出口处冷却后即得到消旋烟碱。
进一步的，步骤s1中制得粗品3-(1-吡咯烷-2-基)吡啶混合溶液具体包括以下步骤：
(1)将金属催化剂装入第一固定床反应器中；
(2)将3-(1-吡咯啉-2-基)吡啶和溶剂混合加热后通过雾化喷嘴雾化并导入混合器，同时向混合器中通入氢气得到混合气体；
(3)将混合气体打入第一固定床反应器中，在固定窗固定床反应器的出口出设置气液分离器进行分离，冷却后收集液体得到3-(1-吡咯烷-2-基)吡啶混合溶液。
进一步的，步骤s2中制得消旋烟碱具体包括以下步骤：
(1)向第二固定床反应器装入固体碱催化剂；
(2)将3-(1-吡咯烷-2-基)吡啶混合溶液和甲基化试剂分别加热后装入第二固定床反应器中；
(3)在第二固定床反应器的出口处进行气液分离，收集液体得到高纯度的消旋烟碱。
进一步的，步骤(2)中的混合加热的温度为40-80℃，第一固定床反应器的温度为80-150℃，压力为0.2-1.8mpa，空速为50-200ml/min。
进一步的，所述第二固定床反应器的温度为100-300度，压力为0.5-2mpa，空速为50-200ml/min。
进一步的，步骤(3)中第二固定床反应器的出口冷却温度为80-150℃。
进一步的，所述溶剂至少包括甲醇、乙醇、碳酸二甲酯、甲苯中一种。
进一步的，所述金属催化剂至少包括钯碳、雷尼镍、铂碳、钯氧化铝、钯分子筛中一种，且金属催化剂的颗粒大小为0.1mm～5mm。
进一步的，所述固体碱催化剂至少包括氢氧化钠、氢氧化钾、氟化钾、氟化钠、碳酸钾、碳酸钠、氧化铝固载氢氧化钾、氧化铝固载氢氧化钠、氧化铝固载碳酸钠、氧化铝固载碳酸钾、分子筛固载碳酸钾、分子筛固载碳酸钠、分子筛固载氢氧化钾、分子筛固载氢氧化钠中一种，且固体碱催化剂的颗粒大小为0.5mm～3mm。
进一步的，所述甲基化试剂为碳酸二甲酯。
与现有技术相比，本发明取得的有益效果为：连续流动固定床法进行消旋烟碱的制备，实现了生产的连续化，缩短了反应时间，简化了反应操作，减少了溶剂使用，降低了废水废液的排放，便于催化剂的回收。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
一种消旋烟碱的合成方法，包括如下步骤：
s1：取3-(1-吡咯啉-2-基)吡啶、溶剂和氢气通入装有金属催化剂的第一固定床反应器中，出口处冷却后即得到粗品3-(1-吡咯烷-2-基)吡啶混合溶液；
s2：取粗品3-(1-吡咯烷-2-基)吡啶和甲基化试剂通过装有固体碱催化剂的固第二固定床反应器中，出口处冷却后即得到消旋烟碱。
进一步的，步骤s1中制得粗品3-(1-吡咯烷-2-基)吡啶混合溶液具体包括以下步骤：
(1)将金属催化剂装入第一固定床反应器中；
(2)将3-(1-吡咯啉-2-基)吡啶和溶剂混合加热后通过雾化喷嘴雾化并导入混合器，同时向混合器中通入氢气得到混合气体；
(3)将混合气体打入第一固定床反应器中，在固定窗固定床反应器的出口出设置气液分离器进行分离，冷却后收集液体得到3-(1-吡咯烷-2-基)吡啶混合溶液。
进一步的，步骤s2中制得消旋烟碱具体包括以下步骤：
(1)向第二固定床反应器装入固体碱催化剂；
(2)将3-(1-吡咯烷-2-基)吡啶混合溶液和甲基化试剂分别加热后装入第二固定床反应器中；
(3)在第二固定床反应器的出口处进行气液分离，收集液体得到高纯度的消旋烟碱。
进一步的，步骤(2)中的混合加热的温度为40-80℃，第一固定床反应器的温度为80-150℃，压力为0.2-1.8mpa，空速为50-200ml/min。
进一步的，所述第二固定床反应器的温度为100-300度，压力为0.5-2mpa，空速为50-200ml/min。
进一步的，步骤(3)中第二固定床反应器的出口冷却温度为80-150℃。
针对现有制备消旋烟碱的方法步骤复杂，操作繁琐，废水废液量大等问题，本发明提出了固定床制备消旋烟碱的合成路线如下：
为具体说明本发明的技术方案，本发明还公开了以下具体实施例。
【实施例一】3-(1-吡咯啉-2-基)吡啶的合成
取151克的烟酸乙酯，600克甲苯，5克乙醇和90克乙醇钠在搅拌下加入反应瓶，加热至80-85℃，保证反应在无水条件下进行，并通入氮气。将133克1-乙烯基-2吡咯烷酮在80-85℃下滴加入反应瓶中，升温至95-100℃反应6小时，降温至40℃后进行浓缩，蒸出溶剂，在剩余的混合液加入2倍体积的10％hcl溶液进行淬灭反应，保持温度在40-50℃，随后将混合液倒入1倍体积的30％hcl溶液中，升温至95-100℃开始回流反应，反应时间12小时。反应结束后降温至30℃，用氢氧化钠水溶液调碱至ph>10，用二氯甲烷进行萃取3次，合并有机相，浓缩得到粗品3-(1-吡咯啉-2-基)吡啶，转化率约50％。
【实施例二】3-(1-吡咯啉-2-基)吡啶的合成
将133克的1-乙烯基-2吡咯烷酮，800克n,n-二甲基甲酰胺，在搅拌下加入反应瓶，在保证反应瓶中无水的情况下，缓慢加入75克钠氢，控制反应温度不高于60℃，随后将151克烟酸乙酯在80-85℃温度下滴加入反应瓶中，升温至95-100℃反应6小时。降温至60度后进行浓缩，蒸出溶剂。在剩余的混合液中加入2倍体积的10％hcl溶液进行淬灭反应，保持温度在40-50℃。随后将混合液倒入1倍体积的30％hcl溶液中，升温至95-100℃开始回流反应。反应时间12小时。反应结束后降温至30℃，用氢氧化钠水溶液调碱至ph>10，用二氯甲烷进行萃取3次，合并有机相，浓缩得到粗品3-(1-吡咯啉-2-基)吡啶。
【实施例三】消旋烟碱的合成
首先将5克金属催化剂装入第一固定床反应器中，然后将100克3-(1-吡咯啉-2-基)吡啶和乙醇以1：1.5放入进料罐中进行混合，将混合液加热至50℃后通过雾化喷嘴雾化，和氢气在混合器中进行混合，随后打入固定床反应器中，反应器温度为100℃，反应压力0.6mpa，重量空速50ml/min，在出口气液分离器进行分离，冷却后得到3-(1-吡咯烷-2-基)吡啶混合溶液，将混合液浓缩后得到3-(1-吡咯烷-2-基)吡啶作为下阶段原料备用，然后将固载量10％的固体碱催化剂10克装入第二固定床反应器中，将上述原料和甲基化试剂分别装入进料罐，加热至80℃，以1：1.5的空速比进行进料，进料空速为50ml/min，甲基化试剂空速为75ml/min，第二固定床反应器的反应温度为280℃，反应压力1.0mpa，出口气液分离器分离温度110℃，在该温度下未反应的甲基化试剂，副产物乙醇，二氧化碳等都是气体，产物消旋烟碱变成液体，气体部分再通过冷凝变回液体可精制后再次使用，产物转化率可达到80.0％。
【实施例四】消旋烟碱的合成
首先将5克金属催化剂装入第一固定床反应器中，然后将100克3-(1-吡咯啉-2-基)吡啶和乙醇以1：1.5放入进料罐中进行混合，将混合液加热至50℃后通过雾化喷嘴雾化，和氢气在混合器中进行混合，随后打入固定床反应器中，反应器温度为100℃，反应压力0.6mpa，重量空速50ml/min，在出口气液分离器进行分离，冷却后得到3-(1-吡咯烷-2-基)吡啶混合溶液，将混合液浓缩后得到3-(1-吡咯烷-2-基)吡啶作为下阶段原料备用，然后将固载量10％的固体碱催化剂10克装入第二固定床反应器中，将上述原料和甲基化试剂分别装入进料罐，加热至80℃，以1：1.5的空速比进行进料，进料空速为50ml/min，甲基化试剂空速为75ml/min，第二固定床反应器的反应温度为280℃，反应压力0.8mpa，出口气液分离器分离温度110℃，在该温度下未反应的甲基化试剂，副产物乙醇，二氧化碳等都是气体，产物消旋烟碱变成液体，气体部分再通过冷凝变回液体可精制后再次使用，产物转化率可达到74.0％。
【实施例五】消旋烟碱的合成
首先将5克金属催化剂装入第一固定床反应器中，然后将100克3-(1-吡咯啉-2-基)吡啶和乙醇以1：1.5放入进料罐中进行混合，将混合液加热至60℃后通过雾化喷嘴雾化，和氢气在混合器中进行混合，随后打入固定床反应器中，反应器温度为80℃，反应压力0.5mpa，重量空速50ml/min，在出口气液分离器进行分离，冷却后得到3-(1-吡咯烷-2-基)吡啶混合溶液，将混合液浓缩后得到3-(1-吡咯烷-2-基)吡啶作为下阶段原料备用，然后将固载量10％的固体碱催化剂10克装入第二固定床反应器中，将上述原料和甲基化试剂分别装入进料罐，加热至80℃，以1：1.5的空速比进行进料，进料空速为60ml/min，甲基化试剂空速为75ml/min，第二固定床反应器的反应温度为290℃，反应压力1.0mpa，出口气液分离器分离温度110℃，在该温度下未反应的甲基化试剂，副产物乙醇，二氧化碳等都是气体，产物消旋烟碱变成液体，气体部分再通过冷凝变回液体可精制后再次使用，产物转化率可达到72.0％。
【实施例六】消旋烟碱的合成
首先将5克金属催化剂装入第一固定床反应器中，然后将100克3-(1-吡咯啉-2-基)吡啶和乙醇以1：1.5放入进料罐中进行混合，将混合液加热至60℃后通过雾化喷嘴雾化，和氢气在混合器中进行混合，随后打入固定床反应器中，反应器温度为100℃，反应压力0.8mpa，重量空速50ml/min，在出口气液分离器进行分离，冷却后得到3-(1-吡咯烷-2-基)吡啶混合溶液，将混合液浓缩后得到3-(1-吡咯烷-2-基)吡啶作为下阶段原料备用，然后将固载量10％的固体碱催化剂10克装入第二固定床反应器中，将上述原料和甲基化试剂分别装入进料罐，加热至80℃，以1：1.5的空速比进行进料，进料空速为100ml/min，甲基化试剂空速为75ml/min，第二固定床反应器的反应温度为290℃，反应压力1.2mpa，出口气液分离器分离温度110℃，在该温度下未反应的甲基化试剂，副产物乙醇，二氧化碳等都是气体，产物消旋烟碱变成液体，气体部分再通过冷凝变回液体可精制后再次使用，产物转化率可达到72.0％。
【实施例七】消旋烟碱的合成
首先将5克1金属催化剂装入第一固定床反应器中，然后将100克3-(1-吡咯啉-2-基)吡啶和乙醇以1：2.0放入进料罐中进行混合，将混合液加热至60℃后通过雾化喷嘴雾化，和氢气在混合器中进行混合，随后打入固定床反应器中，反应器温度为110℃，反应压力0.8mpa，重量空速60ml/min，在出口气液分离器进行分离，冷却后得到3-(1-吡咯烷-2-基)吡啶混合溶液，将混合液浓缩后得到3-(1-吡咯烷-2-基)吡啶作为下阶段原料备用，然后将固载量10％的固体碱催化剂10克装入第二固定床反应器中，将上述原料和甲基化试剂分别装入进料罐，加热至80℃，以1：1.5的空速比进行进料，进料空速为100ml/min，甲基化试剂空速为75ml/min，第二固定床反应器的反应温度为290℃，反应压力1.4mpa，出口气液分离器分离温度110℃，在该温度下未反应的甲基化试剂，副产物乙醇，二氧化碳等都是气体，产物消旋烟碱变成液体，气体部分再通过冷凝变回液体可精制后再次使用，产物转化率可达到80.0％。
其中以上所述的实施例中，
所述溶剂至少包括甲醇、乙醇、甲基化试剂、甲苯中一种；
所述金属催化剂至少包括钯碳、雷尼镍、铂碳、钯氧化铝、钯分子筛中一种，且金属催化剂的颗粒大小为0.1mm～5mm；
进一步的，所述固体碱催化剂至少包括氢氧化钠、氢氧化钾、氟化钾、氟化钠、碳酸钾、碳酸钠、氧化铝固载氢氧化钾、氧化铝固载氢氧化钠、氧化铝固载碳酸钠、氧化铝固载碳酸钾、分子筛固载碳酸钾、分子筛固载碳酸钠、分子筛固载氢氧化钾、分子筛固载氢氧化钠中一种，且固体碱催化剂的颗粒大小为0.5mm～3mm；
所述甲基化试剂为碳酸二甲酯。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。