泰瑞米特钠晶型及制备方法与流程

1.本发明涉及药物领域，具体地涉及一种泰瑞米特钠晶型及制备方法。


背景技术：

2.来氟米特(leflunomide,lef)是一种小分子抑制剂，该产品于1999年获得国家食品药品监督管理局批准上市，适应症为成人类风湿关节炎。来氟米特的疗效稳定，但是该药的起效时间相对较慢，个体差异性较大；在临床应用过程中，特别是与甲氨喋呤联合使用时，胃肠道反应、肝功能异常、脱发等药物不良反应较为常见。其中，肝脏毒性是制约来氟米特临床应用最重要的原因。
3.泰瑞米特(teriflunomide,ter，casc 108605-62-5)是sinofi-iventis公司研制的药品，泰瑞米特的结构式如下：
[0004][0005]
泰瑞米特
[0006]
泰瑞米特于2012年获fda批准上市。泰瑞米特钠是来氟米特(leflunomide)的有效活性成分，其药理作用包括：抑制嘧啶的从头合成途径；抑制酪氨酸激酶的活性，阻断细胞炎症信号传导过程；抑制nf-κb的活化及所调控的基因表达，如il-1、tnf-α的表达；抑制淋巴细胞增殖及抗体产生；抑制细胞黏附分子的表达及外周血单核细胞的跨内皮游走；抑制树突细胞(dc)的功能；抑制病毒复制等。目前泰瑞米特于2012年获fda批准上市，临床适应症为多发性硬化症。
[0007]
泰瑞米特钠为泰瑞米特的常用形式，泰瑞米特钠的结构式如下所示：
[0008][0009]
泰瑞米特钠
[0010]
目前泰瑞米特钠用于自身免疫病的治疗已经进入临床试验二期阶段。与来氟米特或泰瑞米特相比，泰瑞米特钠具有最小的肝脏毒性和最大的治疗窗。但目前为止尚未见任何泰瑞米特钠的晶型报道。
[0011]
然而，由于泰瑞米特钠极易吸水且热稳定性低，易发生纯度降低，从而限制泰瑞米特钠的应用，因此，本领域需要开发一种提高泰瑞米特钠稳定性的方法。


技术实现要素：

[0012]
本发明的目提供一种式a化合物的晶型i、晶型i、晶型ii和晶型iv，所述的式a化合物的晶型i、晶型i、晶型ii和晶型iv具有优异的稳定性。
[0013]
本发明第一方面，提供一种式a化合物的晶型i，
[0014][0015]
在另一优选例中，所述式a化合物的晶型i的x-射线粉末衍射图谱在2θ角为9.04
±
0.2
°
、16.51
±
0.2
°
、17.96
±
0.2
°
、21.39
±
0.2
°
、22.12
±
0.2
°
、23.26
±
0.2
°
、24.64
±
0.2
°
、26.33
±
0.2
°
有特征峰。
[0016]
在另一优选例中，所述式a化合物的晶型i的x-射线粉末衍射图谱在2θ角为9.04
±
0.2
°
、12.99
±
0.2
°
、15.06
±
0.2
°
、16.51
±
0.2
°
、16.85
±
0.2
°
、17.96
±
0.2
°
、19.16
±
0.2
°
、20.72
±
0.2
°
、21.39
±
0.2
°
、22.12
±
0.2
°
、22.67
±
0.2
°
、23.26
±
0.2
°
、23.57
±
0.2
°
、24.64
±
0.2
°
、26.33
±
0.2
°
、28.26
±
0.2
°
处有特征峰。
[0017]
在另一优选例中，所述式a化合物的晶型i的x-射线粉末衍射图谱在1个或多个选自下组的2θ值处具有特征峰：9.04
±
0.2
°
、10.04
±
0.2
°
、12.99
±
0.2
°
、15.06
±
0.2
°
、16.51
±
0.2
°
、16.85
±
0.2
°
、17.96
±
0.2
°
、19.16
±
0.2
°
、19.77
±
0.2
°
、20.72
±
0.2
°
、21.39
±
0.2
°
、22.12
±
0.2
°
、22.67
±
0.2
°
、23.26
±
0.2
°
、23.57
±
0.2
°
、24.64
±
0.2
°
、26.33
±
0.2
°
、27.09
±
0.2
°
、28.26
±
0.2
°
、30.23
±
0.2
°
、31.09
±
0.2
°
、31.92
±
0.2
°
、33.12
±
0.2
°
、34.31
±
0.2
°
、36.10
±
0.2
°
、38.16
±
0.2
°
。
[0018]
在另一优选例中，所述的式a化合物的晶型i的x-射线粉末衍射图谱具有一个或多个选自下组的2θ值处的特征峰及其峰特征三：
[0019][0020]
在另一优选例中，所述式a化合物的晶型i为一分合物。
[0021]
在另一优选例中，所述式a化合物的晶型i具有基本如图1所示的x-射线粉末衍射特征峰。
[0022]
在另一优选例中，所述式a化合物的晶型i的差示扫描量热分析(dsc)图基本如图2所示。
[0023]
在另一优选例中，所述式a化合物的晶型i的热重分析(tga)图基本如图3所示。
[0024]
在另一优选例中，所述式a化合物的晶型i的核磁共振氢谱图(1hnmr)基本如图4所示。
[0025]
在另一优选例中，所述式a化合物的晶型i的差示扫描量热分析(dsc)图在163.9
±
5℃(较佳地
±
4℃、
±
3℃、
±
2℃、
±
1℃或
±
0.5℃)处有一个吸热峰。
[0026]
在另一优选例中，所述式a化合物的晶型i的热重分析(tga)图在加热至160
±
0.5℃时具有约6.12
±
1.0％(较佳地
±
0.8％、
±
0.7％、
±
0.6％、或
±
0.5％)的重量损失。
[0027]
本发明第二方面，提供一种制备如本发明第一方面所述的式a化合物的晶型i的方
法，所述的方法包括：
[0028]
(i-1)将式a化合物溶于醇水溶液中，加热回流后，过滤，得到滤液；
[0029]
(i-2)将所述滤液加热至回流溶清后，降温，养晶，过滤，得到的固体进行干燥，得到式a化合物的晶型i。
[0030]
在另一优选例中，所述的步骤(i-1)中，所述的醇水溶液中的醇为c1-c4低级醇。
[0031]
在另一优选例中，所述的c1-c4低级醇选自下组：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇，或其组合。
[0032]
在另一优选例中，所述的步骤(i-1)中，所述的醇水溶液中，醇的体积分数为50-98(v/v)％，较佳地70-98(v/v)％，更佳地80-98(v/v)％，更佳地90-98(v/v)％。
[0033]
在另一优选例中，所述的步骤(i-1)中，所述的醇水溶液为50-98(v/v)％乙醇水溶液，较佳地70-98(v/v)％乙醇水溶液，更佳地80-98(v/v)％乙醇水溶液，更佳地90-98(v/v)％乙醇水溶液。
[0034]
在另一优选例中，所述的步骤(i-1)中，所述的醇水溶液与所述式a化合物的重量比0.8-3：1，较佳地0.8-2：1，更佳地1.2-1.6：1，最佳地1.35-1.45：1。
[0035]
在另一优选例中，所述的步骤(i-1)中，在所述的加热回流中，向回流液中加入吸附剂。
[0036]
在另一优选例中，所述的吸附剂为活性炭。
[0037]
在另一优选例中，所述的吸附剂与所述式a化合物的重量比为1：25-50，较佳地1：30-45，更佳地1：32-42。
[0038]
在另一优选例中，所述的步骤(i-1)中，在所述的加热回流包括步骤：
[0039]
式a化合物溶于醇水溶液中，加热至回流溶清后，加入吸附剂，继续加入回流0.5-2h。
[0040]
在另一优选例中，所述的步骤(i-2)中，所述的降温为自然降温。
[0041]
在另一优选例中，所述的步骤(i-2)中，所述降温后的温度20-30℃,例如20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃，优选20-25℃。
[0042]
在另一优选例中，所述的步骤(i-2)中，所述养晶的温度为20-30℃，例如20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃，优选20-25℃。
[0043]
在另一优选例中，所述的步骤(i-2)中，所述养晶的时间为18-30h，更优选20-22h。
[0044]
在另一优选例中，所述的步骤(i-2)中，所述干燥的温度为60-90℃，较佳地70-90℃，更佳地75-85℃。
[0045]
在另一优选例中，所述的步骤(i-2)中，所述干燥的时间为20-24h。
[0046]
本发明第三方面，提供一种式a化合物的晶型ii，
[0047][0048]
在另一优选例中，所述式a化合物的晶型ii的x-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.98
±
0.2
°
、9.31
±
0.2
°
、12.30
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、18.90
±
0.2
°
处有特征峰。
[0049]
在另一优选例中，所述式a化合物的晶型ii的x-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.98
±
0.2
°
、9.31
±
0.2
°
、12.30
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、18.90
±
0.2
°
、26.4
±
0.2
°
、28.0
±
0.2
°
处有特征峰。
[0050]
在另一优选例中，所述式a化合物的晶型ii的x-射线粉末衍射图谱在1个或多个选自下组的2θ值处具有特征峰：6.98
±
0.2
°
、9.31
±
0.2
°
、12.30
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、17.9
±
0.2
°
、18.9
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、21.9
±
0.2
°
、22.4
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、25.2
±
0.2
°
、26.4
±
0.2
°
、28.0
±
0.2
°
、31.8
±
0.2
°
、33.0
±
0.2
°
、36.4
±
0.2
°
。
[0051]
在另一优选例中，所述的式a化合物的晶型ii的x-射线粉末衍射图谱具有一个或多个选自下组的2θ值处的特征峰及其峰特征：
[0052][0053]
在另一优选例中，所述式a化合物的晶型ii为无水晶型。
[0054]
在另一优选例中，所述式a化合物的晶型ii具有基本如图5所示的x-射线粉末衍射特征峰。
[0055]
在另一优选例中，所述式a化合物的晶型ii的差示扫描量热分析(dsc)图基本如图6所示。
[0056]
在另一优选例中，所述式a化合物的晶型ii的热重分析(tga)图基本如图7所示。
[0057]
在另一优选例中，所述式a化合物的晶型ii的核磁共振氢谱图(1hnmr)基本如图8所示。
[0058]
在另一优选例中，所述式a化合物的晶型ii的差示扫描量热分析(dsc)图在287.5
±
5℃(较佳地
±
4℃、
±
3℃、
±
2℃、
±
1℃或
±
0.5℃)处有一个吸热峰。
[0059]
在另一优选例中，所述式a化合物的晶型ii的热重分析(tga)图在加热至200
±
0.5℃时具有约0.75％(较佳地
±
0.4％、
±
0.2％或
±
0.1％)的重量损失。
[0060]
本发明第四方面，提供一种制备如本发明第三方面所述的式a化合物的晶型ii的方法，其特征在于，所述的方法包括：
[0061]
(ii-1)将如权利要求1所述的式a化合物的晶型i与溶剂混合后，加热反应，得到反应液；
[0062]
(ii-2)将所述的反应液降温后，过滤，得到的固体进行干燥，得到式a化合物的晶型ii。
[0063]
在另一优选例中，所述的式a化合物的晶型i如权利要求2所述的方法制备。
[0064]
在另一优选例中，所述的步骤(ii-1)中，所述的溶剂选自下组：乙酸乙酯、苯甲醚、2-甲基四氢呋喃、正庚烷中，或其组合。
[0065]
在另一优选例中，所述的步骤(ii-1)中，所述的溶剂为乙酸乙酯和苯甲醚的混合液。
[0066]
在另一优选例中，所述的乙酸乙酯与苯甲醚的体积比1:5-40，较佳地1:10-30，更佳地1:15-25。
[0067]
在另一优选例中，所述的步骤(ii-1)中，所述式a化合物的晶型i与溶剂的质量体积比(g:ml)为1:30-90，较佳地1:40-80，更佳地1:50-60。
[0068]
在另一优选例中，所述的步骤(ii-1)中，所述加热的温度为40-60℃，较佳地45-55℃。
[0069]
在另一优选例中，所述的步骤(ii-1)中，所述反应的时间为4-7天，例如4天、5天、6天或7天。
[0070]
在另一优选例中，所述的步骤(ii-2)中，所述降温后的温度为10-30℃，较佳地15-25℃。
[0071]
在另一优选例中，所述的步骤(ii-2)中，所述干燥的温度为60-90℃，较佳地70-90℃，更佳地75-85℃。
[0072]
在另一优选例中，所述的步骤(ii-2)中，所述干燥的时间为20-24h。
[0073]
本发明第五方面，提供一种式a化合物的晶型iii，
[0074][0075]
在另一优选例中，所述式a化合物的晶型iii的x-射线粉末衍射图谱在2θ角为8.46
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、13.7
±
0.2
°
、18.7
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、26.5
±
0.2
°
、27.2
±
0.2
°
、28.7
±
0.2
°
处有特征峰。
[0076]
在另一优选例中，所述式a化合物的晶型iii的x-射线粉末衍射图谱在2θ角为8.46
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、13.7
±
0.2
°
、17.1
±
0.2
°
、18.7
±
0.2
°
、19.9
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、21.6
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、26.5
±
0.2
°
、27.2
±
0.2
°
、28.7
±
0.2
°
处有特征峰。
[0077]
在另一优选例中，所述式a化合物的晶型iii的x-射线粉末衍射图谱在1个或多个
选自下组的2θ值处具有特征峰8.46
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、13.7
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、17.1
±
0.2
°
、18.7
±
0.2
°
、19.5
±
0.2
°
、19.9
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、21.3
±
0.2
°
、21.6
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、26.0
±
0.2
°
、26.5
±
0.2
°
、27.2
±
0.2
°
、28.7
±
0.2
°
、31.1
±
0.2
°
处有特征峰。
[0078]
在另一优选例中，所述的式a化合物的晶型iii的x-射线粉末衍射图谱具有一个或多个选自下组的2θ值处的特征峰及其峰特征：
[0079][0080]
在另一优选例中，所述式a化合物的晶型iii为四水合物。
[0081]
在另一优选例中，所述式a化合物的晶型iii具有基本如图9所示的x-射线粉末衍射特征峰。
[0082]
在另一优选例中，所述式a化合物的晶型iii的差示扫描量热分析(dsc)图基本如图10所示。
[0083]
在另一优选例中，所述式a化合物的晶型iii的热重分析(tga)图基本如图11所示。
[0084]
在另一优选例中，所述式a化合物的晶型iii的差示扫描量热分析(dsc)图在89.8
±
5℃(较佳地
±
4℃、
±
3℃、
±
2℃、
±
1℃或
±
0.5℃)和113.3
±
5℃(较佳地
±
4℃、
±
3℃、
±
2℃、
±
1℃或
±
0.5℃)处有两个吸热峰。
[0085]
在另一优选例中，所述式a化合物的晶型iii的热重分析(tga)图在加热至130
±
0.5℃时具有约18.91％(较佳地
±
2％、
±
1％或
±
0.5％)的重量损失。
[0086]
本发明第六方面，提供一种制备如本发明第五方面所述的式a化合物的晶型iii的方法，所述的方法包括：
[0087]
(iii-1)将如权利要求1所述的式a化合物的晶型i放置，得到式a化合物的晶型iii；
[0088]
其中，所述放置的温度为20-60℃，较佳地30-50℃，更佳地35-45℃，最佳地40℃；
[0089]
所述放置的相对湿度为20-80％，较佳地60-80％，更佳地70-80％，最佳地75％。
[0090]
在另一优选例中，所述放置的时间为5-9天，较佳地6-8天，更佳地7天。
[0091]
本发明第七方面，提供一种式a化合物的晶型iv，
[0092][0093]
在另一优选例中，所述式a化合物的晶型iv的x-射线粉末衍射图谱在在2θ角为8.49
±
0.2
°
、13.81
±
0.2
°
、14.12
±
0.2
°
、18.74
±
0.2
°
、25.11
±
0.2
°
、26.52
±
0.2
°
、27.31
±
0.2
°
、28.75
±
0.2
°
处有特征峰。
[0094]
在另一优选例中，所述式a化合物的晶型iv的x-射线粉末衍射图谱在2θ角为3.62
±
0.2
°
、8.49
±
0.2
°
、10.62
±
0.2
°
、13.81
±
0.2
°
、14.12
±
0.2
°
、17.18
±
0.2
°
、18.74
±
0.2
°
、20.01
±
0.2
°
、21.21
±
0.2
°
、21.66
±
0.2
°
、25.11
±
0.2
°
、26.06
±
0.2
°
、26.52
±
0.2
°
、27.31
±
0.2
°
、28.75
±
0.2
°
处有特征峰。
[0095]
在另一优选例中，所述式a化合物的晶型iv的x-射线粉末衍射图谱在1个或多个选自下组的2θ值处具有特征峰：3.62
±
0.2
°
、8.49
±
0.2
°
、10.62
±
0.2
°
、11.83
±
0.2
°
、13.81
±
0.2
°
、14.12
±
0.2
°
、16.71
±
0.2
°
、17.18
±
0.2
°
、18.74
±
0.2
°
、19.58
±
0.2
°
、20.01
±
0.2
°
、20.44
±
0.2
°
、21.21
±
0.2
°
、21.66
±
0.2
°
、22.31
±
0.2
°
、23.65
±
0.2
°
、24.17
±
0.2
°
、25.11
±
0.2
°
、26.06
±
0.2
°
、26.52
±
0.2
°
、27.31
±
0.2
°
、28.75
±
0.2
°
、30.41
±
0.2
°
、31.16
±
0.2
°
、32.62
±
0.2
°
、34.08
±
0.2
°
、35.83
±
0.2
°
、36.88
±
0.2
°
。
[0096]
在另一优选例中，所述的式a化合物的晶型iv的x-射线粉末衍射图谱具有一个或选自下组的2θ值处的特征峰及其峰特征：
[0097][0098]
在另一优选例中，所述式a化合物的晶型iv为无水晶型。
[0099]
在另一优选例中，所述式a化合物的晶型iv具有基本如图12所示的x-射线粉末衍射特征峰。
[0100]
在另一优选例中，所述式a化合物的晶型iv的差示扫描量热分析(dsc)图基本如图13所示。
[0101]
在另一优选例中，所述式a化合物的晶型iv的热重分析(tga)图基本如图14所示。
[0102]
在另一优选例中，所述式a化合物的晶型iv的核磁共振氢谱图(1hnmr)基本如图15所示。
[0103]
在另一优选例中，所述式a化合物的晶型iv的差示扫描量热分析(dsc)图中，式a化合物的晶型iv在分解前无吸热峰。
[0104]
在另一优选例中，所述式a化合物的晶型iv的热重分析(tga)图在加热至150
±
0.5℃时具有约0.44％(较佳地
±
0.4％或
±
0.2％)的重量损失。
[0105]
本发明第八方面，提供一种制备如本发明第七方面所述的式a化合物的晶型iv的方法，所述的方法包括：
[0106]
(iv-1)将式a化合物溶于有机溶剂中，加热后搅拌，降温后过滤，得到固体进行干燥得到式a化合物的晶型iv。
[0107]
在另一优选例中，所述的步骤(iv-1)中，所述的有机溶剂包括甲苯。
[0108]
在另一优选例中，所述的步骤(iv-1)中，所述式a化合物与所述的有机溶剂的重量体积比(g：ml)为1:20-40，较佳地1:25-35。
[0109]
在另一优选例中，所述的步骤(iv-1)中，所述加热的温度为70-90℃，较佳地75-85℃。
[0110]
在另一优选例中，所述的步骤(iv-1)中，所述的搅拌的时间为15-25h，较佳地18-22h。
[0111]
在另一优选例中，所述的步骤(iv-1)中，所述降温后的温度为15-25℃，较佳地18-22℃。
[0112]
在另一优选例中，所述的步骤(iv-1)中，所述干燥的温度为70-90℃，较佳地75-85℃。
[0113]
在另一优选例中，所述的步骤(iv-1)中，所述的干燥的时间为15-25h，较佳地20-24h。
[0114]
本发明第九方面，提供一种药物组合物，所述的药物组合物包括如本发明第一方面所述的a化合物的晶型i、如本发明第三方面所述的a化合物的晶型ii、如本发明第五方面所述的a化合物的晶型iii和/或如本发明第七方面所述的a化合物的晶型iv；和药学上可接受的载体。
[0115]
本发明第十方面，提供一种如本发明第一方面所述的a化合物的晶型i、如本发明第三方面所述的a化合物的晶型ii、如本发明第五方面所述的a化合物的晶型iii和/或如本发明第七方面所述的a化合物的晶型iv在制备用于预防和/或治疗自身免疫病的药物中的用途。
[0116]
在另一优选例中，所述的自身免疫病选自下组：多发性硬化症、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎，或其组合。
[0117]
本发明第十一方面，提供一种治疗预防预防和/或治疗自身免疫病的方法，所述的方法包括步骤：给所需的对象如如本发明第一方面所述的a化合物的晶型i、如本发明第三方面所述的a化合物的晶型ii、如本发明第五方面所述的a化合物的晶型iii和/或如本发明第七方面所述的a化合物的晶型iv。
[0118]
在另一优选例中，所述的对象为人或非人哺乳动物。
[0119]
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
[0120]
图1：泰瑞米特钠晶型i的xrpd图谱。
[0121]
图2：泰瑞米特钠晶型i的dsc图谱。
[0122]
图3：泰瑞米特钠晶型i的tga图谱。
[0123]
图4：泰瑞米特钠晶型i的1hnmr图谱。
[0124]
图5：泰瑞米特钠晶型ii的xrpd图谱。
[0125]
图6：泰瑞米特钠晶型ii的dsc图谱。
[0126]
图7：泰瑞米特钠晶型ii的tga图谱。
[0127]
图8：泰瑞米特钠晶型ii的1h nmr图谱。
[0128]
图9：泰瑞米特钠晶型iii的xrpd图谱。
[0129]
图10：泰瑞米特钠晶型iii的dsc图谱。
[0130]
图11：泰瑞米特钠晶型iii的tga图谱。
[0131]
图12：泰瑞米特钠晶型iv的xrpd图谱。
[0132]
图13：泰瑞米特钠晶型iv的dsc图谱。
[0133]
图14：泰瑞米特钠晶型iv的tga图谱。
[0134]
图15：泰瑞米特钠晶型iv的1h nmr图谱。
具体实施方式
[0135]
本发明人经过广泛而又深入的研究，首次意外开发一种泰瑞米特钠晶型i、ii、iii和iv。本发明所述的泰瑞米特钠晶型i、ii、iii和iv具有优异的热稳定性，从而提高泰瑞米特钠在制药、存储、运输等过程中稳定性，从而提高泰瑞米特钠的应用。在此基础上，发明人完成了本发明。
[0136]
术语
[0137]
除非另有定义，否则本文中所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域普通技术人员普遍理解的含义相同。
[0138]
如本文所用，术语“包括”、“包含”与“含有”可互换使用，不仅包括开放式定义，还包括半封闭式、和封闭式定义。换言之，所述术语包括了“由
……
构成”、“基本上由
……
构成”。
[0139]
如本文所用，术语“式a化合物的晶型i”、“泰瑞米特钠晶型i”和“晶型i”可互换使用。
[0140]
如本文所用，术语“式a化合物的晶型ii”、“泰瑞米特钠晶型ii”和“晶型ii”可互换使用。
[0141]
如本文所用，术语“式a化合物的晶型iii”、“泰瑞米特钠晶型iii”和“晶型iii”可互换使用。
[0142]
如本文所用，术语“式a化合物的晶型iv”、“泰瑞米特钠晶型iv”和“晶型iv”可互换使用。
[0143]
晶型i及其制备方法
[0144]
本发明提供一种式a化合物的晶型i：
[0145][0146]
代表性地，所述式a化合物的晶型i的x-射线粉末衍射图谱在2θ角为9.04
±
0.2
°
、16.51
±
0.2
°
、17.96
±
0.2
°
、21.39
±
0.2
°
、22.12
±
0.2
°
、23.26
±
0.2
°
、24.64
±
0.2
°
、26.33
±
0.2
°
有特征峰。
[0147]
典型地，所述式a化合物的晶型i的x-射线粉末衍射图谱在1个或多个选自下组的2θ值处具有特征峰：9.04
±
0.2
°
、10.04
±
0.2
°
、12.99
±
0.2
°
、15.06
±
0.2
°
、16.51
±
0.2
°
、16.85
±
0.2
°
、17.96
±
0.2
°
、19.16
±
0.2
°
、19.77
±
0.2
°
、20.72
±
0.2
°
、21.39
±
0.2
°
、22.12
±
0.2
°
、22.67
±
0.2
°
、23.26
±
0.2
°
、23.57
±
0.2
°
、24.64
±
0.2
°
、26.33
±
0.2
°
、27.09
±
0.2
°
、28.26
±
0.2
°
、30.23
±
0.2
°
、31.09
±
0.2
°
、31.92
±
0.2
°
、33.12
±
0.2
°
、34.31
±
0.2
°
、36.10
±
0.2
°
、38.16
±
0.2
°
。
[0148]
本发明还提供一种一种本发明所述的式a化合物的晶型i的方法，所述的方法包括：
[0149]
(i-1)将式a化合物溶于醇水溶液中，加热回流后，过滤，得到滤液；
[0150]
(i-2)将所述滤液加热至回流溶清后，降温，养晶，过滤，得到的固体进行干燥，得到式a化合物的晶型i。
[0151]
在另一优选例中，所述的步骤(i-1)中，所述的醇水溶液中的醇为c1-c4低级醇。
[0152]
在另一优选例中，所述的步骤(i-1)中，所述的醇水溶液与所述式a化合物的重量比0.8-3：1，较佳地0.8-2：1，更佳地1.2-1.6：1，最佳地1.35-1.45：1。
[0153]
在另一优选例中，所述的步骤(i-1)中，在所述的加热回流包括步骤：
[0154]
式a化合物溶于醇水溶液中，加热至回流溶清后，加入吸附剂，继续加入回流0.5-2h。
[0155]
在另一优选例中，所述的步骤(i-2)中，所述降温后的温度20-30℃,例如20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃，优选20-25℃。
[0156]
在另一优选例中，所述的步骤(i-2)中，所述养晶的温度为20-30℃，例如20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃，优选20-25℃。
[0157]
在另一优选例中，所述的步骤(i-2)中，所述养晶的时间为18-30h，更优选20-22h。
[0158]
在另一优选例中，所述的步骤(i-2)中，所述干燥的温度为60-90℃，较佳地70-90℃，更佳地75-85℃。
[0159]
晶型ii及其制备方法
[0160]
本发明提供一种式a化合物的晶型ii:
[0161][0162]
代表性地，所述式a化合物的晶型ii的x-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.98
±
0.2
°
、9.31
±
0.2
°
、12.30
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、18.90
±
0.2
°
处有特征峰。
[0163]
典型地，所述式a化合物的晶型ii的x-射线粉末衍射图谱在1个或多个选自下组的2θ值处具有特征峰：6.98
±
0.2
°
、9.31
±
0.2
°
、12.30
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、17.9
±
0.2
°
、18.9
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、21.9
±
0.2
°
、22.4
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、25.2
±
0.2
°
、26.4
±
0.2
°
、28.0
±
0.2
°
、31.8
±
0.2
°
、33.0
±
0.2
°
、36.4
±
0.2
°
。
[0164]
本发明还提供一种制备本发明所述的式a化合物的晶型ii的方法，所述的方法包括：
[0165]
(ii-1)将本发明所述的式a化合物的晶型i与溶剂混合后，加热反应，得到反应液；
[0166]
(ii-2)将所述的反应液降温后，过滤，得到的固体进行干燥，得到式a化合物的晶型ii。
[0167]
在另一优选例中，所述的步骤(ii-1)中，所述的溶剂为乙酸乙酯和苯甲醚的混合液。
[0168]
在另一优选例中，所述的乙酸乙酯与苯甲醚的体积比1:5-40，较佳地1:10-30，更佳地1:15-25。
[0169]
在另一优选例中，所述的步骤(ii-1)中，所述式a化合物的晶型i与溶剂的质量体积比(g:ml)为1:30-90，较佳地1:40-80，更佳地1:50-60。
[0170]
在另一优选例中，所述的步骤(ii-1)中，所述加热的温度为40-60℃，较佳地45-55℃。
[0171]
晶型iii及其制备方法
[0172]
本发明提供一种式a化合物的晶型iii：
[0173][0174]
代表性地，所述式a化合物的晶型iii的x-射线粉末衍射图谱在2θ角为8.46
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、13.7
±
0.2
°
、18.7
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、26.5
±
0.2
°
、27.2
±
0.2
°
、28.7
±
0.2
°
处有特征峰。
[0175]
典型地，所述式a化合物的晶型iii的x-射线粉末衍射图谱在1个或多个选自下组的2θ值处具有特征峰8.46
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、13.7
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、17.1
±
0.2
°
、18.7
±
0.2
°
、19.5
±
0.2
°
、19.9
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、21.3
±
0.2
°
、21.6
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、26.0
±
0.2
°
、26.5
±
0.2
°
、27.2
±
0.2
°
、28.7
±
0.2
°
、31.1
±
0.2
°
处有特征峰。
[0176]
本发明还提供一种制备本发明所述的式a化合物的晶型iii的方法，所述的方法包括：
[0177]
(iii-1)将如权利要求1所述的式a化合物的晶型i放置，得到式a化合物的晶型iii；
[0178]
其中，所述放置的温度为20-60℃，较佳地30-50℃，更佳地35-45℃，最佳地40℃；
[0179]
所述放置的相对湿度为20-80％，较佳地60-80％，更佳地70-80％，最佳地75％。
[0180]
在另一优选例中，所述放置的时间为5-9天，较佳地6-8天，更佳地7天。
[0181]
晶型iii及其制备方法
[0182]
本发明提供一种式a化合物的晶型iv：
[0183][0184]
代表性地，所述式a化合物的晶型iv的x-射线粉末衍射图谱在在2θ角为8.49
±
0.2
°
、13.81
±
0.2
°
、14.12
±
0.2
°
、18.74
±
0.2
°
、25.11
±
0.2
°
、26.52
±
0.2
°
、27.31
±
0.2
°
、28.75
±
0.2
°
处有特征峰。
[0185]
典型地，所述式a化合物的晶型iv的x-射线粉末衍射图谱在1个或多个选自下组的2θ值处具有特征峰：3.62
±
0.2
°
、8.49
±
0.2
°
、10.62
±
0.2
°
、11.83
±
0.2
°
、13.81
±
0.2
°
、14.12
±
0.2
°
、16.71
±
0.2
°
、17.18
±
0.2
°
、18.74
±
0.2
°
、19.58
±
0.2
°
、20.01
±
0.2
°
、20.44
±
0.2
°
、21.21
±
0.2
°
、21.66
±
0.2
°
、22.31
±
0.2
°
、23.65
±
0.2
°
、24.17
±
0.2
°
、25.11
±
0.2
°
、26.06
±
0.2
°
、26.52
±
0.2
°
、27.31
±
0.2
°
、28.75
±
0.2
°
、30.41
±
0.2
°
、31.16
±
0.2
°
、32.62
±
0.2
°
、34.08
±
0.2
°
、35.83
±
0.2
°
、36.88
±
0.2
°
。
[0186]
本本发明还提供一种制备本发明所述的式a化合物的晶型iv的方法，所述的方法包括：
[0187]
(iv-1)将式a化合物溶于有机溶剂中，加热后搅拌，降温后过滤，得到固体进行干燥得到式a化合物的晶型iv。
[0188]
在另一优选例中，所述的步骤(iv-1)中，所述的有机溶剂包括甲苯。
[0189]
在另一优选例中，所述的步骤(iv-1)中，所述式a化合物与所述的有机溶剂的重量体积比(g：ml)为1:20-40，较佳地1:25-35。
[0190]
在另一优选例中，所述的步骤(iv-1)中，所述加热的温度为70-90℃，较佳地75-85℃。
[0191]
药物组合物
[0192]
本发明还提供一种药物组合物，所述的药物组合物包括本发明所述的式a化合物的晶型i、式a化合物的晶型ii、式a化合物的晶型iii和/或式a化合物的晶型iv；和药学上可接受的载体。
[0193]
在本发明的一个优选例中，所述的药物组合物的剂型为固体制剂、液体制剂或半固体制剂。
[0194]
在本发明的一个优选例中，所述的药物组合物的剂型为口服制剂、注射制剂或外
用或制剂。
[0195]
在本发明的一个优选例中，所述的药物组合物的剂型为片剂、注射剂或输液剂。
[0196]
术语“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体、半固体、液体或凝胶填料，它们适合于人体或动物使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”是指药物组合物中的各组分和药物的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低药效。
[0197]
应理解，在本发明中，所述的载体没有特别的限制，可选用本领域常用材料，或用常规方法制得，或从市场购买得到。药学可接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等)、明胶、滑石粉、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油、等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、缓冲剂、螯合剂、增稠剂、ph调节剂、透皮促进剂、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、抑菌剂、无热原水等。
[0198]
代表性的，液体剂型除了活性药物成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂等
[0199]
药物制剂应与给药方式相匹配。本发明药剂还可与其他协同治疗剂一起使用(包括之前、之中或之后使用)。使用药物组合物或制剂时，是将安全有效量的药物施用于所需对象(如人或非人哺乳动物)，所述安全有效量通常至少约10微克/千克体重，而且在大多数情况下不超过约8毫克/千克体重，较佳地该剂量是约10微克/千克体重-约1毫克/千克体重。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
[0200]
用途
[0201]
本发明还提供一种本发明所述的式a化合物的晶型i、式a化合物的晶型ii、式a化合物的晶型iii和/或式a化合物的晶型iv的用途，用于预防和/或治疗自身免疫病。
[0202]
在另一优选例中，所述的自身免疫病包括(但不限于)：多发性硬化症、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎，或其组合。
[0203]
本发明还提供一种治疗预防预防和/或治疗自身免疫病的方法，所述的方法包括步骤：给所需的对象施用如本发明所述的式a化合物的晶型i、式a化合物的晶型ii、式a化合物的晶型iii和/或式a化合物的晶型iv。
[0204]
在另一优选例中，所述的对象为人或非人哺乳动物。
[0205]
本发明的主要优点包括：
[0206]
本发明开发了一种式a化合物的晶型i、晶型i、晶型ii和晶型iv，所述的式a化合物的晶型i、晶型i、晶型ii和晶型iv在高温和高湿条件下具有优异的稳定性，能够长时间稳定存储，且化学纯度不会发生下降。
[0207]
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
[0208]
实施例
[0209]
实施例1-4分别制备泰瑞米特钠晶型i、ii、iii和iv，晶型的xrpd(x射线粉末衍射)、tga(热重分析)和dsc(差示扫描量热)的测定方法如下：
[0210]
xrpd(x射线粉末衍射)在pinilyticil empyrein和x’pert3型x射线粉末衍射分析仪上采集，扫描参数如表1所示：
[0211]
表1 xrpd测试参数
[0212][0213]
tga(热重分析)在ti q5000/discovery 5500热重分析仪上采集；dsc(差示扫描量热)在ti q2000/discovery 2500差示扫描量热仪上采集。tga和dsc测试参数如表2：
[0214]
表2 tga和dsc测试参数
[0215][0216][0217]
实施例1：泰瑞米特钠晶型i的制备
[0218]
泰瑞米特钠晶型i的制备方法：
[0219]
将47.7g泰瑞米特钠加入反应瓶，加入95％乙醇66.3g，搅拌下加热至回流溶清；然后加入活性炭1.26g，继续搅拌回流1h，趁热过滤；滤液重新搅拌回流溶清后，关闭加热和搅拌，使其静置状态下自然缓慢降温至27℃,并在27℃下养晶21h。过滤，固体80℃鼓风干燥22.5h，得白色固体泰瑞米特钠晶型i 30.55g，收率64％。
[0220]
泰瑞米特钠晶型i的表征：
[0221]
泰瑞米特钠晶型i的xrpd图谱见图1(xrpd图谱特征如表3所示)，其dsc图谱见图2，其tga谱图见图3，其1h nmr谱图见图4。从图3中的tga图可以看出晶型i在加热至160℃时，有6.12％的失重，从图2中的dsc图可以看出晶型i在分解前163.9℃(峰值温度)处有一个吸热峰。从图4的1h nmr显示晶型i样品中未见明显溶剂残留。根据上述结果推测，晶型i为一水合物。
[0222]
表3泰瑞米特钠的晶型i的xrpd图谱特征
[0223][0224][0225]
实施例2：泰瑞米特钠晶型ii的制备
[0226]
泰瑞米特钠晶型ii的制备方法：
[0227]
将3.0g按照实例1操作制备所得泰瑞米特钠晶型i加入反应瓶，加入168ml混合溶剂乙酸乙酯:苯甲醚＝1:20(v/v)，50℃下搅拌反应5天。关闭加热后，搅拌下降至室温(20℃)，过滤。固体80℃鼓风干燥20-24h，得白色固体泰瑞米特钠晶型ii 2.7g，收率90％。
[0228]
泰瑞米特钠晶型ii的表征：
[0229]
泰瑞米特钠晶型ii的xrpd图谱见图5(xrpd图谱特征如表4所示)，其dsc图谱见图6，其tga谱图见图7，其1h nmr谱图见图8。从图7中的tga图可以看出，晶型ii样品加热至200℃有0.72％的失重，从图6中的dsc图可以看出样品分解前在287.5℃(峰值温度)处有一个吸热峰。从图8的1h nmr结果显示，晶型ii样品中未见明显溶剂残留。综合上述实验结果，判断晶型ii为无水晶型。
[0230]
表4泰瑞米特钠的晶型ii的xrpd图谱特征
[0231][0232][0233]
实施例3：泰瑞米特钠晶型iii的制备
[0234]
泰瑞米特钠晶型iii的制备方法：
[0235]
将1.5g按照实例1操作制备所得泰瑞米特钠晶型i加入表面皿，放入40℃、75％rh的恒温恒湿箱中一周。得白色固体泰瑞米特钠晶型iii 1.7g。
[0236]
泰瑞米特钠晶型iii的表征：
[0237]
泰瑞米特钠晶型iii的xrpd图谱见图9(xrpd图谱特征如表5所示)，其dsc图谱见图10，其tga谱图见图11。从图11中的tga图可以看出晶型iii样品加热至130℃有18.91％的失重，从图10中的dsc图可以看出在89.8℃和113.3℃(峰值温度)两处存在吸热峰，由样品脱水导致。综合晶型iii的制备和表征结果，判断晶型iii为四水合物。
[0238]
表5泰瑞米特钠的晶型iii的xrpd图谱特征
[0239][0240][0241]
实施例4：泰瑞米特钠晶型iv的制备
[0242]
泰瑞米特钠晶型iv的制备方法：
[0243]
将5g泰瑞米特钠放入反应瓶中，加入150ml甲苯，加热至80℃，保温搅拌20h，搅拌下降温至室温(20℃)。过滤，固体80℃真空干燥22h，得白色固体泰瑞米特钠晶型iv 4.65g，收率93％。
[0244]
泰瑞米特钠晶型iv的表征：
[0245]
泰瑞米特钠晶型iv的xrpd图谱见图12(xrpd图谱特征如表6所示)，其dsc谱图见图13，其tga图谱见图14，其1h nmr图谱见图15。从图14中的tga图可以看出，晶型iv在加热至150℃时，有0.44％的失重，从图13中的dsc图可以看出，样品在分解前无吸热峰。综合晶型iv的制备和表征结果，判断晶型iv为无水晶型。
[0246]
表6泰瑞米特钠的晶型iv的xrpd图谱特征
[0247][0248][0249]
对比例1
[0250]
为了评估泰瑞米特钠晶型ⅲ的固态稳定性，分别称取适量样品在不同条件下进行了考察，然后将不同条件下的固体样品，分别通过xrpd和hplc测试评估物理和化学稳定性，评估结果汇见表7。稳定性研究结果显示：1)在全部试验条件下晶型未发生转变；2)样品的化学纯度在全部试验条件下未发生下降。
[0251]
表7晶型ⅲ的固态稳定性评估结果汇总
[0252][0253]
*：晶型ii样品起始纯度为100％。
[0254]
无定型状态的泰瑞米特钠极易吸水且易发生纯度降低，从表7中可以看出，泰瑞米特钠晶型ⅲ在在高温高温条件下能够长时间稳定存在，且化学纯度不会发生下降。此外，相对与无定型泰瑞米特钠，泰瑞米特钠晶型化合物有其明显的优势，比如制备工艺更容易控制，得到的产品具有更好的状态、均匀性及稳定性，更有利于制剂产品混合均匀度的控制等等。
[0255]
在本发明提及的所有文献都在本技术中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。