一种催化氧化异色满制备2-羟乙基苯基酮的方法与流程

[0001]
本发明涉及一种催化氧化异色满制备2-羟乙基苯基酮的方法。


背景技术：

[0002]
2-羟乙基苯基酮是一类重要的药物合成中间体，2-羟乙基苯基酮及其衍生物通常在医药化学中用于合成苯二氮卓类和苯并二硫杂环庚烷类化合物——神经保护剂gyki52466的类似物和相关的ly300164和托非索泮(acta pharm.sin.b 2015,5,500；eur.j.med.chem.2016,111,103)，此类化合物在治疗癫痫、痉挛、慢性疼痛和神经退行性疾病等方面具有巨大潜力。
[0003]
早期报道的2-羟乙基苯基酮的制备方法有四氧化锇联合高碘酸盐氧化裂解烯烃化合物(j.am.chem.soc.2008,130,7198)或格氏试剂亲核加成异色酮然后水解获得(tetrahedron 2010,66,3147)。然而，该方法使用的原料制备复杂，难以获得，且需要昂贵的催化剂或剧毒的氧化剂四氧化锇，对环境危害极大。
[0004]
2016年r.bernini以1-芳基取代的异色满作为原料，使用漆酶催化氧化反应制备获得2-羟乙基苯基酮(如式1-1所示)(new j.chem.2016,40,3314)。然而该方法所使用的漆酶易于失活，同时引入了复杂的助剂，反应时间较长，反应产率受苯环上aco基影响较大，且此方法只适用于1-位为芳基的底物。
[0005][0006][0007]
2019年xiao jianliang课题组使用铁配合物催化氧气氧化1-取代的异色满制备2-羟乙基苯基酮(如式1-2所示)，产率为49％-71％(chem.eur.j.2019,25,4345-4357)。而在氧化过程中，催化剂铁配合物需要多次分批加入，反应时间较长，转化率较低，催化体系铁配合物对水敏感，制备催化剂所用配体(如式l所示)价格昂贵，而且此方法只提供了1-位为芳基的底物。
[0008]


技术实现要素：

[0009]
针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种催化氧化异色满制备2-羟乙基苯基酮的方法，该方法使用廉价的催化剂，经过简单的操作步骤，提高了反应的效率，避免了昂贵、有毒的催化剂或助剂的使用，减小了对环境的污染。
[0010]
本发明是通过以下技术方案来实现：
[0011]
一种催化氧化异色满制备2-羟乙基苯基酮的方法，将如式(1)所示的1-取代的异色满与酸溶于有机溶剂中混合均匀，或将如式(1)所示的1-取代的异色满与芳基碳正离子化合物溶于有机溶剂中混合均匀，然后在预定温度下反应，然后分离得到如式(2)所示的2-羟乙基苯基酮；
[0012][0013]
式中，a＝ar或r，ar为苯基、萘基、对甲苯基、邻甲苯基、间甲苯基、对叔丁基苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基、间氯苯基和间硝基苯基中的任意一种，r为c1～c6的烷基、环烷基、苯乙烯基、对甲苯乙烯基、对氯苯乙烯基和对硝基苯乙烯基中的任意一种；b与c分别为h或och3。
[0014]
本发明进一步的改进在于：所述的酸为c1～c8烷基磺酸、全氟代烷基磺酸、芳基磺酸、樟脑磺酸、方酸、三氟乙酸与苦味酸中的任意一种。
[0015]
本发明进一步的改进在于：所述的芳基碳正离子化合物为三苯基甲基四氟硼酸
盐、三苯基六氯锑酸碳和三苯基甲基高氯酸盐中的任意一种。
[0016]
本发明进一步的改进在于：所述的1-取代的异色满与酸或芳基碳正离子化合物的摩尔比为1:(1～2)。
[0017]
本发明进一步的改进在于：所述的有机溶剂为二氯乙烷、一氯甲烷、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、乙腈、二噁烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、环己烷、苯、甲苯和二甲苯中的任意一种。
[0018]
本发明进一步的改进在于：反应温度为25℃～80℃，反应时间为0.1～12小时。
[0019]
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
[0020]
本发明2-羟乙基苯基酮的制备方法，在酸或芳基碳正离子化合物催化下1-取代的异色满的1-位氢发生脱氢氧化形成碳正离子中间体，再与水结合，形成半缩酮，进而开环形成产物2-羟乙基苯基酮。本发明提供的制备方法无需使用氧化剂，无需使用昂贵或有毒的催化剂或助剂，减小了对环境的污染，降低成本，此方法操作简单、原子经济性高。本发明合成的化合物可作为药物合成中间体，用于合成具有治疗癫痫、痉挛、慢性疼痛和神经退行性疾病潜力的药物。
[0021]
进一步的，本发明反应条件温和，反应温度低、反应时间短，效率高。
具体实施方式
[0022]
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
[0023]
本发明所述的1-取代的异色满与酸或1-取代的异色满与芳基碳正离子化合物的摩尔比为1:(1～2)。
[0024]
本发明所述的有机溶剂为二氯乙烷、一氯甲烷、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、乙腈、二噁烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、环己烷、苯、甲苯和二甲苯中的任意一种。
[0025]
实施例1
[0026]
以制备下式化合物2-羟乙基二苯甲酮为例，所用原料及其制备方法如下：
[0027][0028]
在实施例1中，在50ml反应管里加入0.13g(0.6mmol)1-苯基异色满和0.5ml 1,2-二氯乙烷，在室温下搅拌使原料全部溶解，再加入0.09g(0.6mmol)三氟甲磺酸，在80℃下搅拌反应0.5小时，停止反应，向体系中加入2ml饱和碳酸氢钠水溶液，用10ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗产物进行柱层析分离(乙酸乙酯和正己烷)，得到白色固体产物，其产率为89％，表征数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.82(dd,j＝8.4,1.3hz,2h),7.63
–
7.58(m,1h),7.45(ddd,j＝16.7,8.1,4.1hz,3h),7.37
–
7.27(m,3h),3.89(t,j＝6.2hz,2h),2.95(t,j＝6.2hz,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ198.91,139.04,138.53,137.60,133.46,131.05,131.00,130.62,129.43,128.46,125.64,63.97,36.30.
[0029]
实施例2
[0030]
以制备下式化合物2-羟乙基二苯甲酮为例，所用原料及其制备方法如下：
[0031][0032]
在实施例2中，将实施例1中所用的三氟甲磺酸用樟脑磺酸替换，用量替换为三氟甲磺酸的物质的量的2倍，反应温度替换为60℃，反应时间替换为5小时，其它步骤与实施例1相同，制备成白色油状固体产物，其产率为74％，所得产物用bruker avance型超导傅立叶数字化核磁共振谱仪进行表征，表征数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.82(dd,j＝8.4,1.3hz,2h),7.63
–
7.58(m,1h),7.45(ddd,j＝16.7,8.1,4.1hz,3h),7.37
–
7.27(m,3h),3.89(t,j＝6.2hz,2h),2.95(t,j＝6.2hz,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ198.91,139.04,138.53,137.60,133.46,131.05,131.00,130.62,129.43,128.46,125.64,63.97,36.30.
[0033]
实施例3
[0034]
以制备下式化合物2-羟乙基二苯甲酮为例，所用原料及其制备方法如下：
[0035][0036]
在实施例3中，将实施例1中所用的三氟甲磺酸用等摩尔的三苯基甲基四氟硼酸盐替换，反应温度替换为25℃，反应时间替换为0.1小时，其它步骤与实施例1相同，制备成白色油状固体产物，其产率为96％，所得产物用bruker avance型超导傅立叶数字化核磁共振谱仪进行表征，表征数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.82(dd,j＝8.4,1.3hz,2h),7.63
–
7.58(m,1h),7.45(ddd,j＝16.7,8.1,4.1hz,3h),7.37
–
7.27(m,3h),3.89(t,j＝6.2hz,2h),2.95(t,j＝6.2hz,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ198.91,139.04,138.53,137.60,133.46,131.05,131.00,130.62,129.43,128.46,125.64,63.97,36.30.
[0037]
实施例4
[0038]
以制备下式化合物2-羟乙基二苯甲酮为例，所用原料及其制备方法如下：
[0039][0040]
在实施例4中，将实施例1中所用的三氟甲磺酸用等摩尔的对甲苯磺酸替换，溶剂替换为苯，反应时间替换为12小时，其它步骤与实施例1相同，制备成白色油状固体产物，其产率为82％，所得产物用bruker avance型超导傅立叶数字化核磁共振谱仪进行表征，表征数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.82(dd,j＝8.4,1.3hz,2h),7.63
–
7.58(m,1h),7.45(ddd,j＝16.7,8.1,4.1hz,3h),7.37
–
7.27(m,3h),3.89(t,j＝6.2hz,2h),2.95(t,j＝6.2hz,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ198.91,139.04,138.53,137.60,133.46,131.05,131.00,
130.62,129.43,128.46,125.64,63.97,36.30.
[0041]
实施例5
[0042]
以制备下式化合物2-羟乙基二苯甲酮为例，所用原料及其制备方法如下：
[0043][0044]
在实施例5中，将实施例1中所用的三氟甲磺酸用三氟乙酸替换，酸用量替换为三氟甲磺酸的物质的量的2倍，溶剂替换为乙腈，反应时间替换为12小时，其它步骤与实施例1相同，制备成白色油状固体产物，其产率为58％，所得产物用bruker avance型超导傅立叶数字化核磁共振谱仪进行表征，表征数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.82(dd,j＝8.4,1.3hz,2h),7.63
–
7.58(m,1h),7.45(ddd,j＝16.7,8.1,4.1hz,3h),7.37
–
7.27(m,3h),3.89(t,j＝6.2hz,2h),2.95(t,j＝6.2hz,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ198.91,139.04,138.53,137.60,133.46,131.05,131.00,130.62,129.43,128.46,125.64,63.97,36.30.
[0045]
实施例6
[0046]
以制备下式化合物2-羟乙基苯基对氯苯甲酮为例，所用原料及其制备方法如下：
[0047][0048]
在实施例6中，将实施例1中所用的1-苯基异色满用等摩尔的1-对氯苯基异色满替换，其它步骤与实施例1相同，制备成白色固体产物，其产率为83％，表征数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.75(d,j＝8.6hz,2h),7.51
–
7.47(m,1h),7.43(d,j＝8.7hz,3h),7.33
–
7.26(m,2h),3.85(t,j＝6.3hz,2h),2.92(t,j＝6.2hz,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ197.59,140.03,139.05,138.09,135.95,131.94,131.19,129.22,128.83,128.20,125.75,63.88,36.26.
[0049]
实施例7
[0050]
以制备下式化合物2-羟乙基-苯基间甲苯甲酮为例，所用原料及其制备方法如下：
[0051][0052]
在实施例7中，将实施例1中所用的1-苯基异色满用等摩尔的1-间甲苯基异色满替换，其它步骤与实施例1相同，制备成白色固体产物，其产率为86％，表征数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.66(s,1h),7.58(d,j＝7.6hz,1h),7.48(dd,j＝7.2,1.4hz,1h),7.42
(d,j＝7.2hz,2h),7.35(dd,j＝10.0,4.5hz,2h),7.32
–
7.26(m,1h),3.89(t,j＝6.2hz,2h),2.95(t,j＝6.2hz,2h),2.41(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ199.16,139.02,138.69,138.38,137.61,134.31,131.01,130.95,130.92,129.43,128.33,128.09,125.63,63.99,36.30,21.34.
[0053]
实施例8
[0054]
以制备下式化合物2-羟乙基苯基苯丙酮为例，所用原料及其制备方法如下：
[0055][0056]
在实施例8中，将实施例1中所用的1-苯基异色满用等摩尔的1-苯乙基异色满替换，其它步骤与实施例1相同，制备成白色固体产物，其产率为75％，表征数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.63(d,j＝7.9hz,1h),7.40(dd,j＝7.6,1.2hz,1h),7.29(t,j＝7.7hz,5h),7.23(d,j＝7.0hz,2h),3.88(t,j＝6.9hz,2h),3.15(t,j＝7.6hz,2h),2.88(t,j＝6.9hz,2h),3.05(t,j＝7.6hz,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ203.08,141.07,138.06,137.81,132.10,131.40,128.76,128.55,128.42,126.68,126.18,63.92,36.26,33.26,30.30.
[0057]
实施例9
[0058]
以制备下式化合物2-羟乙基-4,5-二甲氧基二苯甲酮为例，所用原料及其制备方法如下：
[0059][0060]
在实施例9中，将实施例1中所用的1-苯基异色满用等摩尔的1-苯基-6,7-二甲氧基异色满替换，其它步骤与实施例1相同，制备成白色固体产物，其产率为91％，表征数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.84(d,j＝7.5hz,2h),7.61(d,j＝6.9hz,1h),7.50(t,j＝6.9hz,2h),6.90(d,j＝12.8hz,2h),3.98(s,3h),3.93
–
3.89(m,2h),3.79(s,3h),2.95(t,j＝5.1hz,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ198.01,151.47,146.34,138.14,133.88,133.19,130.59,130.41,128.42,113.48,113.42,64.11,56.17,56.05,36.08.
[0061]
实施例10
[0062]
以制备下式化合物2-羟乙基-4,5-二甲氧基苯基对甲苯甲酮为例，所用原料及其制备方法如下：
[0063][0064]
在实施例10中，将实施例1中所用的1-苯基异色满用等摩尔的1-对甲苯基-6,7-二甲氧基异色满替换，其它步骤与实施例1相同，制备成白色固体产物，其产率为92％，表征数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.65(d,j＝8.2hz,2h),7.20(d,j＝7.2hz,2h),6.80(s,1h),6.78(s,1h),3.89(s,3h),3.82(t,j＝5.9hz,2h),3.70(s,3h),2.84(t,j＝6.1hz,2h),2.37(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ197.72,151.29,146.30,144.19,135.45,133.58,130.79,130.71,129.14,113.39,113.24,64.07,56.14,56.03,36.03,21.71.
[0065]
实施例11
[0066]
以制备下式化合物2-羟乙基-4,5-二甲氧基苯基对硝基苯甲酮为例，所用原料及其制备方法如下：
[0067][0068]
在实施例11中，将实施例1中所用的1-苯基异色满用等摩尔的1-对硝基苯基-6,7-二甲氧基异色满替换，其它步骤与实施例1相同，制备成黄色固体，其产率为78％，表征数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.01(d,j＝8.8hz,2h),7.81(d,j＝8.8hz,2h),6.97(s,1h),6.85(s,1h),3.96(d,j＝5.8hz,2h),3.93(s,3h),3.74(s,3h),3.03(t,j＝6.1hz,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ195.88,151.73,150.07,146.84,143.70,132.88,130.92,128.95,123.60,114.18,113.49,64.09,56.21,56.13,36.17.
[0069]
实施例12
[0070]
以制备下式化合物2-羟乙基-4,5-二甲氧基苯基环己基甲酮为例，所用原料及其制备方法如下：
[0071][0072]
在实施例12中，将实施例1中所用的1-苯基异色满用等摩尔的1-环己基-6,7-二甲氧基异色满替换，其它步骤与实施例1相同，制备成白色油状固体产物，其产率为77％，表征数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.12(s,1h),6.76(s,1h),3.92(s,3h),3.91(s,3h),3.86(t,j＝7.0hz,2h),2.93(m,1h),2.87(t,j＝7.0hz,2h),1.84(t,j＝13.3hz,4h),1.71(d,j
＝10.7hz,1h),1.50
–
1.18(m,5h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ206.35,151.00,147.02,132.08,130.37,114.51,111.80,63.33,56.25,55.96,36.36,33.12,29.25,25.92,25.84.
[0073]
实施例13
[0074]
以制备下式化合物2-羟乙基-4,5-二甲氧基苯基对甲氧基苯丙烯酮为例，所用原料及其制备方法如下：
[0075][0076]
在实施例14中，将实施例1中所用的1-苯基异色满用等摩尔的1-对甲氧基苯乙烯基-6,7-二甲氧基异色满替换，其它步骤与实施例1相同，制备成白色固体，其产率为70％，所得产物用bruker avance型超导傅立叶数字化核磁共振谱仪进行表征，表征数据如下：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.57(dd,j＝16.6,12.4hz,3h),7.08(t,j＝7.9hz,2h),6.93(d,j＝8.7hz,2h),6.84(s,1h),3.94(s,3h),3.92(d,j＝3.4hz,2h),3.89(s,3h),3.85(s,3h),2.96(t,j＝5.9hz,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ193.97,160.95,150.49,145.80,145.11,132.56,130.83,129.35,126.21,122.70,113.51,112.61,111.03,63.10,55.29,55.00,54.43,35.09.