手性二茂铁P，N配体衍生物及其制备方法和应用与流程

手性二茂铁p，n配体衍生物及其制备方法和应用
技术领域
[0001]
本发明涉及手性化合物合成技术领域，尤其涉及一种手性二茂铁p，n配体衍生物及其制备方法和应用。


背景技术：

[0002]
二茂铁化合物具有热稳定性、化学稳定性和易衍生性，在生物、染料、医学、分子识别、不对称合成和催化等领域中有着广泛的应用[黄家翩,顾庆,游书力.过渡金属催化的碳氢键官能团化反应合成平面手性二茂铁化合物[j].有机化学,2018,38(1):51-61.]。以廉价的二茂铁为原料合成的手性二茂铁化合物，尤其是平面手性二茂铁化合物，因其特殊的立体结构、电子效应和稳定性等特点，在不对称催化反应中作为手性配体或者催化剂，已经引起了广大研究人员的关注[王艳芳,刘澜涛,马文瑾,等.过渡金属催化法合成平面手性二茂铁衍生物的新进展[j].有机化学,2015,35(7):1399-1406；刘振德,何煦昌,手性二茂铁类配体在钯催化不对称反应中的应用[j].化学进展,2006,18(11):489-1497.]。
[0003]
二茂铁的含磷类衍生物在配位学领域也有成功的例子，包括过渡金属的不对称催化[宋庆宝,东茂.二茂铁手性膦配体研究的一些新进展[j].有机化学,2007,27(1):66-71；支永刚,韩杰,董春娥,等.手性二茂铁膦配体在不对称催化反应中的应用[j].合成化学,2000,8(5):384-394.]。大多数的双膦配体易氧化，但二茂铁双膦配体较稳定，可用于不对称催化氢化反应，其中的1-s-二苯基膦-2-r-二(3，5-二甲基苯基)膦二茂铁((r)-(s)-ppf-pxyl2)已被瑞士先正达公司用于大规模的除草剂生产中[申永存,徐维赟.1-s-二苯基膦-2-r-二(3,5-二甲基苯基)膦二茂铁的合成[j].武汉工程大学学报,2010,32(5):22-24；于振,杨杰,张雪,等.手性二茂铁双膦配体的研究进展[j].化学与黏合,2017,39(2):140-143.]。
[0004]
目前关于手性二茂铁p，n配体的设计、合成有很多成功的例子被报道，广泛应用与各种不对称催化反应中。而大多数的二茂铁p，n配体，都是由一个面手性和一个中心手性构成。为了进一步拓宽二茂铁p，n配体的应用范围，本发明设计、合成了一种同时具有平面手性与两个中心手性手性二茂铁p，n配体。


技术实现要素：

[0005]
本发明的目的在于提供一种手性二茂铁p，n配体衍生物及其制备方法和应用。通过将手性二茂铁膦-胺类化合物与苯乙酮类化合物反应，制备得到同时具有平面手性与两个中心手性手性二茂铁p，n配体。该化合物的结构新颖、空间立体效应和电子效应精细可调，能够用于不对称1,3偶极环加成反应的催化。
[0006]
为实现上述发明目的，本发明提供了一种手性二茂铁p，n配体衍生物，结构式如下：
[0007][0008]
式中，r1、r2、r3、r4和r5为氢、卤素、c1～c10的烷基或卤代烷基、c3～c8的环烷基、苯基、取代苯基、c1～c10的烷氧基、苯氧基、酰基或硝基，所述取代苯基上的取代基选自c1～c10的烷基或卤代烷基；
[0009]
r6为c1～c10的烷基、c3～c8的环烷基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基或含一个或两个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团，所述取代苯基和所述取代萘基上的取代基选自c1～c10烷基。
[0010]
r7为c1～c10的烷基或卤代烷基。
[0011]
作为本发明的进一步改进，所述r1、r2、r3、r4和r5中至少有两个为氢。
[0012]
作为本发明的进一步改进，所述r1、r2、r4和r5均为氢，所述r3为氢、卤素、c1～c3的烷氧基或c1～c3的卤代烷基，所述r7为c1～c3的烷基。
[0013]
作为本发明的进一步改进，所述r3为氢、甲氧基或三氟甲基，所述r6为苯基。
[0014]
本发明还提供了一种以上所述的手性二茂铁p，n配体衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0015]
s1.将手性二茂铁膦-胺类化合物、苯乙酮类化合物、中性al2o3和无水mgso4加入反应容器中，在氮气保护下加入反应溶剂，搅拌下于100～130℃反应，反应完成后抽滤、减压蒸除溶剂，得到黄色油状液体化合物；
[0016]
s2.将步骤s1得到的所述黄色油状液体化合物溶于乙醇中，搅拌下加入nabh4，待还原反应完成后，减压浓缩，粗产物经硅胶柱层析纯化得到所述手性二茂铁p，n配体衍生物。
[0017]
作为本发明的进一步改进，在步骤s1中，所述手性二茂铁膦-胺类化合物是将(r)-ugi
′
s胺依次与氯代二苯基膦、醋酸酐和氨水反应，然后经硅胶柱层析纯化得到；所述硅胶柱层析的洗脱剂为体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯。
[0018]
作为本发明的进一步改进，在步骤s1中，所述手性二茂铁膦-胺类化合物与苯乙酮类化合物的摩尔比为1:(1～1.2)；所述反应溶剂为乙醇、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃中的一种或多种。
[0019]
作为本发明的进一步改进，在步骤s2中，所述还原反应的温度为20～40℃，时间为1～10h；所述硅胶柱层析的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物，其中所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1。
[0020]
本发明还提供了一种以上所述的手性二茂铁p，n配体衍生物的应用，所述手性二茂铁p，n配体衍生物在偶极环加成反应中的应用。
[0021]
作为本发明的进一步改进，所述手性二茂铁p，n配体衍生物在苯甲醛亚胺酯与马来酸二甲酯的不对称1,3偶极环加成反应中的应用。
[0022]
本发明的有益效果是：
[0023]
1.本发明提供的手性二茂铁p，n配体衍生物，同时具有平面手性与两个中心手性，
其中一个手性碳原子上连接有苯环，结构新颖，能够拓宽二茂铁p，n配体的应用范围，具有重要的研究和应用价值。
[0024]
2.本发明提供的手性二茂铁p，n配体衍生物，能够用于不对称1,3偶极环加成反应的催化，且具有催化效率高、非对映异构选择性高的优势。通过选择不同取代基的苯环，能够对手性二茂铁p，n配体衍生物的空间立体效应和电子效应进行精细可调，进而调控其不对称催化的选择性。
[0025]
3.本发明提供的手性二茂铁p，n配体衍生物，是通过将手性二茂铁膦-胺类化合物与苯乙酮类化合物氮气保护和100～130℃下反应，然后加入nabh4，在常温下还原得到。此种制备方法条件温和、易于操作，苯乙酮类化合物在空间位阻和电性上易于调控，因此具有较广泛的底物适用范围。
附图说明
[0026]
图1为实施例1制备的手性二茂铁p，n配体衍生物的核磁氢谱图；
[0027]
图2为实施例1制备的手性二茂铁p，n配体衍生物的核磁碳谱图；
[0028]
图3为实施例2制备的手性二茂铁p，n配体衍生物的核磁氢谱图；
[0029]
图4为实施例2制备的手性二茂铁p，n配体衍生物的核磁碳谱图；
[0030]
图5为实施例3制备的手性二茂铁p，n配体衍生物的核磁氢谱图；
[0031]
图6为实施例3制备的手性二茂铁p，n配体衍生物的核磁碳谱图。
具体实施方式
[0032]
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合具体实施例对本发明进行详细描述。
[0033]
在此，还需要说明的是，为了避免因不必要的细节而模糊了本发明，在具体实施例中仅仅示出了与本发明的方案密切相关的结构和/或处理步骤，而省略了与本发明关系不大的其他细节。
[0034]
另外，还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
[0035]
本发明提供了一种手性二茂铁p，n配体衍生物，结构式如下：
[0036][0037]
式中，r1、r2、r3、r4和r5为氢、卤素、c1～c10的烷基或卤代烷基、c3～c8的环烷基、苯基、取代苯基、c1～c10的烷氧基、苯氧基、酰基或硝基，所述取代苯基上的取代基选自c1～c10的烷基或卤代烷基；优选地，所述r1、r2、r3、r4和r5中至少有两个为氢。更优选地，所述r1、r2、r4和r5均为氢，所述r3为氢、卤素、c1～c3的烷氧基或c1～c3的卤代烷基。更优选地，所述r3为氢、甲氧基或三氟甲基。减少取代基数量，能够减小苯乙酮的位阻，有助于反应产率的
提高。在实际制备时，通过选择不同取代基，能够对手性二茂铁p，n配体衍生物的空间立体效应和电子效应进行精细可调，进而调控其不对称催化的选择性。
[0038]
r6为c1～c10的烷基、c3～c8的环烷基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基或含一个或两个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团，所述取代苯基和所述取代萘基上的取代基选自c1～c10烷基。优选地，所述r6为苯基。
[0039]
r7为c1～c10的烷基或卤代烷基，优选地，r7为c1～c3的烷基。
[0040]
本发明提供的上述结构的手性二茂铁p，n配体衍生物，同时具有平面手性与两个中心手性，结构新颖，能够拓宽二茂铁p，n配体的应用范围。
[0041]
本发明还提供了一种以上所述的手性二茂铁p，n配体衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0042]
s1.将手性二茂铁膦-胺类化合物、苯乙酮类化合物、中性al2o3和无水mgso4加入反应容器中，在氮气保护下加入反应溶剂，搅拌下于100～130℃反应，反应完成后抽滤、减压蒸除溶剂，得到黄色油状液体化合物。
[0043]
其中，所述手性二茂铁膦-胺类化合物与苯乙酮类化合物的摩尔比为1:(1～1.2)，优选为1:1.1。反应时间优选为18～30h。所述反应溶剂为乙醇、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃中的一种或多种，优选为甲苯。
[0044]
s2.将步骤s1得到的所述黄色油状液体化合物溶于乙醇中，搅拌下加入nabh4，待还原反应完成后，减压浓缩，粗产物经硅胶柱层析纯化得到所述手性二茂铁p，n配体衍生物。
[0045]
其中，所述还原反应的温度为20～40℃，优选为室温，时间为1～10h；所述硅胶柱层析的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物，其中所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1。
[0046]
特别地，在步骤s1中，所述手性二茂铁膦-胺类化合物是将(r)-ugi
′
s胺依次与氯代二苯基膦、醋酸酐和氨水反应，然后经硅胶柱层析纯化得到；所述硅胶柱层析的洗脱剂为体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯。具体如下：
[0047]
(1)将(r)-ugi
′
s胺溶于无水乙醚中，在氮气保护下，边搅拌，边缓慢滴加正丁基锂，于25℃下锂化1h；然后缓慢滴加氯代二苯基膦，在25℃下搅拌12h；接着缓慢滴加冰水淬灭，除去过量正丁基锂，用无水乙醚萃取，合并萃取液，用无水na2so4干燥，减压蒸除溶剂后，用乙醇重结晶，抽滤，用乙醇洗滤饼两次，50℃真空干燥得红褐色固体化合物1；所述(r)-ugi
′
s胺、正丁基锂、氯代二苯基膦的用量比优选为109mml:163.5mmol:163.5mmol。
[0048]
(2)将所述化合物1溶于醋酸酐中，100℃下，搅拌反应4h。然后减压蒸除过量的醋酸酐后，得到黄色油状液体化合物2；所述化合物1和醋酸酐的用量比为55mmol:485mmol。
[0049]
(3)将所述化合物2溶于体积比为1:1的thf(四氢呋喃)和meoh的混合溶剂中，搅拌下缓慢滴加氨水，于70℃下反应12h，停止反应后，冷却至室温；然后减压蒸除溶剂，残渣经硅胶柱层析，层析过程中，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物，其中v(石油醚)/v(乙酸乙酯)体积比为2/1，纯化后得到黄色固体化合物3；
[0050]
(4)在反应瓶中依次加入所述化合物3、苯乙酮衍生物、中性al2o3和无水mgso4，氮气保护下，加入甲苯10ml，搅拌下于120℃反应24h，抽滤，减压蒸除溶剂，得到黄色油状液体化合物4，此步骤不需要进一步纯化直接进行下一步反应；所述化合物3、苯乙酮衍生物、中
2.4g(23.6mmol)，无水mgso
4 1.0g(8.4mmol),氮气保护下，加入甲苯10ml，搅拌下于120℃反应24h(tlc监测)，抽滤，减压蒸除溶剂，得到黄色油状液体化合物4，不需要进一步纯化直接进行下一步反应。
[0061]
(5)将化合物4(1mmol)溶于9ml乙醇中，搅拌下加入nabh
4 113.49mg(3mmol)，于25℃下反应6h(tlc监测)，减压浓缩，粗产物经硅胶柱层析[洗脱剂：v(石油醚)/v(乙酸乙酯)＝10/1]纯化得黄色油状液体化合物5，即为所述手性二茂铁p，n配体衍生物。
[0062]
本实施例制得的黄色固体手性二茂铁p，n配体衍生物，产率为76％。请参阅图1和2所示，1h nmr(cdcl3,tms,300mhz)δ:7.49～7.44(m,2h),7.24～7.20(m,8h),7.08～7.03(m,3h),6.87(d,j＝6.0hz,2h),4.40(s,1h),4.18(s,1h),4.05～4.01(m,1h),3.90(s,5h),3.81(s,1h),3.69(s,1h),3.59～3.55(m,1h),1.15(d,j＝6.0hz,3h),0.67(d,j＝6.0hz,3h)；13c nmr(cdcl3,tms,75mhz)δ:146.76,140.14,140.04,135.10,132.45,127.98,127.93,127.87,127.80,127.77,126.52,126.36,98.74,98.49,74.49,74.42,69.48,69.20,69.18,69.04,57.31,50.39,50.30,22.83,20.21；ms(esi)m/z:517.2。
[0063]
经x-ray单晶衍射表征，得到手性二茂铁p,n配体5a的绝对构型为(r
c
,s
c
,s
fc
)，结构如下：
[0064][0065]
实施例2
[0066]
一种手性二茂铁p，n配体衍生物，与实施例1相比，不同之处在于，在步骤(4)中，将所述苯乙酮替换为对甲氧基苯乙酮。其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
[0067]
本实施例制得的黄色固体手性二茂铁p，n配体衍生物，产率为84％。请参阅图3和4
所示，1h nmr(cdcl3,tms,300mhz)δ:7.46～7.42(m,2h),7.20～7.14(m,8h),6.77(d,j＝6.0hz,2h),6.59(d,j＝9.0hz,2h),4.36(s,1h),4.14～4.13(m,1h),4.01～3.98(m,1h),3.86(s,5h),3.66(s,1h),3.57(s,3h),3.54～3.49(m,1h),1.13(d,j＝6.0hz,3h),0.64,(d,j＝3.0hz,3h)；13c nmr(cdcl3,tms,75mhz)δ:158.32,139.15,137.33,137.24,135.36，135.15,132.87,132.68,128.65,128.27,128.19,127.77,113.59,99.08,98.84,74.72,74.65,69.75,69.47,69.43,69.29,56.88,55.25,50.57,50.48,23.19,20.54；ms(esi)m/z:547.2。
[0068]
实施例3
[0069]
一种手性二茂铁p，n配体衍生物，与实施例1相比，不同之处在于，在步骤(4)中，将所述苯乙酮替换为对三氟甲基苯乙酮。其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
[0070]
本实施例制得的黄色固体手性二茂铁p，n配体衍生物，产率为79％。请参阅图5和6所示，1h nmr(cdcl3,tms,300mhz)δ:7.44～7.43(m,2h),7.28(d,j＝6.0hz,2h),7.21～7.18(m,5h),7.14(d,j＝3.0hz,3h),6.94(d,j＝6.0hz,2h),4.36(s,1h),4.15(s,1h),4.06～4.02(m,1h),3.86(s,5h),3.68(s,1h),3.63～3.59(m,1h),1.14(d,j＝3.0hz,3h),0.65(d,j＝6.0hz,3h)；13c nmr(cdcl3,tms,75mhz)δ:151.49,140.53,140.43,135.35,132.70,128.87,128.67,128.40,128.21,125.86,125.15,123.16,98.74,98.50,74.78,74.71,69.78,69.37,69.33,69.29,57.10,50.78,50.69,23.14,20.57；ms(esi)m/z:585.1。
[0071]
实施例4-6
[0072]
实施例4-6提供的一种手性二茂铁p，n配体衍生物，与实施例1相比，不同之处在于，在步骤(4)中，所述反应温度分别为100℃、110℃、130℃。其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
[0073]
实施例4-6制得的手性二茂铁p，n配体衍生物的产率分别为40％、60％和75％。可以看出，温度降低时，产率明显降低，温度高于120℃时，产率基本不再升高，甚至有下降趋势。
[0074]
实施例7-9
[0075]
实施例7-9提供的一种手性二茂铁p，n配体衍生物，与实施例2相比，不同之处在于，在步骤(4)中，所述反应温度分别为100℃、110℃、130℃。其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
[0076]
实施例7-9制得的手性二茂铁p，n配体衍生物的产率分别为45％、58％和85％。可见，温度降低时，产率明显降低，温度高于120℃时，产率基本不再升高。
[0077]
实施例10-12
[0078]
实施例10-12提供的一种手性二茂铁p，n配体衍生物，与实施例3相比，不同之处在于，在步骤(4)中，所述反应温度分别为100℃、110℃、130℃。其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
[0079]
实施例10-12制得的手性二茂铁p，n配体衍生物的产率分别为39％、55％和78％。可以看出，温度降低时，产率明显降低，温度高于120℃时，产率基本不再升高，甚至有下降趋势。
[0080]
综上所述，步骤(4)中温度为120℃时收率最大，因此优选120℃进行反应。
[0081]
实施例13
[0082]
将实施例1制备的手性二茂铁p，n配体衍生物用于苯甲醛亚胺酯与马来酸二甲酯的不对称1,3偶极环加成反应，具体反应式如下所示：
[0083][0084]
式中，m表示金属类催化剂，如银或醋酸银等，5表示实施例1制备的手性二茂铁p，n配体衍生物。金属催化剂和手性二茂铁p，n配体衍生物催化剂的用量均为反应原料的3％左右。
[0085]
实验结果表明，不添加本发明制备的手性二茂铁p，n配体衍生物催化剂时，产物的对映选择性ee值为0％。添加了本发明制备的手性二茂铁p，n配体衍生物催化剂后，endo构型的产物含量为96％，反应收率为90％，对映选择性ee值为92％。
[0086]
实施例14
[0087]
将实施例2制备的手性二茂铁p，n配体衍生物用于苯甲醛亚胺酯与马来酸二甲酯的不对称1,3偶极环加成反应。
[0088]
实验结果表明，endo构型的产物含量为85.5％，反应收率为81％，对映选择性ee值为71％。
[0089]
实施例15
[0090]
将实施例3制备的手性二茂铁p，n配体衍生物用于苯甲醛亚胺酯与马来酸二甲酯的不对称1,3偶极环加成反应。
[0091]
实验结果表明，endo构型的产物含量为75％，反应收率为84％，对映选择性ee值为50％。
[0092]
可以看出，本发明制备的同时具有平面手性与两个中心手性，且其中一个手性碳原子上连接有苯环的手性二茂铁p，n配体衍生物，能够用于不对称1,3偶极环加成反应的催化，拓宽了二茂铁p，n配体的应用范围。其中，苯乙酮苯环上无取代基时，对不对称1,3偶极环加成反应的催化效应最优，反应收率及对映选择性ee值均较高。
[0093]
综上所述，本发明提供的手性二茂铁p，n配体衍生物，是通过将手性二茂铁膦-胺类化合物与苯乙酮类化合物氮气保护和100～130℃下反应，然后加入nabh4，在常温下还原得到。此种手性二茂铁p，n配体衍生物的结构同时具有平面手性与两个中心手性，其中一个手性碳原子上连接有苯环，结构新颖，能够拓宽二茂铁p，n配体的应用范围，具有重要的研究和应用价值。能够用于不对称1,3偶极环加成反应的催化，且具有催化效率高、非对映异构选择性高的优势。通过选择不同取代基的苯环，能够对手性二茂铁p，n配体衍生物的空间立体效应和电子效应进行精细可调，进而调控其不对称催化的选择性。
[0094]
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围。