[0001]
本发明属于药物中间体制备技术领域，具体涉及一种邻羧基苯甲醛的制备方法。
背景技术：
[0002]
邻羧基苯甲醛是合成解热镇痛药的一种重要的中间体，目前，邻羧基苯甲醛的制备工艺有以下几种：
[0003]
1.以苯酞为原料，溴水为反应试剂，在有机溶剂氯仿中，加热回流，反应过程中通入氮气保护，反应结束后减压除溶剂、冷却、结晶、抽滤，得到3-溴苯酞；然后将3-溴苯酞加入至水解釜中，进行水浴加热、冷却、结晶，抽滤得到邻羧基苯甲醛湿品；最后将邻羧基苯甲醛湿品进行重结晶，制得邻羧基苯甲醛，纯度99.3％，收率72％。【太仓运通生物化工有限公司cn104447303a】
[0004]
该发明采用溴水作为反应试剂，污染危害性大，在追求绿色环保的趋势下，会被逐渐淘汰。
[0005]
2.以苯酞为原料，氯气为反应试剂，在有机溶剂四氯化碳中，加压条件下回流反应，向反应釜中通入二氧化碳并减压蒸干，冷却，干燥后，得到3-氯苯酞；然后将3-溴苯酞加入至水解釜中，进行水浴加热、冷却、结晶，抽滤得到邻羧基苯甲醛湿品；最后将邻羧基苯甲醛湿品进行重结晶，制得邻羧基苯甲醛，纯度99.2％，收率75％。【太仓运通生物化工有限公司cn104447304a】
[0006]
该发明采用氯气作为反应物，极易扩散，对人危害性极大，不利于绿色化生产。
[0007]
3.以苯酞为原料，氯苯或甲苯为溶剂，首先与溴素反应制备3-溴苯酞，然后将3-溴苯酞经水解得到邻羧基苯甲醛湿品，最后将邻羧基苯甲醛湿品重结晶精制得到所述邻羧基苯甲醛，纯度99.5％，收率80％。【太仓运通生物化工有限公司cn101735041a】
[0008]
该发明采用溴素作为反应物，容易挥发，气温低时能冻结成固体，有着极强烈的毒害性与腐蚀性，该实验的可控性并不理想。
[0009]
综上现有技术中，邻羧基苯甲醛的制备工艺不仅对环境与人体危害较大，而且收率较低。
技术实现要素：
[0010]
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种绿色环保，高纯度，高收率，低成本，工艺简单的邻羧基苯甲醛制备工艺。
[0011]
为了实现上述发明目的，本发明提供了如下技术方案：
[0012]
一种邻羧基苯甲醛的制备方法，其包括如下步骤：
[0013]
邻羧基苯甲醛粗品制备步骤：向以苯酞为原料，在溴代试剂和引发剂作用下，发生溴代反应得到3-溴苯酞，然后以水为溶剂发生水解反应得到邻羧基苯甲醛粗品；
[0014]
成盐纯化步骤：用无机碱将所述邻羧基苯甲醛粗品的溶液调至弱碱性，过滤得滤饼，将所述滤饼溶解后调ph至酸性，降温结晶、过滤得邻羧基苯甲醛；
[0015]
所述溴代试剂为四溴环酮、二溴海因、nbs、吡啶氢溴酸盐过溴化物、过溴型季按盐或季磷盐；所述引发剂为过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈、二叔丁基过氧化物、2,3－二苯基丁腈或2-(4－甲氧基苯基)-3-苯基丁腈。
[0016]
优选地，所述溴代反应包括如下操作：
[0017]
在反应容器中投入溴代试剂、溶剂，搅拌并升温至回流，然后缓慢加入引发剂溶液和苯酞溶液保温反应至反应完全。
[0018]
进一步优选地，引发剂的滴加速度为50-63ml/min。
[0019]
进一步优选地，苯酞的滴加速度为150-188ml/min。
[0020]
优选地，所述溴代反应的溶剂为二氯甲烷。
[0021]
优选地，苯酞与溴代试剂的摩尔比为1∶0.3-3。
[0022]
优选地，苯酞与引发剂的摩尔比为1∶0.002-0.005。
[0023]
优选地，苯酞与二氯甲烷的摩尔比为1∶5-10。
[0024]
优选地，溴代反应的温度为60-80℃；反应时间为8-10h。
[0025]
优选地，由3-溴苯酞发生水解反应得到邻羧基苯甲醛粗品包括如下操作：
[0026]
将溴代反应结束的反应液加水洗涤后减压浓缩除溶剂，然后向反应容器中加水在加热条件下反应至tlc监测时无原料3-溴苯酞点，停止反应后降温至10℃以下，离心，得邻羧基苯甲醛粗品。
[0027]
进一步优选地，水的加入量相当于苯酞2-5倍量。
[0028]
进一步优选地，加热条件是指50-75℃温度条件。
[0029]
进一步优选地，减压浓缩出的溶剂用氢氧化钠溶液调ph至7-8后用作溴代反应的溶剂。
[0030]
此步骤将回收后的有机溶剂套用至该反应，极大地节约了溶剂的用量，减少了污染排放，有利于降低生产成本。
[0031]
优选地，所述成盐纯化步骤具体包括如下操作：用氢氧化钠溶液将所述邻羧基苯甲醛粗品的二氯甲烷调至ph值大于7小于等于8，过滤得滤饼，将所述滤饼用水溶解后调ph至2-3，降温至8℃以下结晶、过滤得邻羧基苯甲醛。
[0032]
优选地，所述成盐纯化步骤中过滤后所得滤液用于水解反应替代水用作溶剂。由于此滤液中主要是弱碱水，将其回收利用后用于水解反应，可节省水资源，同时减少碱液的排放，节能环保。
[0033]
优选地，所述制备方法还包括重结晶纯化步骤：
[0034]
向成盐纯化后的邻羧基苯甲醛中加入水加热至完全溶解，降温至8℃以下结晶、过滤，所得固体用水洗后干燥得纯品邻羧基苯甲醛。
[0035]
进一步优选地，所述重结晶纯化步骤中加水量为成盐纯化后的邻羧基苯甲醛的2-5倍量。
[0036]
进一步优选地，所述重结晶纯化步骤中降温至0-5℃结晶。
[0037]
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
[0038]
(1)本发明提供了一种邻羧基苯甲醛的制备方法，该方法采用低污染的溴代试剂，较液溴、溴水有着巨大的环保优势。
[0039]
(2)苯酞与溴代试剂的溴代反应是一个自由基反应，本发明的一个优选方案是先
将溴代试剂投入反应釜中，然后再将苯酞与引发剂同时投入反应釜中，可以保证反应原料刚投入反应釜就已经开始反应，避免了反应物的聚集，使反应安全可控的进行。在规模化工业生产中，采用此投料方式可以避免因反应物聚集浓度过大，而出现的瞬间爆发式反应，导致喷料等危险工况。
[0040]
(3)本发明提供的方法中回收溶剂可重复利用、有利于节省反应成本、减少污染物排放；过滤后的母液均进行循环处理，保证原料利用率，提高产物收率。
[0041]
(4)本发明提供的方法加入高效引发剂，溴代反应效率高，相比液溴，反应时间短。
[0042]
(5)本发明提供的方法产物邻羧基苯甲醛的纯度可以达到99.8％以上；收率可以达到85％以上。
具体实施方式
[0043]
以下将对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
[0044]
实施例1
[0045]
一种邻羧基苯甲醛的制备方法，其包括如下步骤：
[0046]
(1)在反应釜中投入二溴海因94.35kg(330mol)，二氯甲烷200l，搅拌并升温至60℃回流；将引发剂2,3－二苯基丁腈0.40kg(1.8mol)用二氯甲烷30l溶解，苯酞(80kg，600mol)用二氯甲烷90l溶解之后，从两个加料口同时缓慢滴入反应釜中；其中引发剂2,3－二苯基丁腈的滴加速度为50ml/min，苯酞的滴加速度为150ml/min；
[0047]
(2)反应完全后，加水100l洗涤，水层装桶回收，二氯甲烷层转入第二部反应釜中，该步骤中所述苯酞与水的质量比为1：2；
[0048]
第二部反应釜中夹套中通温水加热，保持水箱温度30-32℃，真空度0.08-0.09mpa，浓缩至无液体流出，浓缩出的二氯甲烷用氢氧化钠水溶液调ph至碱性8，装桶回收处理；
[0049]
向第二部反应釜中加入去离子水200l，搅拌加热至60℃保温反应，点板监测，至无可见原料点，停止反应；停止加热，降温至0-5℃，离心，收集固体得到邻羧基苯甲醛粗品87.5kg，母液调ph至碱性8，装桶回收；
[0050]
(3)邻羧基苯甲醛粗品加入反应釜内，加入二氯甲烷溶解后，用质量分数40％的氢氧化钠将ph值调至7.5，过滤得滤饼，将所述滤饼用相当于其2倍量的水溶解，降温至10-20℃，加入盐酸将滤液ph值调至2.5，滤液搅拌降温至10℃以下，析晶1-2h，抽滤或离心得固体82.3kg；
[0051]
(4)固体倒入重结晶釜中，加入相当于固体3倍质量的去离子水，加热至70℃完全溶解，搅拌2-3h；
[0052]
之后降温至0-5℃析晶，离心，所得固体采用3倍的去离子水淋洗并甩干后挖出，经干燥得到邻羧基苯甲醛产品(77.9kg，518.9mol)。
[0053]
经hplc测试纯度99.8％，计算得到摩尔收率86.5％。
[0054]
实施例2
[0055]
一种邻羧基苯甲醛的制备方法，其包括如下步骤：
[0056]
(1)在反应釜中投入nbs 117.48kg(660mol)，二氯甲烷200l，搅拌并升温至60℃回
流；将引发剂过氧化苯甲酰(0.32kg，1.3mol)用二氯甲烷30l溶解，苯酞(80kg，600mol)用二氯甲烷90l溶解之后，从两个加料口同时缓慢滴入反应釜中；其中引发剂过氧化苯甲酰的滴加速度为50ml/min，苯酞的滴加速度为150ml/min；
[0057]
(2)反应完全后，加水100l洗涤，水层装桶回收，二氯甲烷层转入第二部反应釜中，该步骤中所述苯酞与水的质量比为1：2；
[0058]
第二部反应釜中夹套中通温水加热，保持水箱温度30-32℃，真空度0.08-0.09mpa，浓缩至无液体流出，浓缩出的二氯甲烷用氢氧化钠水溶液调ph至碱性8，装桶回收处理；
[0059]
向第二部反应釜中加入去离子水200l，搅拌加热至60℃保温反应，点板监测，至无可见原料点，停止反应；停止加热，降温至0-5℃，离心，收集固体得到邻羧基苯甲醛粗品86.3kg，母液调ph至碱性8，装桶回收；
[0060]
(3)邻羧基苯甲醛粗品加入反应釜内，加入二氯甲烷溶解后，用质量分数40％的氢氧化钠将ph值调至7.5，过滤得滤饼，将所述滤饼用相当于其2倍量的水溶解，降温至10-20℃，加入盐酸将滤液ph值调至2.5，滤液搅拌降温至10℃以下，析晶1-2h，抽滤或离心得固体81.7kg；
[0061]
(4)固体倒入重结晶釜中，加入相当于固体3倍质量的去离子水，加热至70℃完全溶解，搅拌2-3h；
[0062]
之后降温至0-5℃析晶，离心，所得固体采用3倍的去离子水淋洗并甩干后挖出，经干燥得到邻羧基苯甲醛产品(77.3kg，514.9mol)。
[0063]
经hplc测试纯度99.9％，计算得到摩尔收率85.8％。
[0064]
实施例3
[0065]
一种邻羧基苯甲醛的制备方法，其包括如下步骤：
[0066]
(1)在反应釜中投入吡啶氢溴酸盐过溴化物(70.36kg，220mol)，二氯甲烷200l，搅拌并升温至60℃回流；将引发剂偶氮二异丁腈(0.35kg，2.1mol)用二氯甲烷30l溶解，苯酞(80kg，600mol)用二氯甲烷90l溶解之后，从两个加料口同时缓慢滴入反应釜中；其中引发剂偶氮二异丁腈的滴加速度为50ml/min，苯酞的滴加速度为150ml/min；
[0067]
(2)反应完全后，加水100l洗涤，水层装桶回收，二氯甲烷层转入第二部反应釜中，该步骤中所述苯酞与水的质量比为1：2；
[0068]
第二部反应釜中夹套中通温水加热，保持水箱温度30-32℃，真空度0.08-0.09mpa，浓缩至无液体流出，浓缩出的二氯甲烷用氢氧化钠水溶液调ph至碱性8，装桶回收处理；
[0069]
向第二部反应釜中加入去离子水200l，搅拌加热至60℃保温反应，点板监测，至无可见原料点，停止反应；停止加热，降温至0-5℃，离心，收集固体得到邻羧基苯甲醛粗品87.1kg，母液调ph至碱性8，装桶回收；
[0070]
(3)邻羧基苯甲醛粗品加入反应釜内，加入二氯甲烷溶解后，用质量分数40％的氢氧化钠将ph值调至7.5，过滤得滤饼，将所述滤饼用相当于其2倍量的水溶解，降温至10-20℃，加入盐酸将滤液ph值调至2.5，滤液搅拌降温至10℃以下，析晶1-2h，抽滤或离心得固体81.6kg；
[0071]
(4)固体倒入重结晶釜中，加入相当于固体3倍质量的去离子水，加热至70℃完全
溶解，搅拌2-3h；
[0072]
之后降温至0-5℃析晶，离心，所得固体采用3倍的去离子水淋洗并甩干后挖出，经干燥得到邻羧基苯甲醛产品(77.6kg，516.9mol)。
[0073]
经hplc测试纯度99.9％，计算得到摩尔收率86.1％。
[0074]
实施例4
[0075]
一种邻羧基苯甲醛的制备方法，其与实施例1的区别在于：
[0076]
步骤(1)操作如下：在反应釜中投入二溴海因343.105kg(1200mol)，二氯甲烷200l，搅拌并升温至60℃回流；将引发剂2,3－二苯基丁腈0.4kg(1.8mol)用二氯甲烷30l溶解，苯酞(80kg，600mol)用二氯甲烷90l溶解之后，从两个加料口同时缓慢滴入反应釜中；其中引发剂2,3－二苯基丁腈的滴加速度为50ml/min，苯酞的滴加速度为150ml/min。
[0077]
本实施例中，经hplc测试产物纯度99.8％，收率为86.3％。
[0078]
实施例5
[0079]
一种邻羧基苯甲醛的制备方法，其包括如下步骤：
[0080]
(1)在反应釜中投入二溴海因94.35kg(330mol)，二氯甲烷200l，搅拌并升温至60℃回流；将引发剂2,3－二苯基丁腈0.4kg(1.8mol)用二氯甲烷30l溶解，苯酞(80kg，600mol)用二氯甲烷90l溶解之后，从两个加料口同时缓慢滴入反应釜中；其中引发剂2,3－二苯基丁腈的滴加速度为50ml/min，苯酞的滴加速度为150ml/min；
[0081]
(2)反应完全后，加水100l洗涤，水层装桶回收，二氯甲烷层转入第二部反应釜中，该步骤中所述苯酞与水的质量比为1：2；
[0082]
第二部反应釜中夹套中通温水加热，保持水箱温度30-32℃，真空度0.08-0.09mpa，浓缩至无液体流出，浓缩出的二氯甲烷用氢氧化钠水溶液调ph至碱性8，装桶回收处理；
[0083]
向第二部反应釜中加入去离子水200l，搅拌加热至60℃保温反应，点板监测，至无可见原料点，停止反应；停止加热，降温至0-5℃，离心，收集固体得到邻羧基苯甲醛粗品87.5kg，母液调ph至碱性8，装桶回收；
[0084]
(3)邻羧基苯甲醛粗品加入反应釜内，加入二氯甲烷溶解后，用质量分数40％的氢氧化钠将ph值调至7.5，过滤得滤饼，将所述滤饼用相当于其2倍量的水溶解，所得滤液转入步骤(2)中的所述第二部反应釜中回收套用作水解溶剂；
[0085]
降温至10-20℃，加入盐酸将滤液ph值调至2.5，滤液搅拌降温至10℃以下，析晶1-2h，抽滤或离心得固体82.3kg；本实施例中，经hplc测试产物纯度93.2％，摩尔收率为91.4％。
[0086]
实施例6
[0087]
一种邻羧基苯甲醛的制备方法，其与实施例1的区别在于：
[0088]
步骤(1)的操作如下：在反应釜中投入二溴海因94.35kg(330mol)，二氯甲烷200l，搅拌并升温至60℃回流；将引发剂2,3－二苯基丁腈0.4kg(1.8mol)用二氯甲烷30l溶解，苯酞(80kg，600mol)用二氯甲烷90l溶解之后，从两个加料口同时缓慢滴入反应釜中；其中引发剂2,3－二苯基丁腈的滴加速度为50ml/min，苯酞的滴加速度为188ml/min。
[0089]
本实施例中，经hplc测试产物纯度99.8％，摩尔收率为87.3％。
[0090]
实施例7
[0091]
一种邻羧基苯甲醛的制备方法，其与实施例1的区别在于：
[0092]
步骤(1)的操作如下：在反应釜中投入二溴海因94.35kg(330mol)，二氯甲烷200l，搅拌并升温至60℃回流；将引发剂2,3－二苯基丁腈0.4kg(1.8mol)用二氯甲烷30l溶解，苯酞(80kg，600mol)用二氯甲烷90l溶解之后，从两个加料口同时缓慢滴入反应釜中；其中引发剂2,3－二苯基丁腈的滴加速度为150ml/min，苯酞的滴加速度为150ml/min。
[0093]
本实施例中，经hplc测试产物纯度98.9％，收率为80.2％。
[0094]
实施例8
[0095]
一种邻羧基苯甲醛的制备方法，其包括如下步骤：
[0096]
(1)在反应釜中投入二溴海因94.35kg(330mol)，二氯甲烷200l，搅拌并升温至60℃回流；将引发剂2,3－二苯基丁腈0.4kg(1.8mol)用二氯甲烷30l溶解，苯酞(80kg，600mol)用二氯甲烷90l溶解之后，从两个加料口同时缓慢滴入反应釜中；其中引发剂2,3－二苯基丁腈的滴加速度为50ml/min，苯酞的滴加速度为150ml/min；
[0097]
(2)反应完全后，加水100l洗涤，水层装桶回收，二氯甲烷层转入第二部反应釜中，该步骤中所述苯酞与水的质量比为1：2；
[0098]
第二部反应釜中夹套中通温水加热，保持水箱温度30-32℃，真空度0.08-0.09mpa，浓缩至无液体流出，浓缩出的二氯甲烷用氢氧化钠水溶液调ph至碱性8，装桶回收处理；
[0099]
向第二部反应釜中加入去离子水200l，搅拌加热至60℃保温反应，点板监测，至无可见原料点，停止反应；停止加热，降温至0-5℃，离心，收集固体得到邻羧基苯甲醛粗品87.5kg，母液调ph至碱性8，装桶回收；
[0100]
(3)邻羧基苯甲醛粗品加入反应釜内，加入二氯甲烷溶解后，用质量分数40％的氢氧化钠将ph值调至7.5，过滤得滤饼，将所述滤饼用相当于其2倍量的水溶解，降温至10-20℃，加入盐酸将滤液ph值调至2.5，滤液搅拌降温至10℃以下，析晶1-2h，抽滤或离心得固体82.3kg；
[0101]
(4)固体倒入重结晶釜中，加入相当于固体3倍质量的去离子水，加热至70℃完全溶解，搅拌2-3h；
[0102]
之后降温至0-5℃析晶，离心，所得固体采用3倍的去离子水淋洗并甩干后挖出，经干燥得到邻羧基苯甲醛产品(77.9kg，518.9mol)。
[0103]
本实施例中步骤(2)中回收到的二氯甲烷用于步骤(1)中的反应试剂。
[0104]
经hplc测试纯度99.8％，计算得到摩尔收率86.5％。
[0105]
本发明如上实施例中，步骤(2)中回收的ph至碱性8的母液可重复用于第二部反应釜中进行的水解反应提供一种弱碱性溶剂环境，实现母液的循环利用；一方面上述母液中杂质含量较少，不会影响水解反应的进行；另一方面碱性废水的循环利用，可减少碱液排放，实现绿色生产。
[0106]
最后应说明的是：以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。