本发明属于药物化学领域，具体而言，涉及一种莫西沙星的制备方法。
背景技术：
莫西沙星(moxifloxacin)，化学名为1-环丙基-7-{(s，s)-2，8-重氮-二环[4.3.0]壬-8-基}-6-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸，分子式为c21h24fn3o4。盐酸莫西沙星是德国拜耳(bayer)公司研制开发的第四代氟喹诺酮类广谱抗菌药。本品于1999年6月最先在德国上市，商品名为
现有文献报道的盐酸莫西沙星的合成方法主要有以下几种：
中国专利cn102952131a中公开了采用甲醇或乙醇溶解硼烷缩合物，然后加浓hcl成盐，这种操作有产生基因毒性杂质氯甲烷、氯乙烷的风险，氯甲烷、氯乙烷作为具有阳性致癌性数据的第1类致突变杂质，在ichm7附录中被明确指出并规定了其特异性的可接受摄入量。
欧洲专利ep550903a1中公开了使用母核1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯与侧链(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷缩合制得目标化合物。但由于c6-f与c7-f会发生竞争性取代，易产生c6-f被取代的副产物，影响产物收率和纯度，并且其后处理方式多为复杂的萃取操作和柱层析过程，因此要实现大规模工业生产则较为困难。
中国专利cn1022766038a中公开以加替羧酸为原料，经和乙酰硼酸酯螯合后与(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷缩合制备盐酸莫西沙星。
文献1记载了盐酸莫西沙星的合成工艺改进，谭珍友，生物制药与研究，2016年，第10期，第121-122页，记载了对硼螯合反应合成工艺的优化过程，不使用腐蚀和毒性的氯化锌，螯合物与壬烷的缩合产物通过直接酸化继而加水析晶,制备得盐酸莫西沙星，总收率在75％左右。产品纯度高，单个杂质小于0.1％，总杂质小于0.2％。
莫西沙星合成文献较多，其中多采用1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯作为主体原料，与(s，s)-2，8二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应得到盐酸莫西沙星中间体，并经过溶解、析晶、萃取、转晶等步骤得到成品盐酸莫西沙星。但是在现有技术中，为提高反应收率，基本上对硼衍生物进行螯合形成螯合物活性反应官能团，而螯合后反应条件苛刻，缩合完毕后仍需要脱除螯合基团，反应路线长，不易工业化。反应过程中，在反应过程中无法避免c7-f及c6-f两个位置间产生的竞争取代，造成成品中混有部分c6-f被取代的副产物，将二者分离需要采用硅胶柱层析分离纯化，不适合工业化生产。
技术实现要素：
本发明提供了一种反应步骤简单、收率高、产品纯度高、条件温和、易于工业化生产的合成莫西沙星的方法，以克服现有技术上存在的不足。具体而言，该方法可简化省略形成螯合物的反应过程，并且，提高c7-f反应选择性，减少对于c6-f被取代的副产物，以高收率和高纯度获得目标化合物莫西沙星。
本发明中，结构如式(i)所示的莫西沙星的合成方法，如下所述：
1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸和(s,s)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷为原料，在有机溶剂下以三配位硼化物阳离子-氯铝酸离子液体为催化剂，可选地，在缚酸剂存在下进行缩合反应，反应结束后浓缩溶剂，体系析出晶体，过滤醇洗，即可得到高收率和高纯度获得目标化合物莫西沙星。
所述的三配位硼化物阳离子-氯铝酸离子液体，其结构式为bx2l，x为卤素原子，l为4-甲基吡啶(4-pic)、咪唑(mim)和二甲基乙酰胺(dma)配体,具体为[bcl2(4pic)][alcl4]，[bcl2(4pic)][al2cl7]，[bcl2(dma)][al2cl7]，[bcl2(mim)][al2cl7]。
其中所述的缚酸剂为有机碱或者无机碱，所述的有机碱为：三乙胺、二异丙基乙基胺中的任意一种或者几种；无机碱为：碳酸钾、碳酸钠、碳数氢钾、碳酸氢钠中的任意一种或者几种；更优选为有机碱，最优选为三乙胺。另一方面，本申请通过加大(s,s)-2，8-二氮杂双环【4，3，0】壬烷用量，减少缚酸剂的用量，实现反应收率的进一步提高。
所述1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸：(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷：缚酸剂的摩尔比为1：(1-2)：(0-1)，优选为摩尔比为1:2:0.5。
所述催化剂使用的重量为1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸重量的0.5％-2％。
其中所述的缩合反应温度控制在30～150℃，优选为80～90℃；进步地，优选缩合反应温度为85℃。反应时间为所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、四氢呋喃、n，n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、n，n-二甲基乙酰胺或上述溶剂的混合物，优选为甲醇或乙醇。
其中所述有机溶剂用量为1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸重量的5-10倍。
反应结束后，将反应液进行减压浓缩以使体系中析出莫西沙星单体固体，过滤所述莫西沙星单体固体，并经醇类溶剂和水洗涤、干燥得到精制的莫西沙星。
所述洗涤用醇类溶剂选择甲醇或乙醇，所述洗涤用水可为去离子水。
同现有技术相比，本发明的积极进步效果在于：(1)制得的产品纯度高能够达到原料药标准、生产成本低、适合于工业化生产，其产品收率高于90％，纯度可达99.5％，提高c7-f反应选择性，减少对于c6-f被取代的副产物。(2)本发明的纯化方法简化，操作简单安全，无需重结晶，一次结晶澄清度高。
在符合本领域常识的基础上，上述各条件，可任意组合，即得本发明各优选实例。在本发明使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本发明。在本发明和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。还应当理解，本文中使用的术语“和/或”是指并包含一个或多个相关联的列出项目的任何或所有可能组合。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述，这些实例是示例性的，不构成对本发明保护范围的限制。
实施例1
于500ml三口烧瓶加入1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸(29.5g，0.1mol)，加入200ml甲醇，再于室温搅拌下依次加入(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(25.2g，0.2mol)、7ml三乙胺和[bcl2(4pic)][alcl4]0.3g，机械搅拌。加料完毕后，将反应液升温至50℃下反应。薄层色谱监测至1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸消耗完全后，反应时间为7小时，将反应液冷却至室温，减压蒸除大部分溶剂，将体系缓慢降温至约10℃，析出莫西沙星单体，过滤，甲醇以每次10ml的用量洗涤两次，去离子水以每次15ml的用量洗涤两次，真空干燥，得到莫西沙星粉末状固体36.7g，其收率为92％，并采用hplc面积归一法测其纯度为99.3％，1-环丙基-6-{(s，s)-2，8-重氮-二环[4.3.0]壬-8-基}-7-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸(c6-f被取代的副产物)未检出。
实施例2
于500ml三口烧瓶加入1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸(29.5g，0.1mol)，加入200ml乙醇，再于室温搅拌下依次加入(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(18.9g，0.15mol)、10ml三乙胺和[bcl2(4pic)][al2cl7]0.15g，机械搅拌至溶清。加料完毕后，将反应液升温至80℃下反应。薄层色谱监测至1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸消耗完全后，反应时间为6小时，将反应液冷却至室温，减压蒸除大部分溶剂，将体系缓慢降温至约10℃，析出莫西沙星单体，过滤，甲醇以每次10ml的用量洗涤两次，去离子水以每次15ml的用量洗涤两次，真空干燥，得到莫西沙星粉末状固体36g，其收率为90％，并采用hplc面积归一法测其纯度为99.2％，1-环丙基-6-{(s，s)-2，8-重氮-二环[4.3.0]壬-8-基}-7-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸(c6-f被取代的副产物)未检出。
实施例3
于200ml三口烧瓶加入1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸(15.0g，0.05mol)，加入100ml异丙醇，再于室温搅拌下依次加入(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(10.1g，0.08mol)、3ml三乙胺和[bcl2(dma)][al2cl7]0.15g，机械搅拌至溶清。加料完毕后，将反应液升温至100℃下反应。薄层色谱监测至1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸消耗完全后，反应时间为5小时，将反应液冷却至室温，减压蒸除大部分溶剂，将体系缓慢降温至约10℃，析出莫西沙星单体，过滤，甲醇以每次10ml的用量洗涤两次，去离子水以每次15ml的用量洗涤两次，真空干燥，得到莫西沙星粉末状固体17.7g，其收率为88％，并采用hplc面积归一法测其纯度为99.0％，1-环丙基-6-{(s，s)-2，8-重氮-二环[4.3.0]壬-8-基}-7-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸(c6-f被取代的副产物)未检出。
实施例4
于500ml三口烧瓶加入1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸(29.5g，0.1mol)，加入200ml乙醇，再于室温搅拌下依次加入(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(25.2g，0.2mol)、5ml三乙胺和[bcl2(mim)][al2cl7]0.45g，机械搅拌至溶清。加料完毕后，将反应液升温至85℃下反应。薄层色谱监测至1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸消耗完全后，反应时间为7小时，将反应液冷却至室温，减压蒸除大部分溶剂，将体系缓慢降温至约10℃，析出莫西沙星单体，过滤，甲醇以每次10ml的用量洗涤两次，去离子水以每次15ml的用量洗涤两次，真空干燥，得到莫西沙星粉末状固体38.1g，其收率为95％，并采用hplc面积归一法测其纯度为99.6％，1-环丙基-6-{(s，s)-2，8-重氮-二环[4.3.0]壬-8-基}-7-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸(c6-f被取代的副产物)未检出。
实施例5
于500ml三口烧瓶加入1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸(60g，0.2mol)，加入300ml甲醇，再于室温搅拌下依次加入(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(50.4g，0.4mol)、14ml三乙胺和[bcl2(4pic)][alcl4]1.2g，机械搅拌至溶清。加料完毕后，将反应液升温至85℃下反应。薄层色谱监测至1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸消耗完全后，反应时间为6小时，将反应液冷却至室温，减压蒸除大部分溶剂，将体系缓慢降温至约10℃，析出莫西沙星单体，过滤，甲醇以每次10ml的用量洗涤两次，去离子水以每次15ml的用量洗涤两次，真空干燥，得到莫西沙星粉末状固体77g，其收率为96％，并采用hplc面积归一法测其纯度为99.8％，1-环丙基-6-{(s，s)-2，8-重氮-二环[4.3.0]壬-8-基}-7-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸(c6-f被取代的副产物)未检出。
对比例1
于500ml三口烧瓶加入1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸(60g，0.2mol)，加入300ml甲醇，再于室温搅拌下依次加入(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(50.4g，0.4mol)、14ml三乙胺，机械搅拌至溶清。即与实施例5相比省略催化剂的使用，其他采用与实施例5相同的反应条件，所得莫西沙星粉末状固体52.5g，其收率为65.5％，并采用hplc面积归一法测其纯度为87.8％，1-环丙基-6-{(s，s)-2，8-重氮-二环[4.3.0]壬-8-基}-7-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸(c6-f被取代的副产物)含量大于5％。
对比例2
于500ml三口烧瓶加入1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸(60g，0.2mol)，加入300ml甲醇，再于室温搅拌下依次加入(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(25.2g，0.2mol)、14ml三乙胺，机械搅拌至溶清。即与实施例5相比省略催化剂，并加大三乙胺用量，其他采用与实施例5相同的反应条件，所得莫西沙星粉末状固体66.9g，其收率为83.5％，并采用hplc面积归一法测其纯度为82.4％，1-环丙基-6-{(s，s)-2，8-重氮-二环[4.3.0]壬-8-基}-7-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸(c6-f被取代的副产物)含量大于5％。
综上所述，本发明优化了莫西沙星制备的工艺流程，通过三配位硼化物阳离子-氯铝酸离子液体催化剂和特定物料配比的选择，实现提高了盐酸莫西沙星的制备效率及制备成品的质量的有益效果。