吡啶基吡唑酰胺化合物及其中间体的制备的制作方法

1.本发明属有机合成领域，具体涉及1-吡啶基吡唑酰胺化合物及其中间体的制备方法。


背景技术：

2.1-吡啶基吡唑酰胺类化合物具有广谱活性，作为杀虫剂商品化的1-吡啶基吡唑酰胺类化合物先后有氯虫酰胺(d1)、氰虫酰胺(d2)和环溴虫酰胺(d3)等。氯虫酰胺(d1)作为鳞翅目害虫防治的当家品种，尽管其上市时间仅12年，但其销售额早已达15亿美元，且近5年来一直居杀虫剂销售榜首。氯虫酰胺(d1)、氰虫酰胺(d2)和环溴虫酰胺(d3)各具特色，各有千秋。氯虫酰胺(d1)对鳞翅目害虫如粘虫和小菜蛾等具有卓越效果，但对同翅目害虫如蚜虫等的活性却不值得一提，也不具有作为杀虫剂用于防治同翅目害虫如蚜虫等的潜力和价值；氰虫酰胺(d2)和环溴虫酰胺(d3)对同翅目害虫如蚜虫等的活性较氯虫酰胺显著提高，但对鳞翅目害虫如粘虫和小菜蛾等的活性却难敌氯虫酰胺(d1)。众知，防治同翅目害虫如蚜虫等的当家品种是新烟碱类杀虫剂，吡虫啉(d4)则是其杰出代表。
[0003][0004]
cn201910172195.0报道了一批较氯虫酰胺(d1)、氰虫酰胺(d2)和环溴虫酰胺(d3)具有更高效、更广谱杀虫活性的1-吡啶基吡唑酰胺化合物(i)，并报道了式(i)及其中间体(ii)和(iii)的合成方法。
[0005][0006]
中间体(ii)是制备1-吡啶基吡唑酰胺化合物(i)的关键中间体，通常是通过苯环上胺基的烷基化或胺基与醛缩合还原的方法制备中间体(ii)，但烷基化试剂如碘甲烷、硫酸二甲酯等一般不经济、有毒害性，胺基与醛缩合还原对分子中其它官能团相容性有很高要求，且都难以避免过度烷基化、反应条件欠温和、收率难尽意愿。
[0007]
为获得质量更优、价格更低的1-吡啶基吡唑酰胺类化合物(i)及其中间体(ii)和(iii)，发明人一直致力于研究开发新的、更为先进合理的1-吡啶基吡唑酰胺化合物(i)及其中间体(ii)和(iii)的制备方法。与cn201910172195.0相比，本发明式(i)化合物及其中间体(ii)和(iii)的制备方法新颖，且更简便、更高效、更经济。


技术实现要素：

[0008]
本发明提供了吡啶基吡唑酰胺化合物(i)及其中间体(ii)的制备方法：
[0009][0010]
中间体(ii)可以通过下面所示反应式1或反应式2得到，反应式1或反应式2中的(v)可以通过反应式3或通过购买得到；式(i)化合物的制备可以通过下面所示反应式4或反应式5得到；中间体(iii)可以通过下面所示反应式6得到，反应式6中的(x)可以参考相关文献制备或通过购买得到；中间体(iv)可以通过下面所示反应式7得到；
[0011]
反应式1：
[0012][0013]
反应式2：
[0014][0015]
反应式3：
[0016][0017]
反应式4：
[0018][0019]
反应式5：
[0020][0021]
反应式6：
[0022][0023]
反应式7：
[0024][0025]
式中：
[0026]
i.r选自c
1-c
12
烷基、c
2-c
12
链烯基、c
2-c
12
链炔基、c
3-c8环烷基或c
3-c8杂环基；
[0027]
ii.r1选自卤素；
[0028]
iii.r2选自卤素；
[0029]
iv.r3选自氢、c
1-c
12
烷基、c
2-c
12
链烯基、c
2-c
12
链炔基或c
3-c8环烷基；
[0030]
v.r4选自c
1-c
12
烷基、c
2-c
12
链烯基、c
2-c
12
链炔基、c
3-c8环烷基或c
3-c8杂环基；
[0031]
vi.x1、x2和x3是相同的或不同的，并代表氢、卤素或c
1-c6烷氧基；
[0032]
vii.w1和w2是相同的或不同的，并代表氧或硫；
[0033]
viii.l代表卤素；
[0034]
ix.r’代表甲基、乙基、丙基、丁基或叔丁基；
[0035]
i、iv和v中的烷基、链烯基、链炔基、环烷基或杂环基中氢原子可以部分或全部被选自下列中相同或不同的取代基取代：卤素、氰基、c
1-c6烷基、c
3-c8环烷基或c
1-c6烷氧基；
[0036]
上面给出式(i)、式(ii)的定义中，所用术语不论单独使用还是用在复合词中，代表如下取代基：
[0037]
卤素：指氟、氯、溴、碘；
[0038]
烷基：指直链或支链烷基；
[0039]
环烷基：指饱和或不饱和环烷基；
[0040]
链烯基；指直链或支链烷基，并可在任何位置上存在有双键；
[0041]
链炔基；指直链或支链烷基，并可在任何位置上存在有三键；
[0042]
卤代：指其中的氢原子部分或全部被卤原子取代；
[0043]
杂环基：式中至少有1个n，o和/或s的杂环基或其不同程度的氢化物，如呋喃基、噻
酚基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、三唑基或上述杂环基不同程度的氢化物。
[0044]
式(ii)化合物可以这样来制备：在合适的溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚、乙酸、乙腈、丙酮、二甲基亚砜或n,n-二甲基甲酰胺的单一或任意两者混合溶剂中，于0℃～体系回流温度，用式(v)所示化合物和合适的卤化试剂如氯气、溴素、磺酰氯、磺酰溴或n-卤代丁二酰亚胺反应，低温条件下得式(vi)所示化合物，高温条件下得式(vii)所示化合物；在合适的溶剂如四氢呋喃、丙酮、1,4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯甲烷、已烷、乙酸乙酯、石油醚或乙腈的单一或任意两者混合溶剂中，于-5℃～5℃并搅拌条件下，用式(vii)所示化合物与光气、双光气或三光气反应2-10小时后，于25℃～体系回流并搅拌条件下反应2-10小时，得式(viii)所示化合物；在合适的溶剂如水、四氢呋喃、1,4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯甲烷、已烷、乙酸乙酯、乙腈、乙酸、二甲基亚砜或n,n-二甲基甲酰胺的单一、任意两者或三者的混合溶剂中，于-15℃～体系回流温度，用式(viii)所示化合物和nhr3r4反应，得式(ii)化合物(反应式1-2)。
[0045]
式(v)化合物可以这样来制备：在合适溶剂如水、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯甲烷、已烷、乙酸乙酯、石油醚、乙腈、乙酸、二甲基亚砜或n,n-二甲基甲酰胺的单一或任意两者混合溶剂中，于-15℃～体系回流温度，在合适的碱如三乙胺、n,n-二甲基苯胺、吡啶、甲基吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或碳酸氢钠和合适的催化剂如钯、铜粉或碘化亚铜存在下，在没有配体或在合适配体如下述配体l1、l2、l3、l4、l5、l6、l7、l8、l9或l10存在下，用式(ix)所示化合物和rnh2反应，得式(v)所示化合物(反应式3)。
[0046][0047]
优选的式(ii)化合物的制备方法是：在优选的溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯或乙腈的单一或任意两者混合溶剂中，于0℃～体系回流温度，用式(v)所示的化合物和优选的卤化试剂如氯气、溴素或磺酰氯反应，低温条件下得式(vi)所示化合物，高温条件下得式(vii)所示化合物；在优选的溶剂如四氢呋喃、丙酮、1,4-二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙酸乙酯或乙腈的单一或任意两者混合溶剂中，于-5℃～5℃并搅拌条件下，用式(vii)所示化合物与光气、双光气或三光气反应2-10小时后，于25℃～体系回流并搅拌条件下反应2-6小时，得式(viii)所示化合物；在合适的溶剂如水、四氢呋喃、1,4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯甲烷、已烷、乙酸乙酯、乙腈、乙酸、二甲基亚砜或n,n-二甲基甲酰胺的单一、任意两者或三者的混合溶剂中，于-15℃～体系回流温度，用式(viii)所示化合物和nhr3r4反应，得式(ii)化合物(反应式1-2)。
[0048]
优选的式(v)化合物的制备方法是：在优选的溶剂如水、四氢呋喃、1,4-二氧六环或n,n-二甲基甲酰胺的单一或任意两者混合溶剂中，于25℃～体系回流温度，在优选的碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠或叔丁醇钾和优选的催化剂如铜粉或碘化亚铜存在下，在没有配体或在优选的配体如配体l2、l3、l8或l9存在下，用优选的式(ix)所示化合物如2-氯苯甲酸或2-溴苯甲酸和rnh2反应，得式(v)所示化合物(反应式3)。
[0049]
较为优选的式(ii)化合物的制备方法是：在优选的溶剂如乙酸乙酯、二氯乙烷或乙腈的单一或两者混合溶剂中，于0℃～体系回流温度，用式(v)所示的化合物和优选的卤化试剂如氯气、溴素或磺酰氯反应，0～30℃的低温条件下得式(vi)所示化合物，30℃～体系回流温度的高温条件下得式(vii)所示化合物；在优选的溶剂如四氢呋喃、丙酮、1,4-二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯或乙腈的单一或任意两者混合溶剂中，于-5℃～5℃并搅拌条件下，用式(vii)所示化合物与光气、双光气或三光气反应2-10小时后，于25℃～体系回流并搅拌条件下反应2-5小时，得式(viii)所示化合物；在合适的溶剂如水、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯甲烷、已烷、乙酸乙酯、乙酸、乙腈、二甲基亚砜、乙酸或n,n-二甲基甲酰胺的单一、任意两者或三者混合溶剂中，于-15℃～体系回流温度，用式(viii)所示化合物和nhr3r4反应，得式(ii)化合物(反应式1-2)。
[0050]
较为优选的式(v)化合物的制备方法是：在优选的溶剂如水或n,n-二甲基甲酰胺的单一或两者混合溶剂中，于25～100℃，在优选的碱如氢氧化钾或碳酸钾和优选的催化剂如铜粉或碘化亚铜存在下，用优选的式(ix)所示化合物如2-氯苯甲酸或2-溴苯甲酸和rnh2反应，得式(v)所示化合物(反应式3)。
[0051]
更为优选的式(ii)化合物的制备方法是：在优选的溶剂如乙酸乙酯或乙腈的单一或两者混合溶剂中，于0℃～体系回流温度，用式(v)所示化合物和优选的卤化试剂如氯气、溴素或磺酰氯反应，0～30℃的低温条件下得式(vi)所示化合物，30℃～体系回流温度的高温条件下得式(vii)所示化合物，其中：式(v)所示的化合物、优选的卤化试剂如氯气、溴素或磺酰氯的摩尔比为1.0:2.2-3.0，反应时间2.0-6.0h；在优选的溶剂如四氢呋喃、丙酮、1,4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯或乙腈的单一或任意两者混合溶剂中，于-5℃～5℃并搅拌条件下，用式(vii)所示化合物与光气反应2-10小时后，于25℃～体系回流并搅拌条件下反应2-3小时，得式(viii)所示化合物，其中：式(vii)所示的化合物、光气的摩尔比为1.0:1.2-2.0；在合适的溶剂如水、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、乙腈、乙酸、二甲基亚砜或n,n-二甲基甲酰胺的单一、任意两者或三者的混合溶剂中，于15～35℃，用式(viii)所示化合物和nhr3r4反应，得式(ii)化合物，其中：式(viii)所示的化合物、nhr3r4的摩尔比为1.0:1.2-3.0(反应式1-2)。
[0052]
更为优选的式(v)化合物的制备方法是：在优选的溶剂如水或n,n-二甲基甲酰胺的单一或两者混合溶剂中，于25～100℃，在优选的碱如氢氧化钾或碳酸钾和优选的催化剂如铜粉或碘化亚铜存在下，用优选的式(ix)所示化合物如2-氯苯甲酸或2-溴苯甲酸和rnh2反应，得式(v)所示化合物，其中：式(ix)所示化合物如2-氯苯甲酸、优选的碱如碳酸钾、rnh2、优选的催化剂如铜粉的摩尔比为1.0:0.5-2.5:2.0-4.0:0.2-1.0，反应时间0.5-6.0h(反应式3)。
[0053]
r1＝r2＝cl、br时，最为优选的式(ii)化合物的制备方法是：在优选的溶剂如乙酸乙酯或乙腈的单一或两者混合溶剂中，于体系回流温度，用式(v)所示化合物和优选的卤化试剂如磺酰氯或溴素反应，得式(vii)所示化合物，其中：式(v)所示的化合物、优选的卤化试剂如磺酰氯或溴素的摩尔比为1.0:2.2-3.0，反应时间2.0-4.0h；在优选的溶剂如四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯的单一或任意两者混合溶剂中，于-5℃～5℃并搅拌条件下，用式(vii)所示化合物与光气搅拌反应2-10小时后，于体系回流并搅拌条件下反应2-3小时，得式(viii)所示化合物，其中：式(vii)所示的化合物、光气的摩尔比为
1.0:1.3-1.6；在合适的溶剂如水、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、乙腈、乙酸、二甲基亚砜或n,n-二甲基甲酰胺的单一、任意两者或三者的混合溶剂中，于25～35℃，用式(viii)所示化合物和nhr3r4反应，得式(ii)化合物，其中：式(viii)所示的化合物、nhr3r4的摩尔比为1.0:1.3-2.0(反应式1-2)。
[0054]
最为优选的式(v)化合物的制备方法是：在优选的溶剂如水或n,n-二甲基甲酰胺的单一或两者混合溶剂中，于25～100℃，在优选的碱如氢氧化钾或碳酸钾和优选的催化剂如铜粉存在下，用优选的式(ix)所示化合物如2-氯苯甲酸和rnh2反应，得式(v)所示化合物，其中：式(ix)所示化合物如2-氯苯甲酸、优选的碱如碳酸钾、rnh2、优选的催化剂如铜粉的摩尔比为1.0:0.5-2.5:2.0-4.0:0.2-1.0，反应时间0.5-6.0h(反应式3)。
[0055]
式(i)化合物可以这样来制备：在合适的溶剂如四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯甲烷、已烷、乙酸乙酯、石油醚、乙腈、乙酸、二甲基亚砜或n,n-二甲基甲酰胺的单一或任意两者混合溶剂中，于-10℃～体系回流温度，用式(ii)所示化合物和式(iii)所示化合物反应，得式(i)化合物，必要时，可加入合适的碱如三乙胺、n,n-二甲基苯胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或碳酸氢钠有利于促进反应(反应式4)。
[0056]
式(i)化合物也可以这样来制备：在合适的溶剂如四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯甲烷、已烷、乙酸乙酯、石油醚、乙腈、乙酸、二甲基亚砜或n,n-二甲基甲酰胺的单一或任意两者混合溶剂中，于15℃～体系回流温度，用式(ii)所示化合物和式(iv)所示化合物反应，得式(i)化合物(反应式5)。
[0057]
式(iii)的化合物可以这样来制备：在合适的溶剂如水、乙醇、甲醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯甲烷、已烷、乙酸乙酯、乙酸、石油醚、乙腈、二甲基亚砜或n,n-二甲基甲酰胺的单一或任意两者混合溶剂中，在合适的碱如三乙胺、n,n-二甲基苯胺、吡啶、甲基吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或碳酸氢钠存在下，于25℃～体系回流温度，式(x)所示化合物经常规水解反应后，用稀酸溶液如稀盐酸溶液处理得式(xi)的化合物；在无溶剂或合适的溶剂如四氢呋喃、1,4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯甲烷、已烷、乙酸乙酯、石油醚、乙腈或乙酸的单一或任意两者的混合溶剂中，于15℃～体系回流温度，用式(xi)所示的化合物和与合适的酰卤化试剂如氯化亚砜、光气、三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷、五溴化磷或草酰氯反应得式(iii)化合物，加入催化剂n,n-二甲基甲酰胺可以促进反应(反应式6)。
[0058]
式(iv)的化合物可以这样来制备：在合适的溶剂如四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、甲苯、二甲苯、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸、石油醚、甲醇、乙醇或n,n-二甲基甲酰胺的单一或任意两者混合溶剂中，于15℃～体系回流温度，在合适的脱水剂如二环己基碳二亚胺存在下，用式(xi)化合物和n-羟基琥珀酰亚胺反应，得式(iv)化合物(反应式7)。
[0059]
本发明以经济易得的2-卤代苯甲酸如2-氯苯甲酸为起始原料，在经济易得的铜粉催化下，实现芳基卤与rnh2的缩合胺化；胺化物在温和条件下实现其邻对位卤化以及环化、羧酸酰胺化得到关键中间体(ii)；或以经济易得的2-烷胺基苯甲酸在温和条件下实现其邻对位卤化以及环化、羧酸酰胺化得到关键中间体(ii)；关键中间体(ii)与中间体(iii)或
(iv)经常规反应得到式(i)化合物从而完成本发明。本发明提供的式(i)化合物及其中间体(ii)的制备方法，反应步骤少、反应条件温和、操作简便易行、原料经济易得，利于工业应用。
[0060]
本发明优选提供式(i)及其中间体式(ii)所示化合物的制备方法，其中：
[0061]
i.r选自c
1-c
12
烷基或c
3-c5环烷基；
[0062]
ii.r1选自氟、氯、溴；
[0063]
iii.r2选自氟、氯、溴；
[0064]
iv.r3选自氢、c
1-c
12
烷基或c
3-c5环烷基；
[0065]
v.r4选自c
1-c
12
烷基或c
3-c5环烷基；
[0066]
vi.x1、x2和x3是相同的或不同的，并代表氢或卤素；
[0067]
vii.w1和w2是相同的或不同的，并代表氧或硫；
[0068]
viii.l代表氯、溴、碘；
[0069]
ix.r’代表甲基或乙基。
[0070]
本发明进一步优选提供式(i)及其中间体式(ii)所示化合物的制备方法，其中：
[0071]
i.r选自c
1-c4烷基或环丙基甲基；
[0072]
ii.r1选自氯或溴；
[0073]
iii.r2选自氯或溴；
[0074]
iv.r3选自氢、c
1-c6烷基或环丙基；
[0075]
v.r4选自c
1-c6烷基或环丙基；
[0076]
vi.x1、x2和x3是相同的或不同的，并代表氢或卤素；
[0077]
vii.w1和w2代表氧或硫；
[0078]
viii.l代表氯、溴、碘；
[0079]
ix.r’代表甲基或乙基。
[0080]
本发明特别优选提供式(i)及其中间体式(ii)所示化合物的制备方法，其中：
[0081]
i.r选自c
1-c4烷基或环丙基甲基；
[0082]
ii.r1选自氯或溴；
[0083]
iii.r2选自氯或溴；
[0084]
iv.r3选自氢或c
1-c6烷基；
[0085]
v.r4选自c
1-c6烷基、c
2-c6链烯基、c
2-c6链炔基、c
3-c6环烷基或c
3-c6杂环基；
[0086]
vi.x1、x2和x3是相同的或不同的，并代表氢、氯或溴；
[0087]
vii.w1和w2代表氧；
[0088]
viii.l代表氯或溴；
[0089]
i、iv和v中的烷基、链烯基、链炔基、环烷基或杂环基中氢原子可以部分或全部被选自下列中相同或不同的取代基取代：卤素、氰基、c
1-c3烷基、c
3-c6环烷基或c
1-c3烷氧基。
[0090]
本发明具体提供下述式(i)化合物的制备方法：
[0091]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2,4-二氯-6-(甲基胺基甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0092]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2,4-二氯-6-(乙基胺基甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0093]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2,4-二氯-6-(正丙基胺基甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0094]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2,4-二氯-6-(异丙基胺基甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0095]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2,4-二氯-6-(环丙基胺基甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0096]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2,4-二氯-6-(正丁基胺基甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0097]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2,4-二氯-6-(叔丁基胺基甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0098]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2,4-二氯-6-(甲基胺基甲酰基)苯基)-n-乙基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0099]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2,4-二氯-6-(乙基胺基甲酰基)苯基)-n-乙基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0100]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2,4-二氯-6-(二甲胺基甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0101]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2,4-二氯-6-(甲基乙基胺基甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0102]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2,4-二氯-6-(甲基异丙基胺基甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0103]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2,4-二氯-6-(甲基环丙基胺基甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0104]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2,4-二氯-6-(二乙基胺基甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0105]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2,4-二氯-6-(二正丙基胺基甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0106]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2,4-二氯-6-(二甲基胺基甲酰基)苯基)-n-乙基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0107]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2,4-二氯-6-(甲基乙基胺基甲酰基)苯基)-n-乙基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0108]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2,4-二氯-6-(二甲基胺基甲酰基)苯基)-n-正丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0109]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2,4-二氯-6-(甲基正丙基胺基甲酰基)苯基)-n-正丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0110]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2,4-二氯-6-(二甲基胺基硫代甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0111]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2,4-二氯-6-(甲基异丙基胺基硫代甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0112]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2,4-二氯-6-(二乙基胺基硫代甲酰基)苯基)-n-甲
基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0113]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2,4-二氯-6-(二乙基胺基硫代甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-硫代甲酰胺；
[0114]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2-溴-4-氯-6-(甲基胺基甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0115]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2-溴-4-氯-6-(乙基胺基甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0116]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2-溴-4-氯-6-(正丙基胺基甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0117]
1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2-溴-4-氯-6-(异丙基胺基甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0118]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2-溴-4-氯-6-(异丙基胺基甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0119]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2-溴-4-氯-6-(环丙基胺基甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0120]
1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2-溴-4-氯-6-(正丁基胺基甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0121]
3-溴1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2-溴-4-氯-6-(正丁基胺基甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0122]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2-溴-4-氯-6-(二甲基胺基甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0123]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2-溴-4-氯-6-(甲基乙基胺基甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0124]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2-溴-4-氯-6-(甲基正丙基胺基甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0125]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2-溴-4-氯-6-(甲基异丙基胺基甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0126]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2-溴-4-氯-6-(甲基环丙基胺基甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0127]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2-溴-4-氯-6-(甲基叔丁基胺基甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0128]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2-溴-4-氯-6-(二乙基胺基甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0129]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2-溴-4-氯-6-(二甲基胺基甲酰基)苯基)-n-乙基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0130]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2-溴-4-氯-6-(甲基乙基胺基甲酰基)苯基)-n-乙基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0131]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2-溴-4-氯-6-(二乙基胺基甲酰基)苯基)-n-乙基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0132]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2-溴-4-氯-6-(二甲基胺基甲酰基)苯基)-n-正丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0133]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2-甲基4-氯-6-(甲基胺基甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0134]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2-甲基4-氯-6-(乙基胺基甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0135]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2-甲基4-氯-6-(二甲基胺基甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0136]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2-甲基4-氯-6-(甲基乙基胺基甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0137]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2-甲基4-氯-6-(甲基正丙基胺基甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0138]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2-甲基4-氯-6-(二甲基胺基硫代甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0139]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2-甲基4-溴-6-(二乙基胺基甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；
[0140]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2-甲基4-溴-6-(二乙基胺基甲酰基)苯基)-n-乙基-1h-吡唑-5-甲酰胺。
[0141]
本发明具体提供下述式(ii)化合物的制备方法：
[0142]
3,5-二氯-n-甲基-2-甲基胺基苯甲酰胺；
[0143]
3,5-二氯-n-乙基-2-甲基胺基苯甲酰胺；
[0144]
3,5-二氯-n-正丙基-2-甲基胺基苯甲酰胺；
[0145]
3,5-二氯-n-异丙基-2-甲基胺基苯甲酰胺；
[0146]
3,5-二氯-n-环丙基-2-甲基胺基苯甲酰胺；
[0147]
3,5-二氯-n-正丁基-2-甲基胺基苯甲酰胺；
[0148]
3,5-二氯-n-甲基-2-乙基胺基苯甲酰胺；
[0149]
3,5-二氯-n-乙基-2-乙基胺基苯甲酰胺；
[0150]
3,5-二氯-n,n-二甲基-2-甲基胺基苯甲酰胺；
[0151]
3,5-二氯-n-甲基-n-乙基-2-甲基胺基苯甲酰胺；
[0152]
3,5-二氯-n-甲基-n-异丙基-2-甲基胺基苯甲酰胺；
[0153]
3,5-二氯-n-甲基-n-环丙基-2-甲基胺基苯甲酰胺；
[0154]
3,5-二氯-n,n-二乙基-2-甲基胺基苯甲酰胺；
[0155]
3,5-二氯-n,n-二正丙基-2-甲基胺基苯甲酰胺；
[0156]
3,5-二氯-n,n-二甲基-2-乙基胺基苯甲酰胺；
[0157]
3,5-二氯-n-甲基-n-乙基-2-乙基胺基苯甲酰胺；
[0158]
3,5-二氯-n,n-二甲基-2-正丙基胺基苯甲酰胺；
[0159]
3,5-二氯-n-甲基-n-正丙基-2-正丙基胺基苯甲酰胺；
[0160]
3,5-二氯-n,n-二甲基-2-甲基胺基硫代苯甲酰胺；
[0161]
3,5-二氯-n-甲基-n-异丙基2-甲基胺基硫代苯甲酰胺；
[0162]
3,5-二氯-n,n-二乙甲基-2-甲基胺基硫代苯甲酰胺；
[0163]
3-溴-5-氯-n-甲基-2-甲基胺基苯甲酰胺；
[0164]
3-溴-5-氯-n-乙基-2-甲基胺基苯甲酰胺；
[0165]
3-溴-5-氯-n-正丙基-2-甲基胺基苯甲酰胺；
[0166]
3-溴-5-氯-n-异丙基-2-甲基胺基苯甲酰胺；
[0167]
3-溴-5-氯-n-环丙基-2-甲基胺基苯甲酰胺；
[0168]
3-溴-5-氯-n-正丁基-2-甲基胺基苯甲酰胺；
[0169]
3-溴-5-氯-n,n-二甲基-2-甲基胺基苯甲酰胺；
[0170]
3-溴-5-氯-n-甲基-n-乙基-2-甲基胺基苯甲酰胺；
[0171]
3-溴-5-氯-n-甲基-n-正丙基-2-甲基胺基苯甲酰胺；
[0172]
3-溴-5-氯-n-甲基-n-异丙基-2-甲基胺基苯甲酰胺；
[0173]
3-溴-5-氯-n-甲基-n-环丙基-2-甲基胺基苯甲酰胺；
[0174]
3-溴-5-氯-n-甲基-n-叔丁基-2-甲基胺基苯甲酰胺；
[0175]
3-溴-5-氯-n,n-二乙基-2-甲基胺基苯甲酰胺；
[0176]
3-溴-5-氯-n,n-二甲基-2-乙基胺基苯甲酰胺；
[0177]
3-溴-5-氯-n-甲基-n-乙基-2-乙基胺基苯甲酰胺；
[0178]
3-溴-5-氯-n,n-二乙基-2-乙基胺基苯甲酰胺；
[0179]
3-溴-5-氯-n,n-二甲基-2-正丙基胺基苯甲酰胺；
[0180]
3-甲基-5-氯-n-甲基-2-甲基胺基苯甲酰胺；
[0181]
3-甲基-5-氯-n-乙基-2-甲基胺基苯甲酰胺；
[0182]
3-甲基-5-氯-n,n-二甲基-2-甲基胺基苯甲酰胺；
[0183]
3-甲基-5-氯-n-甲基-n-乙基-2-甲基胺基苯甲酰胺；
[0184]
3-甲基-5-氯-n,n-二甲基-2-甲基胺基硫代苯甲酰胺；
[0185]
3-甲基-5-溴-n,n-二乙基-2-甲基胺基苯甲酰胺；
[0186]
3-甲基-5-溴-n,n-二乙基-2-乙基胺基苯甲酰胺；
[0187]
3-甲基-5-氯-n-甲基-n-正丙基-2-甲基胺基苯甲酰胺。
[0188]
本发明制备的化合物可以一种或多种异构体的形式存在。式(i)化合物或式(ii)化合物的异构体包括对映异构体、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体和互变异构体；本发明式(i)化合物或式(ii)化合物，由于其中的碳-碳双键连接不同的取代基而可以形成几何异构体，分别以z和e来表示不同的构型，本发明包括z型异构体和e型异构体以及它们任何比例的混合物；本发明式(i)化合物或式(ii)化合物，由于其中同一碳原子上连接四个不同的取代基或同一氮上连接三个不同的取代基而形成立体异构体，分别以r和s来表示不同的构型，本发明包括r型异构体和s型异构体以及r异构体和s异构体任何比例的混合物；本发明式(i)化合物或式(ii)化合物，由于其中酰胺c-n键的双键性质和旋转异构现象而形成异构体，分别以i和i’来表示不同的异构体，本发明包括i型异构体和i’型异构体以及它们任何比例的混合物；本发明式(i)化合物或式(ii)化合物，由于其中羰基c＝o键的酮式和烯醇式互变异构而形成异构体，本发明包括任何比例的混合物。
[0189]
下面用表1列出的部分式(i)化合物和表2列出的部分式(ii)化合物来进一步说明本发明，但并不限定本发明。本发明中所给熔点均未经校正。
[0190]
表1：
[0191]
[0192]
[0193][0194]
表2
[0195]
[0196][0197]
具体合成方法在下面的实施例中有更详细的阐述。
[0198]
以下结合实施例对本发明作进一步说明，但并不限定本发明，实施例中收率均未经优化。
具体实施方式
[0199]
实施例1本实施例说明式(ii)化合物表2中化合物ii-1的制备(方法一)
[0200][0201]
2-甲胺基苯甲酸2-氯苯甲酸(0.20mol)，碳酸钾(0.12mol)，30％甲胺水溶液(0.60mol)，铜粉(0.04mol)和n,n-二甲基甲酰胺(250ml)于避光隔绝空气搅拌条件下，室温
反应1-2h，80-100℃反应4-6h。减压浓缩反应混合物至1/4体积，冷却后加入稀盐酸(50ml)，乙酸乙酯萃取，合并有机相经水洗、无水硫酸钠干燥、减压浓缩得粗产品，硅胶柱层析(石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂)得标题物22.1g。
[0202]
2-甲胺基-3,5-二氯苯甲酸于15-25℃并搅拌条件下，向2-甲胺基苯甲酸(0.10mol)和乙酸乙酯(150ml)的混合溶液中缓慢滴加磺酰氯(0.28mol)，滴毕于室温条件搅拌反应1-2h，回流条件搅拌反应4-6h。冷却，过滤得标题物16.2g。
[0203]
6,8-二氯-1-甲基-2h-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1h)-二酮(方法a)于-10℃～-5℃并搅拌条件下，向2-甲胺基-3,5-二氯苯甲酸(0.05mol)的四氢呋喃(thf，50ml)溶液中，缓慢滴加光气(0.07mol)的四氢呋喃溶液。滴加完毕后，于室温搅拌反应2-5h后升温至回流，继续搅拌反应2-5h至反应完全。冷却，过滤得标题物；滤液浓缩至1/3体积，冷却，继续析出标题物，收率大于85％。
[0204]
6,8-二氯-1-甲基-2h-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1h)-二酮(方法b)于-10℃～-5℃并搅拌条件下，向2-胺基-3,5-二氯苯甲酸(0.05mol)的四氢呋喃(thf,80ml)溶液中，缓慢通入计量的光气(0.07mol)。光气通入完毕后，于室温搅拌反应2-4h后，升温至回流条件下继续搅拌反应3-5h。冷却，过滤得标题物；滤液浓缩至1/3体积，冷却，继续析出标题物，收率大于85％。
[0205]
6,8-二氯-1-甲基-2h-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1h)-二酮(方法c)于-10℃～-5℃并搅拌条件下，向2-胺基-3,5-二氯苯甲酸(0.05mol)的四氢呋喃(thf,80ml)溶液中，加入催化量的吡啶，再缓慢分批加入计量的三光气(0.03mol)。加入完毕后，于室温搅拌反应2-5h后，升温至回流条件下继续搅拌反应2-5h。冷却，过滤得标题物；滤液浓缩至1/3体积，冷却，继续析出标题物，收率大于65％。
[0206]
3,5-二氯-n-甲基-2-甲胺基苯甲酰胺6,8-二氯-1-甲基-2h-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1h)-二酮(0.01mol)和33％甲胺水溶液(10ml)，于室温搅拌条件下反应2-6h。用冰盐水和乙酸乙酯进行萃取、水洗、干燥、浓缩和石油醚与乙酸乙酯重结晶等常规后处理得白色固体标题物，收率大于80％。熔点：101.2-101.7℃。1h nmr(cdcl3)δ:2.794(s,3h,ch3),2.997(d,j＝4.5hz,3h,ch3),5.898(s,1h,nh),7.396(d,j＝2.1hz,1h,ph h),7.690(d,j＝2.1hz,1h,ph h),7.970(s,1h,nh)；lc-ms(pos m
+
)m/z)calc:233,found:233；gc-ms(ei,70ev)(m/z)232(50％m
+
),202(40％m
+-30),173(100％m
+-59).
[0207]
实施例2本实施例说明式(ii)化合物表2中化合物ii-1的制备(方法二)
[0208][0209]
2-甲胺基-5-氯苯甲酸于0-5℃并搅拌条件下，向2-甲胺基苯甲酸(0.20mol)和乙酸乙酯(250ml)的混合溶液中缓慢滴加磺酰氯(0.21mol)，滴毕于15-25℃反应3-6h，25-30℃反应1-2h。冷却，过滤得标题物27.2g。
[0210]
2-甲胺基-3,5-二氯苯甲酸于15-25℃并搅拌条件下，向2-甲胺基-5-氯苯甲酸(0.10mol)和乙酸乙酯(150ml)的混合溶液中缓慢滴加磺酰氯(0.12mol)，滴毕于室温反应0.5-1.0h，回流条件下反应4-6h。冷却，过滤得标题物16.8g。
[0211]
6,8-二氯-1-甲基-2h-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1h)-二酮于-10℃～-5℃并搅拌条
件下，向2-甲胺基-3,5-二氯苯甲酸(0.05mol)的四氢呋喃(thf，50ml)溶液中，缓慢滴加光气(0.07mol)的四氢呋喃溶液。滴加完毕后，于室温搅拌反应2-5h后升温至回流，继续搅拌反应2-5h至反应完全。冷却，过滤得标题物；滤液浓缩至1/3体积，冷却，继续析出标题物，收率大于85％。
[0212]
3,5-二氯-n-甲基-2-甲胺基苯甲酰胺参照实施例1制备。
[0213]
实施例3本实施例说明式(ii)化合物表2中化合物ii-2的制备
[0214][0215]
2-甲胺基-3,5-二氯苯甲酸参照实施例1制备。
[0216]
6,8-二氯-1-甲基-2h-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1h)-二酮参照实施例1(方法a)制备。
[0217]
3,5-二氯-n-乙基-2-甲胺基苯甲酰胺6,8-二氯-1-甲基-2h-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1h)-二酮(0.01mol)、65-70％乙胺水溶液(5ml)、乙酸乙酯(5ml)和乙酸(0.25ml)，于室温搅拌条件下反应2-6h。用冰盐水和乙酸乙酯进行萃取、水洗、干燥、浓缩和石油醚与乙酸乙酯重结晶等常规后处理得白色固体标题物，收率大于80％。熔点：96.6-98.0℃。1h nmr(cdcl3)δ:1.226(t,j＝7.2hz,3h,ch3),2.808(s,3h,ch3),3.443-3.534(m,2h,ch2),5.353(bs,1h,nh),7.400(d,j＝2.7hz,1h,ph h),7.703(d,j＝2.7hz,1h,ph h),7.954(s,1h,nh).lc-ms(pos m
+
)m/z)calc:247,found:247.gc-ms(ei,70ev)(m/z)246(40％m
+
),202(40％m
+-44),173(100％m
+-73).
[0218]
实施例4本实施例说明式(ii)化合物表2中化合物ii-5的制备
[0219][0220]
2-甲胺基-3,5-二氯苯甲酸参照实施例1制备。
[0221]
6,8-二氯-1-甲基-2h-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1h)-二酮参照实施例1(方法a)制备。
[0222]
3,5-二氯-n-异丙基-2-甲胺基苯甲酰胺6,8-二氯-1-甲基-2h-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1h)-二酮(0.01mol)和异丙胺(0.02mol)的乙酸乙酯(15ml)溶液，于室温搅拌条件下反应2-6h。用冰盐水和乙酸乙酯进行萃取、水洗、干燥、浓缩和石油醚与乙酸乙酯重结晶等常规处理得类白固体标题物，收率大于85％。lc-ms(pos m
+
)m/z)calc:261,found:261.
[0223]
实施例5本实施例说明式(ii)化合物表2中化合物ii-10的制备
[0224][0225]
2-乙胺基苯甲酸2-氯苯甲酸(0.20mol)，碳酸钾(0.12mol)，65-70％乙胺水溶液
(0.60mol)，铜粉(0.04mol)和n,n-二甲基甲酰胺(200ml)于避光隔绝空气搅拌条件下，室温反应1-2h，80-100℃反应4-6h。减压浓缩反应混合物至1/4体积，冷却后加入稀盐酸(50ml)，乙酸乙酯萃取，合并有机相经水洗、无水硫酸钠干燥、减压浓缩和硅胶柱层析(石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂)等常规处理得标题物18.9g。
[0226]
2-乙胺基-3,5-二氯苯甲酸于15-25℃并搅拌条件下，向2-乙胺基苯甲酸(0.10mol)和乙酸乙酯(200ml)的混合溶液中缓慢滴加磺酰氯(0.25mol)，滴毕于室温反应1-2h，回流条件下反应4-6h。冷却至室温，过滤得标题物。
[0227]
6,8-二氯-1-乙基-2h-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1h)-二酮于-10℃～-5℃并搅拌条件下，向2-乙胺基-3,5-二氯苯甲酸(0.05mol)的四氢呋喃(thf，50ml)溶液中，缓慢滴加光气(0.07mol)的四氢呋喃溶液。滴加完毕后，于室温搅拌反应2-5h后升温至回流，继续搅拌反应2-5h至反应完全。冷却，过滤得标题物。
[0228]
3,5-二氯-n-乙基-2-乙胺基苯甲酰胺6,8-二氯-1-乙基-2h-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1h)-二酮(0.01mol)、65-70％乙胺水溶液(5ml)、乙酸乙酯(5ml)和乙酸(0.5ml)，于室温搅拌条件下反应2-6h。用冰盐水和乙酸乙酯进行萃取、水洗、干燥、浓缩和石油醚与乙酸乙酯重结晶等常规后处理得类白固体标题物。熔点：59.7-60.4℃。1h nmr(cdcl3)δ:0.829(t,j＝7.2hz,3h,ch3),1.116(t,j＝7.2hz,3h,ch3),3.263-3.307(m,2h,ch2),3.407-3.497(m,2h,ch2),6.980(s,1h,nh),7.225(d,j＝2.1hz,1h,ph h),7.332(d,j＝2.1hz,1h,ph h),7.816(s,1h,nh).lc-ms(pos m
+
)m/z)calc:261,found:261.
[0229]
实施例6本实施例说明式(ii)化合物表2中化合物ii-11的制备
[0230][0231]
2-甲胺基-3,5-二氯苯甲酸参照实施例1制备。
[0232]
6,8-二氯-1-甲基-2h-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1h)-二酮参照实施例1(方法a)，制备。
[0233]
3,5-二氯-n,n-二甲基-2-甲胺基苯甲酰胺6,8-二氯-1-甲基-2h-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1h)-二酮(0.01mol)和33％二甲胺水溶液(10ml)，于室温搅拌条件下反应2-6h。用冰盐水和乙酸乙酯进行萃取、水洗、干燥、浓缩和石油醚与乙酸乙酯重结晶等常规后处理得白色固体标题物。1h nmr(cdcl3)δ:2.845(s,3h,ch3),2.921(s,3h,ch3),3.111(s,3h,ch3),5.306(s,1h,nh),7.033(d,j＝2.4hz,1h,ph h),7.276(d,j＝2.1hz,1h,ph h).lc-ms(pos m
+
)m/z)calc:247,found:247.gc-ms(ei,70ev)(m/z)246(70％m
+
),202(100％m
+-44),174(70％m
+-72).
[0234]
实施例7本实例说明式(iii)化合物3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-羧酸酰氯的制备
[0235]
[0236]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-羧酸酰氯的制备参考酯水解成酸的常规方法由3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-羧酸乙酯在20％naoh水溶液中水解制备3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-羧酸；参考酸制备相应酰氯的常规方法由3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-羧酸在甲苯溶剂中用氯化亚砜进行酰氯化制备3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-羧酸酰氯，加入催化量的n,n-二甲基甲酰胺有利于制备。
[0237]
实施例8本实施例说明式(iv)化合物2,5-二氧吡咯啉-1-基3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-羧酸酯的制备
[0238][0239]
2,5-二氧吡咯啉-1-基3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-羧酸酯3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-羧酸(0.10mol)，n-羟基琥珀酰亚胺(0.12mol)，二环己基碳二亚胺(0.15mol)和1,4-二氧六环(350ml)，于氮气保护60-100℃并搅拌条件下反应6-10h。过滤，滤液减压浓缩，加入乙酸乙酯，有机相经水洗、无水硫酸钠干燥、减压浓缩得标题物。
[0240]
实施例9本实施例说明式(i)化合物表1中化合物1的制备(方法一)
[0241][0242]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2,4-二氯-6-(甲胺甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺3,5-二氯-n-甲基-2-甲胺基苯甲酰胺(50mmol)和3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-羧酸酰氯(55mmol)于甲苯和二甲苯(v/v＝1:4)的混合溶剂(300ml)中回流搅拌反应3-5h。冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分出有机相经水洗、无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产品，石油醚和乙酸乙酯重结晶得白色固体标题物21.2g，熔点：198.1-199.0℃。1h nmr(cdcl3)δ:2.865(d,j＝4.5hz,3h,ch3),3.499(s,3h,ch3),6.110(br,1h,nh),6.843(s,1h,pyrazole h),7.345(dd,j＝8.1hz,4.5hz,1h,py h),7.372(d,j＝1.8hz,1h,ph h),7.527(d,j＝1.8hz,1h,ph h),7.883(d,j＝7.8hz,1h,py h),8.424(d,j＝4.8hz,1h,py h),2.962(d,j＝4.5hz,3h,ch3),3.233(s,3h,ch3),5.580(s,1h,pyrazole h),5.858(br,1h,nh),7.387(dd,j＝8.1hz,4.5hz,1h,py h),7.521(d,j＝1.8hz,1h,ph h),7.663(d,j＝2.1hz,1h,ph h),7.906(d,j＝7.8hz 1h,py h),8.413(d,j＝4.8hz,1h,py h).lc-ms(pos m
+
)m/z)calc:516,found:516.
[0243]
实施例10本实施例说明式(i)化合物表1中化合物1的制备(方法二)
[0244][0245]
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-(2,4-二氯-6-(甲胺甲酰基)苯基)-n-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺3,5-二氯-n-甲基-2-甲胺基苯甲酰胺(5.0mmol)和2,5-二氧吡咯啉-1-基3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-羧酸酯(5.5mmol)于1,4-二氧六环(25ml)中于50-80℃搅拌反应2-12h。。冷却至室温，减压浓缩后，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分出有机相经水洗、无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产品，石油醚和乙酸乙酯重结晶得白色固体标题物。
[0246]
本发明其它式(i)化合物及其中间体式(ii)、式(iii)和式(iv)化合物可以参照实施例1～实施例10的方法制备得到。必要时可结合相关参考文献。