八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物的晶型的制作方法

本发明属于医药
技术领域：
，涉及八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物的晶型，具体涉及(5-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)(2-氟-6-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮的晶型及其用途，进一步涉及包含所述晶型的药物组合物。
背景技术：
：食欲素(orexin)也称为下丘脑泌素、食欲肽，其包括食欲素a和食欲素b(或是下丘脑泌素-1和下丘脑泌素-2)，是一种由下丘脑分泌的神经肽，其主要的生理作用有：1.调节摄食，食欲素能够激活调节进食的神经元，明显促进进食，且具有剂量依赖反应；2.参与能量代谢的调节，食欲素可显著增加代谢率；3.参与睡眠-觉醒的调节，食欲素可抑制快速眼球运动睡眠，延长觉醒时间，阻断食欲素的作用可促进睡眠；4.参与内分泌调节，食欲素对垂体激素内分泌的影响很明显；5.与报酬感、学习和记忆相关；6.促进胃酸分泌；7.促进饮水增多；8.升高血压；9.在奖励系统及药物成瘾机制中起重要作用等(piperetal.,thenovelbrainneuropeptide,orexin-a,modulatesthesleep-wakecycleofrats.eur.j.neuroscience,2000,12(2),726-730；andsakurai,t.,etal.,theneuralcircuitoforexin(hypocretin):maintainingsleepandwakefulness.naturereviewneuroscience,2007,8:171181)。食欲素通过作用于食欲素受体(orexinreceptor,oxr)而产生生理效应。食欲素受体是一种g-蛋白偶联受体，有两种类型，分别称为ox1受体和ox2受体，其中ox1受体选择性结合食欲素a，而ox2受体可结合食欲素a和食欲素b(sakurait.etal.,orexinsandorexinreceptors:afamilyofhypothalamicneuropeptidesandgprotein-coupledreceptorsthatregulatefeedingbehavior.cell,1998,92(4):573-585)。ox1受体和ox2受体几乎仅存在于脑组织中，并选择性地表达于大脑中，其中ox1受体以高密度表达于蓝斑(locuscoeruleus)内，蓝斑为去甲肾上腺素能神经元的起核，而ox2受体以高密度表达于结节乳头核中，结节乳头核为组胺能神经元的起核。ox1受体和ox2受体二者的表达可见于中缝核内，中缝核为血清素能神经元的起核；ox1受体和ox2受体二者的表达也可见于腹侧被盖区中，腹侧被盖区为多巴胺能神经元的起核。此外，ox2受体表达也可见于负责调节快速眼动睡眠的脑干胆碱能神经元中并对其核活动具有影响(marcus,j.n.etal.,differentialexpressionoforexinreceptors1and2intheratbrain.j.comp.neurol.,2001,435(1):6-25；andtrivedi,p.etal.,distributionoforexinreceptormrnaintheratbrain.febslett.,1998,438(1-2):71-75)。由此可见，食欲素受体在病理学上具有重要的意义，涉及与多种疾病相关，例如睡眠障碍、抑郁症、焦虑症、恐慌症、强迫症、情感性神经病、抑郁性神经病、焦虑性神经病、心境障碍、惊恐发作障碍、行为失常、情绪紊乱、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神病、精神分裂症、狂躁性抑郁、精神错乱、痴呆、药物依赖、成瘾、认知障碍、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、运动障碍、饮食失调、头痛、偏头痛、疼痛、消化系统疾病、癫痫、炎症、心血管疾病、糖尿病、代谢疾病、免疫相关疾病、内分泌相关疾病和高血压等。药物活性成分的不同固体形式可能具有不同的性质。不同固体形式在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效等方面产生不同的影响。因此，在药物研发中，应全面考虑药物的固体形式问题。国际申请wo2017088759a1公开了化合物(5-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)(2-氟-6-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮，其具有食欲素受体拮抗活性。但现有技术中并未公开有关该化合物的晶型的研究。发明人在对该化合物进行研究时发现，该化合物水溶性差，口服生物利用度低，且稳定性差，成药性差，因此需要寻找具有更好成药性的固体形式。技术实现要素：发明人通过大量的实验研究，发现式(i)所示化合物的晶型vii，该晶型的稳定性好，水溶性好，在生物体内的药代动力学性质好，且产品的制备纯度高，即，本发明所述晶型vii的物理性状、各种性质更利于制剂开发，从而具有更优良的成药性。具体而言，本发明涉及式(i)所示化合物的晶型，以及所述晶型或包含所述晶型的药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻与食欲素受体相关的疾病的药物中的用途。本发明所述晶型还可以为溶剂化物形式，例如水合物形式。一方面，本发明提供了一种式(i)所示化合物的晶型，在一些实施方案中，本发明所述的晶型为晶型i。在一些实施方案中，本发明所述的晶型i，其特征在于，所述晶型i的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.44°±0.2°,7.78°±0.2°,8.24°±0.2°,12.69°±0.2°,12.95°±0.2°,14.08°±0.2°,14.75°±0.2°,15.03°±0.2°,17.75°±0.2°,19.71°±0.2°,20.12°±0.2°,20.81°±0.2°,21.30°±0.2°,21.89°±0.2°,22.18°±0.2°,23.27°±0.2°,25.49°±0.2°,25.85°±0.2°,26.08°±0.2°,26.60°±0.2°,27.21°±0.2°,27.44°±0.2°,27.70°±0.2°,28.53°±0.2°。在一些实施方案中，本发明所述的晶型i，其特征在于，所述晶型i具有基本上如图1所示的x射线粉末衍射图。在一些实施方案中，本发明所述的晶型i，其特征在于，所述晶型i的差示扫描量热图包含159.96℃±3℃的吸热峰。在一些实施方案中，本发明所述的晶型i，其特征在于，所述晶型i具有基本上如图2所示的差示扫描量热图。在一些实施方案中，本发明所述的晶型为晶型vii。在一些实施方案中，本发明所述的晶型vii，其特征在于，所述晶型vii的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：11.01°±0.2°,13.19°±0.2°,15.02°±0.2°,18.23°±0.2°,19.78°±0.2°,23.06°±0.2°,23.52°±0.2°,24.02°±0.2°,24.67°±0.2°,25.10°±0.2°,25.61°±0.2°。在一些实施方案中，本发明所述的晶型vii，其特征在于，所述晶型vii的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：11.01°±0.2°,13.19°±0.2°,15.02°±0.2°,16.07°±0.2°,17.49°±0.2°,18.23°±0.2°,18.89°±0.2°,19.78°±0.2°,20.30°±0.2°,21.70°±0.2°,22.15°±0.2°,23.06°±0.2°,23.52°±0.2°,24.02°±0.2°,24.67°±0.2°,25.10°±0.2°,25.61°±0.2°,26.87°±0.2°,27.48°±0.2°,27.90°±0.2°,29.10°±0.2°,31.13°±0.2°,32.03°±0.2°,32.96°±0.2°。在一些实施方案中，本发明所述的晶型vii，其特征在于，所述晶型vii的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：8.81°±0.2°,11.01°±0.2°,13.19°±0.2°,13.68°±0.2°,14.29°±0.2°,15.02°±0.2°,16.07°±0.2°,16.69°±0.2°,17.49°±0.2°,18.23°±0.2°,18.89°±0.2°,19.78°±0.2°,20.30°±0.2°,20.80°±0.2°,21.70°±0.2°,22.15°±0.2°,23.06°±0.2°,23.52°±0.2°,24.02°±0.2°,24.67°±0.2°,25.10°±0.2°,25.61°±0.2°,26.11°±0.2°,26.56°±0.2°,26.87°±0.2°,27.48°±0.2°,27.90°±0.2°,29.10°±0.2°,29.69°±0.2°,30.33°±0.2°,31.13°±0.2°,32.03°±0.2°,32.53°±0.2°,32.96°±0.2°,33.80°±0.2°,34.49°±0.2°,35.19°±0.2°,35.87°±0.2°,38.22°±0.2°,39.14°±0.2°。在一些实施方案中，本发明所述的晶型vii，其特征在于，所述晶型vii具有基本上如图3所示的x射线粉末衍射图。在一些实施方案中，本发明所述的晶型vii，其特征在于，所述晶型vii的差示扫描量热图包含152.94℃±3℃的吸热峰。在一些实施方案中，本发明所述的晶型vii，其特征在于，所述晶型vii的差示扫描量热图包含152.94℃±3℃和162.52℃±3℃的吸热峰。在一些实施方案中，本发明所述的晶型vii，其特征在于，所述晶型vii具有基本上如图4所示的差示扫描量热图。在一些实施方案中，本发明所述的晶型为晶型xiii。在一些实施方案中，本发明所述的晶型xiii，其特征在于，所述晶型xiii的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.18°±0.2°,8.28°±0.2°,12.37°±0.2°,13.45°±0.2°,14.26°±0.2°,14.87°±0.2°,17.48°±0.2°,17.90°±0.2°,19.35°±0.2°,19.95°±0.2°,20.71°±0.2°,21.23°±0.2°,21.45°±0.2°,22.11°±0.2°,23.16°±0.2°,24.95°±0.2°,25.55°±0.2°,26.82°±0.2°,27.07°±0.2°,27.35°±0.2°,28.40°±0.2°,28.94°±0.2°,29.40°±0.2°,29.99°±0.2°。在一些实施方案中，本发明所述的晶型xiii，其特征在于，所述晶型xiii具有基本上如图5所示的x射线粉末衍射图。在一些实施方案中，本发明所述的晶型xiii，其特征在于，所述晶型xiii的差示扫描量热图包含146.79℃±3℃和164.21℃±3℃的吸热峰。在一些实施方案中，本发明所述的晶型xiii，其特征在于，所述晶型xiii具有基本上如图6所示的差示扫描量热图。在一些实施方案中，本发明所述的晶型为晶型xxi。在一些实施方案中，本发明所述的晶型xxi，其特征在于，所述晶型xxi的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.47°±0.2°,7.86°±0.2°,8.14°±0.2°,12.91°±0.2°,13.99°±0.2°,14.95°±0.2°,17.53°±0.2°,17.76°±0.2°,19.15°±0.2°,20.06°±0.2°,20.46°±0.2°,21.11°±0.2°,21.35°±0.2°,21.77°±0.2°,22.10°±0.2°,23.49°±0.2°,24.64°±0.2°,25.45°±0.2°,26.07°±0.2°,27.41°±0.2°,27.69°±0.2°,28.89°±0.2°,29.34°±0.2°,30.24°±0.2°。在一些实施方案中，本发明所述的晶型xxi，其特征在于，所述晶型xxi具有基本上如图7所示的x射线粉末衍射图。另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明所述的任意一种晶型，和药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂或它们的组合。一方面，本发明涉及所述的晶型或所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或减轻与食欲素受体相关的疾病。在一些所述方案中，本发明所述与食欲素受体相关的疾病为睡眠障碍、抑郁症、焦虑症、恐慌症、强迫症、情感性神经病、抑郁性神经病、焦虑性神经病、心境障碍、惊恐发作障碍、行为失常、情绪紊乱、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神病、精神分裂症、狂躁性抑郁、精神错乱、痴呆、药物依赖、成瘾、认知障碍、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、运动障碍、饮食失调、头痛、偏头痛、疼痛、消化系统疾病、癫痫、炎症、心血管疾病、糖尿病、代谢疾病、免疫相关疾病、内分泌相关疾病或高血压。另一方面，本发明涉及所述的晶型或所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于拮抗食欲素受体。另一方面，本发明还涉及式(i)所示化合物的晶型的制备方法。本发明所述的晶型的制备方法中所使用的溶剂没有特别限制，任何在程度上能溶解起始原料并且不影响其性质的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。本发明给出了各反应步骤所使用的较佳的溶剂。本发明所述的晶型的制备实验将在实施例部分进行详细描述。同时，本发明提供了所述晶型的药理性质测试实验(例如药代动力学实验)、溶解度实验、稳定性实验和引湿性实验等。经实验证明，本发明所述的晶型vii稳定性好，水溶性好，因此，本发明所述的晶型vii具有更好的药理性质，更高的稳定性，更适合制药用途。定义和一般术语除非另有说明，本发明使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的具有相同含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。尽管在本发明的实践或者测试中可以使用与本发明所述相似或者相同的任何方法和物质，但是本发明中描述的是优选的方法、设备和物质。“晶型”或“结晶形式”是指具有高度规则化学结构的固体，包括，但不限于，单组分或者多组分晶体，和/或化合物的多晶型物、溶剂化物、水合物、包合物、共晶、盐、盐的溶剂化物、盐的水合物。物质的结晶形式可通过本领域已知的许多方法得到。这种方法包括，但不限于，熔体结晶、熔体冷却、溶剂结晶、在限定的空间中结晶，例如，在纳米孔或者毛细管中，在表面或者模板上结晶，例如，在聚合物上，在添加剂如共结晶反分子的存在下结晶、去溶剂、脱水、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散、升华、反应结晶、反溶剂添加、研磨和溶剂滴研磨等。“溶剂”是指一种物质(典型地是一种液体)，该物质能够完全地或部分地溶解另一种物质(典型地是一种固体)。用于本发明实施的溶剂包括但并不限于，水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、庚烷、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、它们的混合物等等。“反溶剂”是指促进产物(或产物前体)从溶剂中沉淀的流体。反溶剂可以包括冷气体、或通过化学反应促进沉淀的流体、或降低产物在溶剂中的溶解度的流体；其可以是与溶剂相同的液体但是处于不同温度，或者它可以是与溶剂不同的液体。“溶剂化物”是指在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中具有溶剂的化合物，所述溶剂可以是水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、庚烷、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、甲基吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯以及它们的混合物等等。溶剂化物的一个具体例子是水合物，其中在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中的溶剂是水。在物质的表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中，水合物可以具有或者不具有除了水以外的其它溶剂。晶型可以通过多种技术手段进行鉴别，例如x射线粉末衍射(xrpd)、红外吸收光谱法(ir)、熔点法、差示扫描量热法(dsc)、热重分析法(tga)、核磁共振法、拉曼光谱、x射线单晶衍射、溶解量热法、扫描电子显微镜(sem)、定量分析、溶解度和溶解速度等等。x射线粉末衍射(xrpd)可检测晶型的变化、结晶度、晶构状态等信息，是鉴别晶型的常用手段。在一些实施方案中，本发明的晶型的特征在于具有某些峰位置的xrpd图，其基本上如本发明附图中提供的xrpd图所示。同时，xrpd图谱的2θ的量度可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，xrpd图谱的2θ的量度可能会略有差别，因此所述2θ的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，衍射峰存在±0.2°的误差容限。差示扫描量热(dsc)是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物(常用α-al2o3)之间的能量差随温度变化的一种技术。dsc曲线的吸热峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素。因此，在一些实施方案中，本发明所述晶型的特征在于具有特征峰位置的dsc图，其基本上如本发明附图中提供的dsc图所示。同时，dsc图谱可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，dsc图谱的峰位置和峰值可能会略有差别，因此所述dsc吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，吸热峰存在±3℃的误差容限。热重分析(tga)是在程序控制下，测定物质的质量随温度变化的一种技术，适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂的情况。tga曲线显示的质量变化取决于样品制备和仪器等许多因素；不同仪器以及不同样品之间，tga检测的质量变化略有差别。根据本试验所用的仪器状况，质量变化存在±0.1％的误差容限。在本发明的上下文中，x-射线粉末衍射图中的2θ值均以度(°)为单位。术语“基本上如图所示”是指x-射线粉末衍射图或dsc图或拉曼光谱图或红外光谱图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在其图中。当提及谱图或/和出现在图中的数据时，“峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征。本发明涉及所述(5-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)(2-氟-6-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮的晶型，以基本上纯净的结晶形态存在。“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型，即晶型的纯度至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。“基本上不含”是指一种或多种其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％，或少于2％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。xrpd图中的“相对强度”(或“相对峰高”)是指x-射线粉末衍射图的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。在本发明的上下文中，当使用或者无论是否使用“大约”或“约”等字眼时，表示在给定的值或范围的10％以内，适当地在5％以内，特别是在1％以内。或者，对于本领域普通技术人员而言，术语“大约”或“约”表示在平均值的可接受的标准误差范围内。每当公开一个具有n值的数字时，任何具有n+/-1％，n+/-2％，n+/-3％，n+/-5％，n+/-7％，n+/-8％或n+/-10％值以内的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。本发明中“室温”指的是温度由大约10℃到大约40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由大约20℃到大约30℃；在另外一些实施例中，“室温”指的是20℃，22.5℃，25℃，27.5℃等等。本发明所述晶型的药物组合物，制剂，给药和用途本发明的药物组合物的特点包括式(i)所示化合物的晶型和药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂。本发明的药物组合物中化合物的晶型的量能有效地可探测地治疗或减轻患者中枢神经系统功能障碍。本发明所述的药物组合物还可以任选地包含其它的治疗和/或预防成分。合适的载体、辅剂和赋形剂对于本领域技术人员是熟知的并且详细描述于例如anselh.c.etal.,ansel’spharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems(2004)lippincott,williams&wilkins,philadelphia；gennaroa.r.etal.,remington：thescienceandpracticeofpharmacy(2000)lippincott,williams&wilkins,philadelphia；和rower.c.,handbookofpharmaceuticalexcipients(2005)pharmaceuticalpress,chicago中。技术人员掌握本领域的知识和技能，以使他们能选择用于本发明的适当量的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，存在大量技术人员可获得的资源，他们描述药学上可接受的赋形剂，并用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括remington'spharmaceuticalsciences(mackpublishingcompany),thehandbookofpharmaceuticaladditives(gowerpublishinglimited),andthehandbookofpharmaceuticalexcipients(theamericanpharmaceuticalassociationandthepharmaceuticalpress)。在remington:thescienceandpracticeofpharmacy,21stedition,2005,ed.d.b.troy,lippincottwilliams&wilkins,philadelphia,andencyclopediaofpharmaceuticaltechnology,eds.j.swarbrickandj.c.boylan,1988-1999,marceldekker,newyork中披露了用于配置药学上可接受的组合物的各种载体，和用于其制备的公知技术，这些文献各自的内容通过引用并入本发明。除任何诸如因产生任何不期望的生物作用，或以有害方式与药学上可接受组合物中的任何其它成分发生相互作用而与本发明化合物不相容的任何常用载体外，关注其应用属于本发明的范围。本发明药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法来制备。本领域一些常用方法的描述可参见remington'spharmaceuticalsciences(mackpublishingcompany)。另一方面，本发明涉及制备药物组合物的工艺，所述药物组合物包含本发明化合物的晶型和药学上可接受的赋形剂，载体，辅剂，溶媒或它们的组合，该工艺包括混合各种成分。包含本发明化合物的晶型的药物组合物，可以在例如环境温度和大气压下混合来制备。本发明化合物或其晶型通常被配制成适合于通过所需途径对患者给药的剂型。例如，剂型包括那些适合于以下给药途径的剂型：(1)口服给药，例如片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、含片剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、香包剂和扁囊剂；(2)胃肠外给药，例如无菌溶液剂、混悬剂和复溶粉末；(3)透皮给药，例如透皮贴片剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)吸入给药，例如气雾剂、溶液剂和干粉剂；和(6)局部给药，例如乳膏剂、油膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。本发明提供的药物组合物可以以软胶囊或硬胶囊来提供，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙来制备。所述硬明胶胶囊也称为干填充胶囊(dfc)，由两段组成，一段塞入另一段中，因此完全包封了活性成分。软弹性胶囊(sec)是软的、球形壳，比如明胶壳，其通过加入甘油、山梨醇或类似的多元醇塑化。软明胶壳可以包含防腐剂来预防微生物生长。合适的防腐剂为如本发明所述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，以及山梨酸。本发明提供的液体、半固体和固体剂型可以包囊在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和混悬剂。包含这样的溶液的胶囊可以如在美国专利u.s.pat.nos.4,328,245；4,409,239和4,410,545中描述的来制备。所述胶囊也可以采用如本领域技术人员已知的涂层，从而改善或维持活性成分的溶出。在一实施方案中，本发明的治疗方法包括对有需要的患者给予安全有效量的本发明化合物或其晶型或包含本发明化合物或其晶型的药物组合物。本发明各实施方案包括通过对有需要的患者给予安全有效量的本发明化合物或晶型或包含本发明化合物或其晶型的药物组合物，来治疗本发明提及的疾病。在一实施方案中，本发明化合物或其晶型或包含本发明化合物或其晶型的药物组合物可以通过任何适合的给药途径来给药，包括全身给药和局部给药。全身给药包括口服给药、胃肠外给药、透皮给药和直肠给药。典型的胃肠外给药是指通过注射或输注给药，包括静脉内、肌内和皮下注射或输注给药。局部给药包括施用于皮肤以及眼内、耳、阴道内、吸入和鼻内给药。在一个实施方案中，本发明化合物或其晶型或包含本发明化合物或其晶型的药物组合物可以是口服给药。在另一实施方案中，本发明化合物或其晶型或包含本发明化合物或其晶型的药物组合物可以是吸入给药。还有一实施例中，本发明化合物或其晶型或包含本发明化合物或其晶型可以是经鼻内给药。在一实施方案中，本发明化合物或其晶型或包含本发明化合物或其晶型的药物组合物可以一次性给药，或者根据给药方案，在指定时间段内，在不同的时间间隔给药若干次。例如，每天给药一次、两次、三次或四次。在一实施方案中，每天给药一次。在又一实施方案中，每天给药两次。可以给药直至达到想要的治疗效果或无限期地维持想要的治疗效果。本发明化合物或其晶型或包含本发明化合物或其晶型的药物组合物的合适给药方案取决于该化合物或其晶型的药代动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，这些可以由技术人员测定。此外，本发明化合物或其晶型或包含本发明化合物或其晶型的药物组合物的合适给药方案，包括实施该方案的持续时间，取决于被治疗的疾病，被治疗疾病的严重程度、被治疗患者的年龄和身体状况、被治疗患者的医疗史、同时疗法的性质、想要的治疗效果等在技术人员知识和经验范围内的因素。这样的技术人员还应该理解，对于个体患者对给药方案的反应，或随着时间推移个体患者需要变化时，可要求调整适宜的给药方案。本发明化合物或其晶型可以与一种或多种其它治疗剂同时，或在其之前或之后给药。本发明化合物或其晶型可以与其他治疗剂通过相同或不同给药途径分别给药，或与之以同一药物组合物形式给药。对于约50-70kg的个体，本发明药物组合物和联合物可以是含有约1-1000mg、或约1-500mg、或约1-250mg、或约1-150mg、或约0.5-100mg、或约1-50mg活性成分的单位剂量形式。化合物或其晶型、药物组合物或其联合物的治疗有效量是取决于个体的物种、体重、年龄及个体情况、被治疗的疾病(disorder)或疾病(disease)或其严重程度。具备常用技能的医师、临床医师或兽医可以容易决定预防、治疗或抑制疾病(disorder)或疾病(disease)发展过程中所需各活性成分的有效量。以上所引用的剂量特性已在采用有利的哺乳动物(例如小鼠、大鼠、狗、猴)或其离体器官、组织及标本的体外及体内试验中证实。在一实施方案中，本发明化合物或其晶型的治疗有效剂量中所述化合物的量为每天约0.1mg至约2,000mg。其药物组合物应当提供约0.1mg至约2,000mg剂量的该化合物。在一特定实施方案中，制备的药物剂量单位形式能提供约1mg至约2,000mg，约10mg至约1,000mg，约20mg至约500mg，或约25mg至约250mg的主要活性成分或每剂量单位形式中各主要成分的组合。在一特定实施方案中，制备的药物剂量单位形式能提供约10mg,20mg,25mg,50mg,100mg,250mg,500mg,1000mg或2000mg主要活性成分。本发明提供的化合物或其晶型和药物组合物可用于制备用于预防、治疗或减轻哺乳动物，包括人类的与食欲素受体相关的疾病的药品，也可以用于制备用于拮抗食欲素受体的药品。具体而言，本发明的组合物中化合物的量可以有效地可探测地选择性地拮抗食欲素受体，本发明的化合物或其晶型可以作为治疗与食欲素受体相关的疾病的药物。本发明化合物或其晶型可以应用于，但绝不限于，使用本发明化合物或其晶型或组合物的有效量对患者给药来预防、治疗或减轻与食欲素受体相关的疾病。所述与食欲素受体相关的疾病为睡眠障碍、抑郁症、焦虑症、恐慌症、强迫症、情感性神经病、抑郁性神经病、焦虑性神经病、心境障碍、惊恐发作障碍、行为失常、情绪紊乱、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神病、精神分裂症、狂躁性抑郁、精神错乱、痴呆、药物依赖、成瘾、认知障碍、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、运动障碍、饮食失调、头痛、偏头痛、疼痛、消化系统疾病、癫痫、炎症、心血管疾病、糖尿病、代谢疾病、免疫相关疾病、内分泌相关疾病或高血压等。本发明化合物或其晶型及药物组合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。附图说明图1为式(i)所示化合物的晶型i的x射线粉末衍射(xrpd)图。图2为式(i)所示化合物的晶型i的差示扫描量热(dsc)图。图3为式(i)所示化合物的晶型vii的x射线粉末衍射(xrpd)图。图4为式(i)所示化合物的晶型vii的差示扫描量热(dsc)图。图5为式(i)所示化合物的晶型xiii的x射线粉末衍射(xrpd)图。图6为式(i)所示化合物的晶型xiii的差示扫描量热(dsc)图。图7为式(i)所示化合物的晶型xxi的x射线粉末衍射(xrpd)图。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。本发明所用x射线粉末衍射分析方法为：empyrean衍射仪，使用cu-kα辐射(45kv,40ma)获得x射线粉末衍射图。在单晶硅样品架上将粉末状样品制备成薄层，放在旋转样品台上，在3°-60°的范围内以0.0167°步长进行分析。使用datacollector软件收集数据，highscoreplus软件处理数据，dataviewer软件读取数据。本发明所用差示扫描量热(dsc)分析方法为：使用带有热分析控制器的taq2000模件进行差示扫描量热。收集数据并使用tainstrumentsthermalsolutions软件进行分析。将约1-5mg样品准确地称重到带有盖子的特制铝坩埚中，使用10℃/分钟的线形加热装置，从室温至大约300℃进行样品分析。在使用期间，将dsc小室用干燥氮气吹扫。本发明的溶解度采用aglient1200高效液相色谱仪dad/vwd检测器测定，色谱柱型号为agilentxdb-c18(4.6×50mm，5μm)。检测波长为266nm，流速为1.0ml/min，柱温为35℃，流动相a：乙腈-0.01m醋酸铵＝10：90(v：v)分析方法：乙腈-流动相a＝70：30(v：v)，运行时间：10分钟。本发明引湿性采用英国surfacemeasurementsystems公司dvsint-std型动态水分与气体吸附分析仪测定，湿度测试范围：0％--95％，气流：200ml/min，温度：25℃，测试点：每升5％湿度取一个测试点。具体实施方法式(i)所示化合物：(5-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)(2-氟-6-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮，具体合成方法参照国际申请wo2017088759a1中的实施例3。实施例实施例1本发明的晶型i1.晶型i的制备参照国际申请wo2017088759a1中实施例3的方法制备得到式(i)所示化合物(307g)，将其溶于dmf(614ml)中，加热至80℃搅拌0.5h溶清，随后缓慢降温至室温，析晶，抽滤，滤渣用水(50ml×2)洗，70℃鼓风干燥得到类白色固体粉末。2.晶型i的鉴定(1)通过empyreanx射线粉末衍射(xrpd)分析鉴定：使用cu-kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：7.44°,7.78°,8.24°,12.69°,12.95°,14.08°,14.75°,15.03°,17.75°,19.71°,20.12°,20.81°,21.30°,21.89°,22.18°,23.27°,25.49°,25.85°,26.08°,26.60°,27.21°,27.44°,27.70°,28.53°,存在±0.2°的误差容限。(2)通过taq2000差示扫描量热(dsc)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含159.96℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。实施例2本发明的晶型vii1.晶型vii的制备将式(i)所示化合物的晶型i(500mg)加入至dmf(2.0ml)中，加热至50℃溶清，随后降温至室温，随后反滴至水(20ml)中，室温下继续搅拌24h，停止反应，抽滤，干燥得到类白色固体粉末。2.晶型vii的鉴定(1)通过empyreanx射线粉末衍射(xrpd)分析鉴定：使用cu-kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：8.81°,11.01°,13.19°,13.68°,14.29°,15.02°,16.07°,16.69°,17.49°,18.23°,18.89°,19.78°,20.30°,20.80°,21.70°,22.15°,23.06°,23.52°,24.02°,24.67°,25.10°,25.61°,26.11°,26.56°,26.87°,27.48°,27.90°,29.10°,29.69°,30.33°,31.13°,32.03°,32.53°,32.96°,33.80°,34.49°,35.19°,35.87°,38.22°,39.14°,存在±0.2°的误差容限。(2)通过taq2000差示扫描量热(dsc)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含152.94℃和162.52℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。实施例3本发明的晶型xiii1.晶型xiii的制备将式(i)所示化合物的晶型i(50mg)加入至丙酮(1.0ml)中，50℃下混悬搅拌24h。停止反应，抽滤，干燥得到类白色固体粉末。2.晶型xiii的鉴定(1)通过empyreanx射线粉末衍射(xrpd)分析鉴定：使用cu-kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：7.18°,8.28°,12.37°,13.45°,14.26°,14.87°,17.48°,17.90°,19.35°,19.95°,20.71°,21.23°,21.45°,22.11°,23.16°,24.95°,25.55°,26.82°,27.07°,27.35°,28.40°,28.94°,29.40°,29.99°,存在±0.2°的误差容限。(2)通过taq2000差示扫描量热(dsc)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含146.79℃和164.21℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。实施例4本发明的晶型xxi1.晶型xxi的制备将式(i)所示化合物的晶型i(50mg)加入至ea(1.0ml)中，50℃下混悬搅拌24h。停止反应，抽滤，干燥得到类白色固体粉末。2.晶型xxi的鉴定通过empyreanx射线粉末衍射(xrpd)分析鉴定：使用cu-kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：7.47°,7.86°,8.14°,12.91°,13.99°,14.95°,17.53°,17.76°,19.15°,20.06°,20.46°,21.11°,21.35°,21.77°,22.10°,23.49°,24.64°,25.45°,26.07°,27.41°,27.69°,28.89°,29.34°,30.24°,存在±0.2°的误差容限。实施例5本发明所述晶型的药代动力学实验将供试样品灌装胶囊，用于口服给药。取8-12kg雄性beagle犬3只，口服给予装有供试样品的胶囊，剂量为5mg/kg，按时间点0.25,0.5,1.0,2.0,4.0,6.0,8.0和24h采血。根据样品浓度建立合适范围的标准曲线，使用absciexapi4000型lc-ms/ms，在mrm模式下测定血浆样品中供试样品的浓度，并进行定量分析。根据药物浓度-时间曲线，采用winnonlin6.3软件非房室模型法计算药动学参数。实验证明，本发明所述晶型vii在比格犬体内的暴露量较大，具有较好的药代动力学性质。实施例6本发明所述晶型的稳定性实验1、稳定性测试实验a室温下，分别称取待测样品于ep管中，加入水(1.5ml)，室温下混悬搅拌24h，抽滤，干燥后分别进行x射线粉末衍射(xrpd)分析鉴定。实验结果显示，本发明所述晶型vii在室温下于水中搅拌，晶型不会发生变化，而其他晶型，例如晶型xiii、xxi，同样在水中搅拌，晶型结构会发生变化。即，本发明晶型vii晶型结构稳定，适合工业生产和制剂开发。2、稳定性测试实验b取适量的供试样品分别在光照(4500±500lx、紫外光≥0.7w/m2)、高湿(25℃、75％±5％rh、90％±5％rh)、高温(40℃±2℃、60℃±2℃，不控湿)条件下放置，进行影响因素实验，分别在第5、10、15、30天取样，进行xrpd检测，考察样品晶型的稳定性。实验证明，在高温(40℃或60℃)、高湿(25℃,rh75％±5％或rh90％±5％)、光照条件下，本发明所述晶型vii形态保持不变。即，本发明所述晶型vii在各放样条件下的稳定性较好，适合制药用途。实施例7本发明所述晶型的引湿性实验取供试品(即，本发明的晶型)适量，采用动态水分吸附仪测试其引湿性。实验证明，本发明所述晶型vii不易受高湿度影响而潮解。实施例8本发明所述晶型的溶解度测试取待测样品置于37℃的水中配制成过饱和浑浊液，震荡24h后过滤，取滤液，用hplc法检测目标样品在水中的溶解度，实验结果如下表a所示。表a本发明晶型在水(37℃)中溶解度测试结果测试样品溶解度(μg/ml)式(i)所示化合物2.129本发明晶型vii4.761实验结论：由表a数据可知，相对于式(i)所示化合物，本发明的晶型vii在水中的溶解度更高，因此具有更好的成药性，更适合制剂开发。以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。当前第1页12