一种2-氟-3-硝基苯甲酸的合成方法与流程

1.本发明涉及一种重要医药中间体2-氟-3-硝基苯甲酸的合成方法。


背景技术：

2.2-氟-3-硝基苯甲酸(式1)是一种重要的医药中间体，它是braf抑制剂达拉非 尼(dabrafenib)的主要合成原料之一。传统制备2-氟-3-硝基苯甲酸的工艺路线， 主要是通过对2-氟甲苯进行直接硝化，然后氧化得到2-氟-3-硝基苯甲酸，反应 式如下所示：
[0003][0004]
该工艺路线选择性较差，反应产率非常低(《10％)，因而成本居高不下，造成市场竞争压 力和环保压力都比较大。目前关于2-氟-3-硝基苯甲酸工业化生产的新方法一直没有报道。因 此探索和完善一条新的工业化工艺路线，高收率和低成本地合成2-氟-3-硝基苯甲酸，具有现 实的和重要的经济意义。


技术实现要素：

[0005]
本发明的目的在于，提供一种重要医药中间体2-氟-3-硝基苯甲酸的工业化合成方法，主 要解决现有合成方法的选择性差、产率低、成本较高等技术问题。为了实现本发明的技术目 的，本发明提供的技术方案为：
[0006]
首先，提供了一种2-氟-3-硝基烷基苯的合成方法，由2-氯-3-硝基烷基苯经过氯-氟交换 反应制备得到，
[0007][0008]
其中，r为烷基。较优选地，r为甲基。
[0009]
所述反应温度为100℃～150℃，较优选地，所述反应温度为130℃。
[0010]
进一步地，本发明提供了一种2-氟-3-硝基苯甲酸的合成方法，包括如下步骤：
[0011]
(1)以2-甲基-6-硝基苯胺为原料，经重氮化和氯化反应，生成2-氯-3-硝基甲苯；
[0012]
(2)2-氯-3-硝基甲苯经过氯-氟交换反应，制备得到2-氟-3-硝基甲苯；
[0013]
(3)2-氟-3-硝基甲苯通过氧化反应，制备得到2-氟-3-硝基苯甲酸。
[0014]
作为优选的技术方案，步骤(1)所述的重氮化和氯化反应为：将2-甲基-6-硝基苯胺溶于 水和浓盐酸组成的混合溶液中，在0～10℃下滴加重量百分比为25～35％的亚硝酸钠水溶液， 所得到的重氮盐溶液与氯化亚铜的浓盐酸溶液进行混合反应，依次经水蒸汽蒸馏和减压蒸馏， 得到2-氯-3-硝基甲苯。该反应可以在微通道连续化反应器中进行。
[0015]
作为优选的技术方案，步骤(2)所述的氯-氟交换反应为：将2-氯-3-硝基甲苯溶于
非质子 极性溶剂中，加入氟化剂和催化剂，于130℃下反应，制备得到2-氟-3-硝基甲苯。
[0016]
作为优选的技术方案，步骤(3)所述的氧化反应为：2-氟-3-硝基甲苯在氧化剂的作用下 于15～30℃下反应1～5h，在冰水中重结晶，制备得到2-氟-3-硝基苯甲酸。
[0017]
所述氧化剂为高锰酸钾、重铬酸钠或重铬酸钾等。
[0018]
作为进一步优选的技术方案，步骤(2)所述的氯-氟交换反应中的非质子极性溶剂为二甲 基亚砜、环丁砜、n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺。
[0019]
作为进一步优选的技术方案，步骤(2)所述的氯-氟交换反应中的氟化剂选自氟化钾、氟 化钠、氟化铯或氟化银。
[0020]
作为进一步优选的技术方案，步骤(2)所述的氯-氟交换反应中的催化剂选自以下任意的 两个化合物组合：18-冠醚-6、聚乙二醇、丁基三苯基溴化膦、四[三(二甲氨基)正膦亚基氨基] 氟化磷、双(三苯基膦)氯化铵、四(二乙胺基)溴化磷、三己基十四烷基四氟硼酸磷、氯化胆碱、 四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三甲基氯化铵、苄基 三甲基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基 三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、四甲基氯化铵、四乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、 四丁基氟化铵或四甲基氟化铵。
[0021]
作为进一步优选的技术方案，步骤(2)所述的氯-氟交换反应中的2-氯-3-硝基甲苯、氟化 剂和催化剂的摩尔比为1～1.5：1.5～2.5：0.1～0.5。
[0022]
整个合成路线如下反应式所示：
[0023][0024]
本发明的有益效果：本发明提供的2-氟-3-硝基苯甲酸的合成方法，第(1)步通过应用连 续化反应器制备2-氯-3-硝基甲苯，与现有技术相比，反应时间从传统的数小时缩短至1小时 以内，显著提高了反应效率，而且可以在较温和的条件下操作，降低反应成本，更加安全易 控制；第(2)步的氯-氟交换反应使用优选的组合催化剂，提高了反应的选择性，产物收率高， 其优选的反应温度为130℃，可以满足在工业上实施的要求，适合大规模工业合成。而文献和 专利报道的现有技术中，通常其反应温度在180℃以上，很难在工业上实施。
附图说明
[0025]
图1为微通道连续化反应简图。
具体实施方式
[0026]
以下将结合数个具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的非限制性阐述，显然，本发 明的保护范围并不限于实施例，本领域技术人员所做的本发明的其他实施例，都属于本发明 保护的范围。
[0027]
实施例1：
[0028]
2-氯-3-硝基甲苯的合成：
[0029]
如图1，本合成使用微通道连续化反应装置，包括注射泵1、注射泵2、微混合器3、微通 道反应器4、接收器5，其中注射泵1和注射泵2以并联的方式连接到微混合器3，微混合器 3、微通道反应器4和接收器5以串联方式依次通过管道连接。微通道反应器4的盘管内径为 0.5mm。2-甲基-6-硝基苯胺(45.0g，0.30mol)溶于水(100ml)和浓盐酸(100ml)组成的 混合溶液中，降温至0℃，滴加25％亚硝酸钠水溶液(100ml)，所得到的重氮盐溶液添加到 注射泵1中；将氯化亚铜(50.0g，0.50mol)加入到浓盐酸(130ml)中得氯化亚铜的浓盐酸 溶液，将其添加到注射泵2中；注射泵1和注射泵2的流速为1.5ml/min，微通道反应器的 反应温度为35℃，反应体积为15ml，通过注射泵将重氮盐溶液、氯化亚铜的浓盐酸溶液注 入到微通道反应装置中进行混合反应；收集流出反应液，水蒸汽蒸馏得到粗品，经减压蒸馏， 收集淡黄色油状物2-氯-3-硝基甲苯(48.2g)，收率95％。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.58(d, j＝8.0hz,1h),7.44(d,j＝8.0hz,1h),7.29(t,j＝8.0hz,1h),2.46(s,3h)。
[0030]
实施例2：
[0031]
2-氟-3-硝基甲苯的合成：
[0032]
2-氯-3-硝基甲苯(48.0g，0.28mol)溶于二甲基亚砜(500ml)中，加入氟化钾(25.0g， 0.43mol)、丁基三苯基溴化膦(6.0g，15mmol)和18-冠醚-6(4.0g，15mmol)，升温至130℃ 下反应，降至室温，加入水搅拌，通过水蒸气蒸馏，得到2-氟-3-硝基甲苯(38.5g)，收率89％。 1
h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.83-7.88(m,1h),7.48-7.52(m,1h),7.17-7.21(m,1h),2.39(s, 1h)。
[0033]
实施例3：
[0034]
2-氟-3-硝基苯甲酸的合成：
[0035]
2-氟-3-硝基甲苯(38.0g，0.245mol)溶于乙醇(400ml)和水(200ml)中，加入高锰酸 钾(77.0g，0.49mol)，反应混合液在30℃下反应1h，过滤，滤液经减压旋蒸除去有机溶剂， 剩余物加入水搅拌，升温溶解，降至0℃以下重结晶，得到2-氟-3-硝基苯甲酸(41.1g)，收率 91％。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ13.85(br s,1h),8.33(t,j＝7.3hz,1h),8.20(t,j＝6.8 hz,1h),7.52(t,j＝8.0hz,1h)。
[0036]
实施例4：
[0037]
2-氯-3-硝基甲苯的合成：
[0038]
微通道连续化反应装置同实施例1。2-甲基-6-硝基苯胺(58.0g，0.38mol)溶于水(125ml) 和浓盐酸(125ml)组成的混合溶液中，降温至5℃，滴加30％亚硝酸钠水溶液(125ml)， 所得到的重氮盐溶液添加到注射泵1中；将氯化亚铜(63.0g，0.64mol)加入到浓盐酸(180ml) 中得氯化亚铜的浓盐酸溶液，将其添加到注射泵2中；注射泵1和注射泵2的流速为1.5ml/min， 微通道反应器的反应温度为35℃，反应体积为15ml，通过注射泵将重氮盐溶液、氯化亚铜 的浓盐酸溶液注入到微通道反应装置中进行混合反应；收集流出反应液，水蒸汽蒸馏得到粗 品，经减压蒸馏，收集淡黄色油状物2-氯-3-硝基甲苯(62.0g)，收率95％。
[0039]
实施例5：
[0040]
2-氟-3-硝基甲苯的合成：
[0041]
2-氯-3-硝基甲苯(62.0g，0.36mol)溶于环丁砜(800ml)中，加入氟化钠(30.0g，0.72mol)、 苄基三乙基氯化铵(24.0g，0.11mol)和聚乙二醇(18.0g)，升温至130℃反应，降
至室温， 加入水搅拌，通过水蒸气蒸馏，得到2-氟-3-硝基甲苯(50.5g)，收率90％。
[0042]
实施例6：
[0043]
2-氟-3-硝基苯甲酸的合成：
[0044]
2-氟-3-硝基甲苯(50.0g，0.32mol)溶于异丙醇(600ml)和水(300ml)中，加入重铬 酸钠(150.0g，0.57mol)，反应混合液在25℃下反应3h，过滤，滤液经减压旋蒸除去有机溶 剂，剩余物加入水搅拌，升温溶解，降至0℃以下重结晶，得到2-氟-3-硝基苯甲酸(57.3g)， 收率96％。
[0045]
实施例7：
[0046]
2-氯-3-硝基甲苯的合成：
[0047]
微通道连续化反应装置同实施例1。2-甲基-6-硝基苯胺(105.0g，0.69mol)溶于水(210ml) 和浓盐酸(210ml)组成的混合溶液中，降温至10℃，滴加35％亚硝酸钠水溶液(210ml)， 所得到的重氮盐溶液添加到注射泵1中；将氯化亚铜(115.0g，1.16mol)加入到浓盐酸(350ml) 中得氯化亚铜的浓盐酸溶液，将其添加到注射泵2中；注射泵1和注射泵2的流速为1.5ml/min， 微通道反应器的反应温度为35℃，反应体积为15ml，通过注射泵将重氮盐溶液、氯化亚铜 的浓盐酸溶液注入到微通道反应装置中进行混合反应；收集流出反应液，水蒸汽蒸馏得到粗 品，经减压蒸馏，收集淡黄色油状物2-氯-3-硝基甲苯(116.0g)，收率98％。
[0048]
实施例8：
[0049]
2-氟-3-硝基甲苯的合成：
[0050]
2-氯-3-硝基甲苯(116.0g，0.68mol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(1200ml)中，加入氟化铯 (250.0g，1.65mol)、双(三苯基膦)氯化铵(190.0g，0.33mol)和聚乙二醇(150.0g)，升温至 130℃下反应，降至室温，加入水搅拌，通过水蒸气蒸馏，得到2-氟-3-硝基甲苯(92.0g)，收 率88％。
[0051]
实施例9：
[0052]
2-氟-3-硝基苯甲酸的合成：
[0053]
2-氟-3-硝基甲苯(92.0g，0.59mol)溶于乙腈(1000ml)和水(500ml)中，加入重铬酸 钾(210.0g，0.71mol)，反应混合液在15℃下反应5h，过滤，滤液经减压旋蒸除去有机溶剂， 剩余物加入水搅拌，升温溶解，降至0℃以下重结晶，得到2-氟-3-硝基苯甲酸(102.5g)，收 率93％。