制备本维莫德的脱甲基方法与流程

1.本发明涉及了药物合成领域，具体的是一种制备本维莫德的脱甲基方法。


背景技术：

2.本维莫德，化学名称(e)
‑
3,5
‑
二羟基
‑4‑
异丙基二苯乙烯，是一种酪氨酸蛋白激酶抑制剂，可通过抑制t细胞酪氨酸蛋白激酶，干扰/阻断细胞因子和炎症介质的释放、t细胞迁移以及皮肤细胞的活化等发挥治疗作用。本维莫德是全球首个治疗性芳香烃受体调节剂，是30年来首个上市的外用治疗银屑病的非激素小分子化学药。临床试验显示:本维莫德治疗银屑病安全、有效，且部分疗效指标还优于目前国内外公认的“金标准”卡泊三醇，起效快，作用持久，停药后复发率低、缓解期长等优点，体现了该药优异的临床价值和比现有治疗药物明显的优势，开发本品具有很好的市场前景。
3.本维莫德的结构式如下：
[0004][0005]
已有报道的本维莫德的合成路线，是采用heck反应、perkin反应、knoevenagel反应、格氏反应、羟醛缩合反应和wittig
‑
horner缩合反应等进行合成，综合收率和构型考虑，以wittig
‑
horner缩合路线为最佳。但是，wittig
‑
horner缩合路线中的脱甲基步骤作为最后一步反应，是整个产品质量控制的关键步骤，目前文献报道的脱甲基方法主要有：
[0006]
中国专利cn00816755.9采用bbr3/二氯甲烷作为脱甲基试剂，由于bbr3极易挥发，必须在低温
‑
70～
‑
80℃滴加，反应条件苛刻，操作困难。中国专利cn101648851b和cn104003848a采用吡啶盐酸盐或吡啶氢溴酸盐作为脱甲基试剂，需要高温175℃回流反应，而吡啶毒性较大，危害人体和环境。中国专利cn103265412b进行了改进，采用脱甲基试剂与微波技术相结合的方法，达到降低反应温度、缩短反应时间，减少副产物的生成，但是微波方法工业化生产应用受限，成本较高。中国专利cn103992212b进行顺式本维莫德的合成，进行了大量的脱甲基化试剂尝试，包括常用的脱甲基试剂三甲基硅烷、浓hi、40％hbr/醋酸、十二烷基硫醇钠/dmf，发现产品纯度较差、收率较低，而且反应条件苛刻，最终采用脱甲基试剂n,n
‑
二甲基苯胺和无水三氯化铝可以得到高纯度和高收率的目标顺式本维莫德，参照专利进行n,n
‑
二甲基苯胺和无水三氯化铝脱甲基制备反式本维莫德，发现产品纯度一般，而且产品外观为墨绿色，颜色极难除去，影响产品质量属性；另外，后处理稀盐酸淬灭过程，放热剧烈，放大有冲料的风险，存在安全隐患。


技术实现要素：

[0007]
为了克服现有技术中的缺陷，本发明实施例提供了一种制备本维莫德的脱甲基方法，其提高产品质量的效果，同时优化后处理操作，降低冲料风险。
[0008]
为实现上述目的，本申请实施例公开了一种制备本维莫德的脱甲基方法，包括：
[0009]
s1：配置溶剂，将所述溶剂与三氯化铝以及三乙胺在室温条件下搅拌溶解；
[0010]
s2：加入化合物i，升温搅拌2
‑
4h后得到反应液，将所述反应液降温至室温；
[0011][0012]
s3：向所述反应液加入淬灭试剂，搅拌1
‑
2h，加入乙酸乙酯和稀盐酸将ph调至1
‑
2,；
[0013]
s4：将反应液进行分液、洗涤、浓缩，加入甲苯重结晶得到本维莫德。
[0014]
优选的，所述溶剂为甲苯、氯苯或二甲苯中的一种或者多种的混合。
[0015]
优选的，所述化合物i与三氯化铝摩尔比为4
‑
6。
[0016]
优选的，所述化合物i与三乙胺摩尔比为4
‑
6。
[0017]
优选的，所述化合物i与溶剂的质量体积比为1：(4
‑
10)。
[0018]
优选的，s2中反应温度为80
‑
110℃。
[0019]
优选的，所述淬灭试剂为十水硫酸钠。
[0020]
本发明的有益效果如下：
[0021]
1、便于得到质量较高的本维莫德，产品为类白色固体；
[0022]
2、减少基因毒性杂质n,n
‑
二甲基苯胺的引入，降低质控成本；
[0023]
3、后处理温和可控，降低冲料风险，便于工业化放大。
[0024]
为让本发明的上述和其他目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，作详细说明如下。
具体实施方式
[0025]
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0026]
为达到上述目的，本发明提供一种制备本维莫德的脱甲基方法，包括以下步骤：
[0027]
一种由(e)
‑
3，5
‑
二甲氧基
‑4‑
异丙基二苯乙烯通过脱甲基制备本维莫德的方法，采用三氯化铝和三乙胺作为脱甲基试剂，后处理采用十水硫酸钠作为淬灭试剂，其化学反应式如下：
[0028][0029]
s1：配置溶剂，将所述溶剂与三氯化铝以及三乙胺在室温条件下搅拌溶解；
[0030]
s2：加入化合物i，升温搅拌2
‑
4h后得到反应液，将所述反应液降温至室温；
[0031]
s3：向所述反应液加入淬灭试剂，搅拌1
‑
2h，加入乙酸乙酯和稀盐酸将ph调至1
‑
2,；
[0032]
s4：将反应液进行分液、洗涤、浓缩，加入甲苯重结晶得到本维莫德。
[0033]
进一步的，所述溶剂为甲苯、氯苯或二甲苯中的一种或者多种的混合。
[0034]
进一步的，所述化合物i与三氯化铝摩尔比为4
‑
6，优选4.5。
[0035]
进一步的，所述化合物i与三乙胺摩尔比为4
‑
6，优选4.5。
[0036]
进一步的，所述化合物i与溶剂的质量体积比为1：(4
‑
10)，优选6。
[0037]
进一步的，s2中反应温度为80
‑
110℃。
[0038]
进一步的，所述淬灭试剂为十水硫酸钠。
[0039]
实施例1
[0040]
s1：称取10.6g三氯化铝加入到30ml的甲苯中，搅拌，冰水浴下滴加8.1g的三乙胺，滴毕，升温至室温搅拌溶解澄清。
[0041]
s2：加入5.0g的化合物i，升温至90℃反应，保温搅拌2h，反应完毕后，降温至室温。
[0042]
s3：加入20ml乙酸乙酯和8.5g十水硫酸钠，于室温搅拌1h，然后缓慢缓慢加入50ml纯化水，用稀盐酸调ph至1
‑
2，保温搅拌0.5h。
[0043]
s4：静置分液，有机层经水洗、浓缩得到本维莫德粗品，粗品经甲苯重结晶得到类白色本维莫德固体，纯度99.9％，收率71％。
[0044]
在本实施例中，所述化合物i与三氯化铝的摩尔比为1：4.5。
[0045]
化合物i与三乙胺摩尔比为1：4.5。
[0046]
化合物i与溶剂的质量体积比为1：6。
[0047]
实施例2
[0048]
s1：称取12.9g三氯化铝加入到40ml的甲苯中，搅拌，冰水浴下滴加9.9g的三乙胺，滴毕，升温至室温搅拌溶解澄清。
[0049]
s2：加入5.0g的化合物i，升温至100℃反应，保温搅拌2h，反应完毕后，降温至室温。
[0050]
s3：加入20ml乙酸乙酯和10.4g十水硫酸钠，于室温搅拌1h，然后缓慢缓慢加入50ml纯化水，用稀盐酸调ph至1
‑
2，保温搅拌0.5h。
[0051]
s4：静置分液，有机层经水洗、浓缩得到本维莫德粗品，粗品经甲苯重结晶得到类白色本维莫德固体，纯度99.7％，收率68％。
[0052]
在本实施例中，所述化合物i与三氯化铝摩尔比为1：5.5。
[0053]
化合物i与三乙胺摩尔比为1：5.5。
[0054]
化合物i与溶剂的质量体积比为1：8。
[0055]
实施例3
[0056]
s1：称取11.8g三氯化铝加入到30ml的氯苯中，搅拌，冰水浴下滴加9.0g的三乙胺，滴毕，升温至室温搅拌溶解澄清。
[0057]
s2：加入5.0g的化合物i，升温至105℃反应，保温搅拌2h，反应完毕后，降温至室温。
[0058]
s3：加入20ml乙酸乙酯和9.4g十水硫酸钠，于室温搅拌1h，然后缓慢缓慢加入50ml纯化水，用稀盐酸调ph至1
‑
2，保温搅拌0.5h。
[0059]
s4：静置分液，有机层经水洗、浓缩得到本维莫德粗品，粗品经甲苯重结晶得到类白色本维莫德固体，纯度99.8％，收率74％。
[0060]
在本实施例中，化合物i与三氯化铝摩尔比为1：5。
[0061]
化合物i与三乙胺摩尔比为1:5。
[0062]
化合物i与溶剂的质量体积比为1:6。
[0063]
实施例4
[0064]
s1：称取14.13g三氯化铝加入到40ml的氯苯中，搅拌，冰水浴下滴加10.8g的三乙胺，滴毕，升温至室温搅拌溶解澄清。
[0065]
s2：加入5.0g的化合物i，升温至110℃反应，保温搅拌2h，反应完毕后，降温至室温。
[0066]
s3：加入30ml乙酸乙酯和13.9g十水硫酸钠，于室温搅拌1h，然后缓慢缓慢加入50ml纯化水，用稀盐酸调ph至1
‑
2，保温搅拌0.5h。
[0067]
s4：静置分液，有机层经水洗、浓缩得到本维莫德粗品，粗品经甲苯重结晶得到类白色本维莫德固体，纯度99.9％，收率72％。
[0068]
在本实施例中，化合物i与三氯化铝摩尔比为1:6。
[0069]
化合物i与三乙胺摩尔比为1:6。
[0070]
化合物i与溶剂的质量体积比为1:8。
[0071]
实施例5
[0072]
s1：称取9.4g三氯化铝加入到40ml的二甲苯中，搅拌，冰水浴下滴加7.2g的三乙胺，滴毕，升温至室温搅拌溶解澄清。
[0073]
s2：加入5.0g的化合物i，升温至80℃反应，保温搅拌4h，反应完毕后，降温至室温。
[0074]
s3：加入20ml乙酸乙酯和8.5g十水硫酸钠，于室温搅拌1h，然后缓慢缓慢加入50ml纯化水，用稀盐酸调ph至1
‑
2，保温搅拌0.5h。
[0075]
s4：静置分液，有机层经水洗、浓缩得到本维莫德粗品，粗品经甲苯重结晶得到类白色本维莫德固体，纯度99.5％，收率64％。
[0076]
在本实施例中，化合物i与三氯化铝摩尔比为1:4。
[0077]
化合物i与三乙胺摩尔比为1:4。
[0078]
化合物i与溶剂的质量体积比为1:8。
[0079]
表1
[0080][0081]
由表1可知，综合各方面考虑，实施例1的纯度和收率较高，即在化合物i与三氯化铝摩尔比为1：4.5，化合物i与三乙胺摩尔比为1:4.5，化合物i与溶剂的质量体积比为1:6时，产品的纯度和收率较高。
[0082]
可以理解的是，本发明提供的制备方法有效减少基因毒性杂质n,n
‑
二甲基苯胺的引入，降低质控成本，后处理温和可控，降低冲料风险，便于工业化放大。
[0083]
综上所述，以上仅为本发明的较佳实施例而已，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
[0084]
本发明中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。