本发明涉及一系列新的化合物及其用于除草剂的制备方法。具体来说，本发明提供一种苯唑草酮的关键中间体的合成方法。
背景技术：
目前，对羟基苯基丙酮酸醋双氧化酶(4-hppd)抑制剂是20世纪90年代确定的新的除草剂靶标，它通过抑制质体醌生物合成中的4-羟基苯基丙酮酸双氧化酶(4-hppd)，从而间接影响类胡萝卜素的合成，干扰叶绿体在光照下合成与功能，最终导致杂草死亡。4-hppd抑制剂在动植物体内的作用机制不同，它对哺乳动物是安全的。迄今为止，已开发的hppd抑制剂类除草剂仍是目前对哺乳动物毒性最小的除草剂品种之一。因此，这是一类发展前景良好的除草剂。
苯唑草酮(topramezone)是德国巴斯夫公司开发的一种对羟基苯基丙酮酸醋双氧化酶(4-hppd)抑制剂，可用于玉米田苗后茎叶处理，是一种杀草谱广、适用范围广、作用速度快、安全性高、与其他除草剂兼容性好的除草剂，有着良好的应用前景。
德国巴斯夫公司(wo9958509a1)和日本曹达株式会社(wo9735851)等对苯唑草酮的合成做过专利报道。其中曹达公司报道的专利路线中的初始原料2，3-二甲基-4-甲磺酰基苯甲酸甲酯无商品化产品出售，且在其合成中有多步反应不完全，收率低，需进行柱层析分离纯化，无法实现工业化生产。巴斯夫公司报道了两条完整合成路线和几条可能的合成路线，其中报道的两条完整路线总产率能达到20％以上，但多步需要用到高压及加热设备，对设备要求高；另外需要用到金属钯、金属铂等贵重金属化合物催化剂，这些催化剂价格昂贵、回收困难，使总成本比较高。
在苯唑草酮(topramezone)的合成中。通常采用下列两种方法：
以3-(2-甲基-3-溴-6-甲磺酰基)苯基-4,5-二氢异噁唑(a)为中间体，与一氧化碳和1-甲基-5-羟基吡唑经钯催化羰基化反应制得苯唑草酮。
另一种以2-甲基-3-(4，5-二氢异噁唑-3-基)-4-甲磺酰基苯甲酸(b)为中间体，与1-甲基-5-羟基吡唑缩合制备苯唑草酮。
中间体i和ii的合成方法主要有以下三种：
路线一：2，3-二甲基-4-甲磺酰基苯甲酸酯法
路线二：3-硝基邻二甲苯法
路线三：2，3-二甲基苯胺法
上述三种方法都存在着缺陷，具体如下：
1.构建异噁唑环的过程中，醛肟的氯代用到了毒性很强的氯气或者价格昂贵的ncs。
2.在重氮化法将氨基转化为甲硫基过程中，采用了一级易燃物二甲基二硫。
3.路线二中，硝基还原反应，异噁唑环的n-o键存在断键的可能。
4.路线一中，溴代反应选择性差，副反应不可避免。
鉴于此，目前行业内急需一种能够克服现有技术中存在的安全隐患及减少副产物的新的工艺路线。
技术实现要素：
本发明提供一种如下通式a所示化合物
其中，r1是卤代烷基、羟烷基、醛基、羧酸基；r2是甲基；r3是氰基、氯取代肟基，4,5-二氢异噁唑-3-基；r4是烷基取代硫基、烷基磺酰基、烷基亚砜基，所述烷基独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基；优选地，r1是卤代甲基，羟甲基，醛基、羧酸基，r2是甲基；r3是氰基、氯取代肟基，4,5-二氢异噁唑-3-基；r4是烷基取代硫基、烷基磺酰基、烷基亚砜基，所述烷基独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基，所述卤代烷基为氯代烷基、溴代烷基；更优选地，r1是氯甲基、羟甲基、醛基、羧酸基，r2是甲基；r3是氰基、氯取代肟基，4,5-二氢异噁唑-3-基；r4是甲硫基。
其中，所述通式a所示化合物为
本发明还提供上述化合物作为制备苯唑草酮的一种或多种中间体。
本发明还提供上述化合物在制备苯唑草酮中的应用。
本发明还提供一种通式iv化合物的制备方法，其特征在于，所述方法是通过通式i的原料制备得到
优选地，制备过程是通过通式i制备得到通式ii或通式iii的化合物，制备得到通式iv；
本发明还提供一种通式ii化合物的制备方法，其特征在于，其通过如下通式i化合物制备反应得到
优选地，所述制备反应的条件是：化合物i与醛在酸的作用在质子性溶剂或弱极性非质子性溶剂进行反应；
优选地，所述醛为甲醛、多聚甲醛、甲缩醛或氯甲基甲基醚，更优选为多聚甲醛或甲缩醛；
所述质子性溶剂或弱极性非质子性溶剂为氢氟酸、盐酸，硫酸、磷酸、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙醚、异丙醚，更优选地，所述质子性溶剂或弱极性非质子性溶剂为氢氟酸、硫酸、磷酸、二氯甲烷、二氯乙烷或异丙醚中的一种或多种，更优选为氢氟酸和磷酸的二氯甲烷混合溶液；
所述酸为质子酸或路易斯酸，更优选为氯化氢或其水溶液盐酸、氟化氢或其水溶液氢氟酸、硫酸、磷酸；更优选地，路易斯酸是三氯化铝、氯化锌、三氯化铁、四氯化锡；优选地，氯化氢或三氯化铝；
优选地，反应温度为-10℃至回流温度，优选0～80℃；反应试剂和底物式i化合物的摩尔比为(1～100)：1，优选1～10：1。
本发明还提供一种通式iv化合物的制备方法，其特征在于，其通过如下通式ii化合物制备反应得到
优选地，所述制备方法的反应条件是化合物ii在碱性条件下在溶剂中进行反应；
优选地，所述碱性条件的碱性试剂是氢氧化钾、氢氧化钠、乙酸钠、碳酸钠或碳酸钾，优选为乙酸钠、碳酸钾或氢氧化钠任一种或两种以上；
所述溶剂优选为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，更优选甲醇、乙醇或n,n二甲基甲酰胺任一种或两种；
优选地，所述反应温度为室温至回流温度，优选20℃～80℃；反应碱性试剂和底物式ii化合物的摩尔比为(1～100)：1，优选(1～10)：1。
本发明还提供一种通式iii化合物的制备方法，其特征在于，其通过如下通式i化合物制备反应得到
优选地，所述制备反应的条件是：在乙酸或三氟乙酸中加入乌洛托品进行反应得到；
优选地，反应的温度为室温至回流温度，优选回流温度下进行反应；更优选地，乌洛托品和底物式i化合物的摩尔比为(1～20)：1，优选(5～10)：1。
本发明还提供一种通式iv化合物的制备方法，其特征在于，其通过如下通式iii化合物制备反应得到
优选地，所述制备反应条件是在碱性条件下在溶剂中进行还原反应；
优选地，所述碱性条件的碱性试剂是硼氢化钠、四氢铝锂，优选为硼氢化钠、四氢铝锂、硼烷中任意一种或两种以上；
优选地，所述溶剂为四氢呋喃、1，4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙腈、二甲基亚砜或上述溶剂的水溶液中的任意一种或两种；；更优选地四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲醇、乙醇或上述溶剂的水溶液中的任意一种或两种；
优选地，反应温度为室温至回流温度，更优选20～80℃；
优选地，反应碱性试剂和底物式iii化合物的摩尔比为(1～100)：1，优选(1～10)：1。
本发明还提供一种通式v化合物的制备方法，其特征在于，其通过如下通式iv化合物制备反应得到
优选地，所述制备反应的条件是羟胺在碱性条件下在质子性溶剂中进行反应；
优选地，所述质子性溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇；更优选地所述质子性溶剂为水、甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或多种；
优选地，所述羟胺选自游离的羟胺及其水溶液或醇溶液、盐酸羟胺、硫酸羟胺、羟基脲；优选盐酸羟胺或羟胺的水溶液；
优选地，所用碱性条件的试剂为氢氧化钾、氢氧化钠、乙酸钠、碳酸钠或碳酸钾，更优选为碳酸钾或氢氧化钠任一种或两种；
优选地，反应的温度为室温至回流温度，优选20～100℃，更优选50～80℃；反应试剂和底物式iv化合物的摩尔比为(1～100)：1，优选(1～10)：1。
本发明还提供一种通式vi化合物的制备方法，其特征在于，其通过如下通式v化合物制备得到
优选地，所述制备反应条件是在质子性溶剂中加入氢卤酸与亚硝酸钠进行反应；
优选地，所述质子性溶剂为盐酸、氢溴酸、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇；优选盐酸、氢溴酸、甲醇或乙醇中的一种或多种；
优选地，反应温度为-10℃～10℃；优选-5℃～5℃，亚硝酸钠的加入量与底物式v化合物的比例为(1-5)：1，优选(1-2)：1。
本发明还提供一种通式vii化合物的制备方法，其特征在于，其通过如下通式vi化合物制备反应得到
优选地，所述制备反应的条件是在碱的参与下在非极性或弱极性的非质子性溶剂中与乙烯进行反应；
优选地，所述非极性或弱极性非质子性溶剂为石油醚、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯苯、四氢呋喃、乙腈；更优选为二氯甲烷或二氯乙烷；
优选地，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺；更优选碱为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺中的一种或多种；
优选地，反应的温度为0℃～回流温度；优选20～50℃；碱的加入量与底物式vi化合物的比例为(1-5)：1，优选(1-2)：1。
本发明还提供一种通式viii化合物的制备方法，其特征在于，其通过如下通式vii化合物制备反应得到
优选地，所述制备反应的条件是在非质子性溶剂中与氧化剂进行反应；
优选地，所述非质子性溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、二氧六环、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、吡啶、硝基苯等；
优选地，所述氧化剂选自氧气、过氧化氢及其水溶液、间氯过氧苯甲酸、钨酸钠、二氧化锰、氯酸钠、氯酸钾、高锰酸钾等，优选氧气、双氧水、二氧化锰、氯酸钠；
优选地，反应温度为室温至回流，优选反应温度为回流温度；
本发明还提供一种通式viii化合物的制备方法，其特征在于，所述方法是通过通式i的原料经过如下中间体反应制备得到
优选地，各个步骤的反应如下：
(1)式i化合物经过氯甲基化生成式ii化合物；
(2)式ii化合物经过水解生成式iv化合物；
(3)式iv化合物发生羟胺化反应生成式v化合物；
(4)式v化合物经重氮化卤代生成式vi化合物；
(5)式vi化合物经过偶极环加成生成式vii化合物；
(6)式vii化合物经过氧化生成式viii化合物；
本发明还提供一种通式viii化合物的制备方法，其特征在于，所述方法是通过通式i的原料经过如下中间体反应制备得到
优选地，各个步骤的反应如下：
(1)式i化合物经过醛基化生成式iii化合物；
(2)式iii化合物经过水解生成式iv化合物；
(3)式iv化合物发生羟胺化反应生成式v化合物；
(4)式v化合物经重氮化卤代生成式vi化合物；
(5)式vi化合物经过偶极环加成生成式vii化合物；
(6)式vii化合物经过氧化生成式viii化合物；
本发明还提供一种通式viii化合物的制备方法，其特征在于，所述方法是通过通式i的原料经过如下中间体经过如下反应条件反应制备得到：
更具体来说，本发明还提供一种制备通式viii化合物的方法，其特征在于，所述方法是通过通式i的原料经过如下中间体反应制备得到
(1)式i化合物经过氯甲基化生成式ii化合物；
(2)式ii化合物经过水解生成式iv化合物；
(3)式iv化合物发生羟胺化反应生成式v化合物；
(4)式v化合物经重氮化卤代生成式vi化合物；
(5)式vi化合物经过偶极环加成生成式vii化合物；
(6)式vii化合物经过氧化生成式viii化合物；
本发明的有益技术效果如下：
本发明提供的合成路线，通过将氰基化合物(iv)转化成n-羟基苯甲脒化合物(v)，再通过重氮化氯代反应和偶极环加成反应来合成3-取代苯基-4，5-二氢异噁唑中间体(vii)。
本发明所提供的合成路线避免了以往文献报道的醛肟氯代过程中使用的毒性较大的氯气和昂贵的ncs(n-氯代丁二酰亚胺)。
本发明所提供的反应中不涉及还原反应，避免了异噁唑中n-o键的还原断键的副反应。
本发明所提供的合成路线避免了重氮化甲硫基化反应中使用一级易燃的二甲基二硫，生产安全可控。
本发明所提供的合成路线避免了钯催化羰基化反应中使用贵金属催化剂以及一氧化碳气体，降低了生产成本，生产安全可控。
本发明所提供的反应条件温和可控，各步反应选择性好，收率较高，避免了一些副产物的生成，产品质量得以保证。整条工艺路线较易实现工业化。
具体实施方式
本发明提供了一系列新化合物以及制备该类化合物的方法，以及通过这些化合物制备苯唑草酮的方法。
在本发明的一种具体实施方式中，本发明提供一系列化合物如通式a所示，
其中，r1是卤代烷基、羟烷基、醛基、羧酸基；r2是甲基；r3是氰基、氯取代肟基，4,5-二氢异噁唑-3-基；r4是烷基取代硫基、烷基磺酰基、烷基亚砜基，所述烷基独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基；
优选地，r1是卤代甲基，羟甲基，醛基、羧酸基，r2是甲基；r3是氰基、氯取代肟基，4,5-二氢异噁唑-3-基；r4是烷基取代硫基、烷基磺酰基、烷基亚砜基，所述烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基，所述卤代烷基为氯代烷基、溴代烷基；
更优选地，r1是氯甲基、羟甲基、醛基、羧酸基，r2是甲基；r3是氰基、氯取代肟基，4,5-二氢异噁唑-3-基；r4是甲硫基。
上述限定的基团是发明人对苯唑草酮合成的中间体进行多次探索，创造性地发现该类型的新化合物可以作为重要中间体，用于合成苯唑草酮。
关于本发明提供的制备方法中的合成反应条件，本领域技术人员可以理解的是，任意一种可以实现从反应物向产物转化的条件都应该在本发明的保护范围之内，发明人的贡献首先体现在通过设计获得通过合适中间体获得产物的路径，同时还体现在给出优化的反应条件实现上述转化。考虑到合成技术在不断进步中，未来可能诞生新的合成技术，例如微生物转化、新的催化剂的使用等，只要实现了上述从反应物到产物的转化，就应该是本发明的保护范围。
在一种具体的实施方式中，本发明还提供了通过上述化合物合成苯唑草酮中间体的制备方法。
本发明提供一种通式ii化合物的制备方法，其通过如下通式i化合物制备反应得到
该反应类似blanc氯甲基化反应，通过该反应向苯环化合物的母核结构上引入了氯甲基。可选的反应条件是比较多的，只要能够合成上述的目标化合物ii都可以。相对于傅克酰基化引入酰基，此法反应条件温和，后处理相对简便，收率令人满意。
具体来说，所用的反应试剂为甲醛、多聚甲醛、甲缩醛或氯甲基甲基醚，优选为多聚甲醛、甲缩醛或氯甲基甲基醚。反应溶剂为质子性溶剂或弱极性非质子性溶剂，优选为氢氟酸、盐酸，硫酸、磷酸、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙醚、异丙醚等，优选氢氟酸、硫酸、磷酸、二氯甲烷、二氯乙烷或异丙醚。所用的酸为质子酸或路易斯酸，质子酸如：氯化氢或其水溶液盐酸、氟化氢或其水溶液氢氟酸、硫酸、磷酸等。路易斯酸如：三氯化铝、氯化锌、三氯化铁、四氯化锡等。优选氯化氢或三氯化铝。反应温度为-10℃至回流温度，优选0～80℃。反应试剂和底物式i化合物的摩尔比为1～100：1，优选1～10：1。
关于化合物iv的制备方法
反应在如下的条件进行：所用反应试剂为氢氧化钾、氢氧化钠、乙酸钠、碳酸钠或碳酸钾，优选为乙酸钠、碳酸钾或氢氧化钠任一种或两种以上。反应溶剂为质子性溶剂或非质子性溶剂，优选为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，最优选乙醇或n,n二甲基甲酰胺任一种或两种以上。反应温度为室温至回流温度，优选20～80℃。反应试剂和底物式ii化合物的摩尔比为1～100：1，优选1～10：1。
在一种具体实施方式中，通式iii的化合物的制备方法如下：
优选地，所述制备反应的条件是：在甲酸、乙酸、三氟乙酸或丙酸中加入乌洛托品进行反应得到；优选地，反应的温度为室温至回流温度，优选回流温度下进行反应；更优选地，乌洛托品和底物式i化合物的摩尔比为(1～20)：1，优选(1～5)：1。
上述反应通过duff反应实现苯环的甲酰化，本领域技术人员可以理解的是，任何可以实现甲酰化的方法都应该是本发明的保护范围。通过该反应向苯环化合物的母核结构上引入了醛羰基。可选的反应条件是比较多的，只要能够合成上述的目标化合物ii都可以。相对于傅克酰基化引入酰基，此法反应条件温和，后处理相对简便，收率令人满意。在一种具体实施方式中，通式iv化合物的制备方法如下：
上述反应是醛向醇的还原反应，还原反应的反应体系和试剂应该是多样的，可以选择的还原反应类型有：催化氢化、氢化铝锂、硼氢化钠、乙硼烷等作为还原剂进行反应。
优选地，所述制备反应条件是在碱性条件下在溶剂中进行还原反应；
优选地，所述碱性条件的碱性试剂是硼氢化钠、四氢铝锂，优选为硼氢化钠、四氢铝锂中任意一种或两种以上；
所述溶剂优选为四氢呋喃、1，4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙腈、二甲基亚砜、或上述溶剂的水溶液。更优选四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲醇、乙醇或上述溶剂的水溶液中的任意一种或两种；
优选地，反应温度为室温至回流温度，优选20～80℃；
更优选地，反应碱性试剂和底物式ii化合物的摩尔比为(1～100)：1，优选(1～10)：1。
在本发明的一种具体实施方式中，通式v化合物的制备方法，通过如下通式iv化合物制备反应得到
反应在如下的条件进行：所用的溶剂是质子性溶剂如：水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等；优选水、甲醇、乙醇或异丙醇。反应温度为室温～回流温度；优选50～80℃。羟胺选自游离的羟胺及其水溶液或醇溶液，也可以是其盐的形式：盐酸羟胺、硫酸羟胺、羟基脲；优选盐酸羟胺或羟胺水的溶液中的一种或两种，所述羟胺与底物ii化合物的摩尔比为1～100：1，优选5～20。
在一种具体实施方式中，反应在如下的条件进行：所用反应试剂为盐酸羟胺、硫酸羟胺、羟胺水溶液或羟胺醇溶液、羟基脲，优选盐酸羟胺或羟胺水溶液任一种或两种以上。所用碱为氢氧化钾、氢氧化钠、乙酸钠、碳酸钠或碳酸钾，优选为碳酸钾或氢氧化钠任一种或两种以上。反应溶剂为质子性溶剂，优选为甲醇、乙醇、水任一种或两种以上。反应温度为室温至回流温度，优选20～100℃。反应试剂和底物式ii化合物的摩尔比为1～100：1，优选1～10：1。
在一种具体的实施方式中，通式化合物vi的制备方法如下所示：
反应在如下的条件进行：所用的溶剂是质子性溶剂如：盐酸、氢溴酸、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等。优选盐酸、氢溴酸、甲醇或乙醇，或它们的混合溶液。反应温度为-10～10℃；优选-5～5℃。亚硝酸钠可添加1-5当量，优选1-2当量。
在本发明的一些实施方案中：上述反应条件如下：在底物式v化合物中加入氢卤酸，降至低温，加入亚硝酸钠反应得到式vi化合物。低温为-10～10℃，优选的0～5℃。亚硝酸钠的加入量相当于底物式v化合物为1-5当量。加入醇类质子性溶剂，优选的为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇和异丁醇任一种或两种以上。
在一种具体实施方式中，通式vii化合物的制备方法如下：
该步骤的反应是用乙烯在弱碱性条件下环合，该步骤反应具有高效、反应条件温和的优势。反应在如下的条件进行：所用的溶剂是非极性或弱极性非质子性溶剂如：石油醚、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯苯、四氢呋喃、乙腈等。优选二氯甲烷或二氯乙烷。温度为0℃～回流温度；优选20～50℃。碱可以选用：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、环氧乙烷等。优选碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等。可添加1-5当量，优选1-2当量。
在本发明的一些实施方式中，上述反应条件如下：将底物式vi化合物加入到溶剂中，加入碱，通入乙烯气体反应得到式vii化合物。所用溶剂选自非极性或弱极性非质子性溶剂，优选的选自石油醚、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯苯、四氢呋喃和乙腈中的一种或两种以上的组合，最优选的二氯甲烷或二氯乙烷。反应温度为0℃～回流温度，优选20～50℃。碱选自：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或三乙胺的一种或两种以上的组合，最优选碳酸钠、碳酸钾或三乙胺。碱的添加量为1-5当量，优选1-2当量。
在一种具体的实施方式中，通式viii的化合物通过如下方法制备
该步骤的反应实际上是醇氧化为酸的步骤，一般认为氧化的试剂有强氧化剂如高锰酸钾、三氧化铬、重铬酸钾、四氧化钌等，这些氧化剂也可以用于本发明，但考虑到最终产物的收率、纯度以及副反应的发生等因素，优选通过氧气进行氧化反应，该反应相对来说比较廉价、绿色，没有大量的氧化后的产物处理，相对于钨酸钠氧化，后处理得到加大的简化。相对于间氯过氧苯甲酸氧化，避免了间氯苯甲酸的分离提纯。
优选地，所述制备反应的条件是在非质子性溶剂中与氧化剂进行反应；
优选地，所述非质子性溶剂选自二氧六环、乙腈、氯仿、二甲基亚砜、乙酸乙酯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、吡啶、硝基苯等；
优选地，反应温度为室温至回流，优选反应温度为回流温度。
在本发明所提供的4，5-二氢异噁唑-3-苯甲酸的制备方法，路线和步骤如下：
(1)式i化合物经过氯甲基化生成式ii化合物；
(2)式ii化合物经过水解生成式iv化合物；
(3)式iv化合物发生羟胺化反应生成式v化合物；
(4)式v化合物经重氮化卤代生成式vi化合物；
(5)式vi化合物经过偶极环加成生成式vii化合物；
(6)式vii化合物经过氧化生成式viii化合物；
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合具体实施例对发明进行具体说明，实施例只是对具体方法的限定，不构成对本发明保护范围的限制。
实施例
实施例1-1化合物ii(2-甲基-3-氯甲基-6-甲硫基苯甲腈)的制备
将16.3g的化合物i(2-甲基-6-甲硫基苯甲腈)溶于100ml氢氟酸和50ml85％磷酸的混合溶液中，搅拌加入30.0g多聚甲醛，持续缓慢通入氯化氢气体，在50℃温度下搅拌4小时，经薄层层析监测，化合物1几乎消耗完全，停止通氯化氢气体。冷却至室温，加入200ml蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，收集有机相并依次用50ml饱和碳酸氢钠水溶液和50ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析获得目标产品(2-甲基-3-氯甲基-6-甲硫基苯甲腈)18.0g，收率：85.2％。
esi-ms：[m+1]+212，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.45(d,j＝8.2hz,1h,ar-h),7.11(d,j＝8.2hz,1h,ar-h),4.58(s,2h,ch2),2.61(s,3h,sch3),2.55(s,3h,ch3).
实施例1-2化合物ii(2-甲基-3-氯甲基-6-甲硫基苯甲腈)的制备
将16.3g的化合物i(2-甲基-6-甲硫基苯甲腈)溶于100ml二氯甲烷溶剂中，搅拌加入三氯化铝13.3g，之后加入30.0g甲缩醛，持续缓慢通入氯化氢气体，在30℃温度下搅拌6小时，经薄层层析监测，原料化合物i几乎消耗完全，停止通气体。冷却至室温，加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取(50ml×3)，收集有机相并依次用50ml饱和碳酸氢钠水溶液和50ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析获得目标产品(2-甲基-3-氯甲基-6-甲硫基苯甲腈)16.5g，收率：77.8％，经过质谱确认为所述化合物。esi-ms：[m+1]+212。
实施例2-1化合物iv(2-甲基-3-羟甲基-6-甲硫基苯甲腈)的制备
将21.2g化合物ii(2-甲基-3-氯甲基-6-甲硫基苯甲腈)溶解于150ml甲醇中，于室温下滴加12.0gnaoh的30ml甲醇溶液，滴毕，室温搅拌4小时，经薄层层析监测，发现化合物ii几乎消耗完全，过滤，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析获得目标产品(2-甲基-3-羟甲基-6-甲硫基苯甲腈)18.5g，收率：95.6％。
esi-ms：[m+1]+194，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.53(d,j＝8.0hz,1h,ar-h),7.14(d,j＝8.0hz,1h,ar-h),4.68(s,2h,ch2),2.61(s,3h,sch3),2.54(s,3h,ch3).
实施例2-2化合物iv(2-甲基-3-羟甲基-6-甲硫基苯甲腈)的制备
将21.2g化合物ii(2-甲基-3-氯甲基-6-甲硫基苯甲腈)溶解于150ml95％乙醇中，于室温下滴加12.0g碳酸钾的30ml95％乙醇溶液，滴毕，加热到回流，搅拌6小时，经薄层层析监测，发现化合物ii几乎消耗完全，过滤，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析获得目标产品(2-甲基-3-羟甲基-6-甲硫基苯甲腈)16.8g，收率：87.9％，经过质谱确认为所述化合物，si-ms：[m+1]+194。
实施例3-1化合物iii(2-甲基-3-氰基-4-甲硫基苯甲醛)的制备
将16.3g化合物i(2-甲基-6-甲硫基苯甲腈)溶于150ml乙酸中，加入14.0g乌洛托品(六亚甲基四胺)，加热回流6小时，经薄层层析监测，发现化合物i几乎消耗完全，减压蒸除大部分乙酸，加入200ml蒸馏水，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，收集有机相并依次用50ml饱和碳酸氢钠水溶液和50ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，残余物经柱层析获得目标产品(2-甲基-3-氰基-4-甲硫基苯甲醛)17.6g，收率：92.2％。esi-ms：[m+1]+192
实施例3-2化合物iii(2-甲基-3-氰基-4-甲硫基苯甲醛)的制备
将16.3g化合物i(2-甲基-6-甲硫基苯甲腈)溶于150ml三氟乙酸中，加入14.0g乌洛托品(六亚甲基四胺)，加热回流6小时，经薄层层析监测，发现化合物i几乎消耗完全，减压蒸除大部分乙酸，加入200ml蒸馏水，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，收集有机相并依次用50ml饱和碳酸氢钠水溶液和50ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，残余物经柱层析获得目标产品(2-甲基-3-氰基-4-甲硫基苯甲醛)18.6g，收率：97.4％。esi-ms：[m+1]+192
实施例4-1化合物iv(2-甲基-3-羟甲基-6-甲硫基苯甲腈)的制备
将19.1g化合物iii(2-甲基-3-氰基-4-甲硫基苯甲醛)溶于100ml四氢呋喃中，加入5.67g硼氢化钠，50℃搅拌4小时，经薄层层析监测，发现化合物iii几乎消耗完全，减压蒸除大部分溶剂，小心加入200ml蒸馏水，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，残余物经柱层析获得目标产品(2-甲基-3-羟甲基-6-甲硫基苯甲腈)18.6g，收率：96.4％。
esi-ms：[m+1]+194，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.53(d,j＝8.0hz,1h,ar-h),7.14(d,j＝8.0hz,1h,ar-h),4.68(s,2h,ch2),2.61(s,3h,sch3),2.54(s,3h,ch3)
实施例4-2化合物iv(2-甲基-3-羟甲基-6-甲硫基苯甲腈)的制备
将19.1g化合物iii(2-甲基-3-氰基-4-甲硫基苯甲醛)溶于100ml四氢呋喃中，加入5.67g四氢铝锂，0℃搅拌4小时，经薄层层析监测，发现化合物iii几乎消耗完全，小心加入200ml蒸馏水，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，残余物经柱层析获得目标产品(2-甲基-3-羟甲基-6-甲硫基苯甲腈)17.4g，收率：90.5％。
实施例5-1化合物v(n'-羟基-3-羟甲基-2-甲基-6-甲硫基苯甲脒)的制备
将19.3g化合物iv(2-甲基-3-羟甲基-6-甲硫基苯甲腈)溶解于200ml乙醇中，加入20.8g盐酸羟胺，12.0g氢氧化纳，加热回流8小时，经薄层层析监测，发现化合物iv几乎反应完全，降至室温后，滤除氯化钠，减压蒸除溶剂，加入200ml蒸馏水，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，残余物，经柱层析获得目标产品(n'-羟基-3-羟甲基-2-甲基-6-甲硫基苯甲脒)19.6g，收率：86.7％。
esi-ms：[m+1]+227，1hnmr(400mhz,dmso)δ9.21(s,1h,noh),7.35(d,j＝8.0hz,1h,ar-h),7.10(d,j＝8.0hz,1h,ar-h),5.64(s,2h,nh2),5.10(t,j＝5.3hz,1h,oh),4.45(d,j＝5.1hz,2h,ch2),2.36(s,3h,sch3),2.15(s,3h,ch3).
实施例5-2化合物v(n'-羟基-3-羟甲基-2-甲基-6-甲硫基苯甲脒)的制备
将19.3g化合物iv(2-甲基-3-羟甲基-6-甲硫基苯甲腈)溶解于200ml乙醇中，加入20.0g羟胺，加热回流8小时，经薄层层析监测，发现化合物iv几乎反应完全，降至室温后，滤除氯化钠，减压蒸除溶剂，加入200ml蒸馏水，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，残余物，经柱层析获得目标产品(n'-羟基-3-羟甲基-2-甲基-6-甲硫基苯甲脒)19.0g，收率：84.0％，经过质谱确认为所述化合物，esi-ms：[m+1]+227。
实施例6-1化合物vi(n-羟基-3-羟甲基-2-甲基-6-甲硫基苯甲亚胺酰氯)的制备
将11.3g化合物v(n'-羟基-3-羟甲基-2-甲基-6-甲硫基苯甲脒)悬浮于100ml6n盐酸中，降温至0℃，缓慢滴加3.62g亚硝酸钠的10ml水溶液，滴毕，保温搅拌1小时，经薄层层析监测，发现化合物v几乎消耗完全，甲苯(50ml×3)萃取，收集有机相并依次用50ml饱和碳酸氢钠水溶液和50ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，残余物经柱层析获得目标产品，经柱层析获得目标产品(n-羟基-3-羟甲基-2-甲基-6-甲硫基苯甲亚胺酰氯)8.9g，收率：72.5％。
esi-ms：[m+1]+247，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.19(s,1h,noh),7.43(d,j＝8.0hz,1h,ar-h),7.09(d,j＝8.0hz,1h,ar-h),4.67(s,2h,ch2),2.51(s,3h,sch3),2.45(s,3h,ch3).
实施例6-2化合物vi(n-羟基-3-羟甲基-2-甲基-6-甲硫基苯甲亚胺酰氯)的制备
将11.3g化合物v(n'-羟基-3-羟甲基-2-甲基-6-甲硫基苯甲脒)悬浮于100ml6n(摩尔当量)盐酸中，降温至0℃，缓慢滴加3.62g亚硝酸钠的10ml水溶液，滴毕，保温搅拌1小时，加入氯化亚铜1.2g，经薄层层析监测，发现化合物v几乎消耗完全，甲苯(50ml×3)萃取，收集有机相并依次用50ml饱和碳酸氢钠水溶液和50ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，残余物经柱层析获得目标产品，经柱层析获得目标产品(n-羟基-3-羟甲基-2-甲基-6-甲硫基苯甲亚胺酰氯)9.0g，收率：73.3％，经过质谱确认为所述化合物，esi-ms：[m+1]+247。
实施例7化合物vii((3-(4，5-二氢异噁唑-3-基)-2-甲基-4-甲硫基)苯甲醇)的制备
将12.3g化合物溶解于150ml二氯甲烷中，加入5.57g三乙胺，经三次乙烯置换反应瓶中气体后，将乙烯气体压力维持在20mmhg，室温搅拌18小时。经薄层层析监测，发现化合物vi几乎消耗完全，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析获得目标产品((3-(4，5-二氢异噁唑-3-基)-2-甲基-4-甲硫基)苯甲醇)10.6g，收率：89.2％。
esi-ms：[m+1]+238，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.38(d,j＝8.1hz,1h,ar-h),7.16(d,j＝8.1hz,1h,ar-h),4.61(s,2h,oh),4.53(t,j＝10.0hz,2h,noch2),3.26(t,j＝10.0hz,2h,ch2),2.44(s,3h,sch3),2.21(s,3h,ch3).
实施例8化合物viii((3-(4，5-二氢异噁唑-3-基)-2-甲基-4-甲砜基)苯甲酸)的制备
将11.9g化合物vii溶解于100ml1，4-二氧六环中，加热至回流后缓慢通入氧气，8小时后，经薄层层析监测，发现化合物vii几乎消耗完全，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析获得目标产品((3-(4，5-二氢异噁唑-3-基)-2-甲基-4-甲砜基)苯甲酸)11.2g，收率：78.8％。
esi-ms：[m-1]-282，1hnmr(400mhz,dmso)δ13.60(br,1h,co2h)7.99(m,2h,ar-h),4.47(t,j＝10.0hz,2h,noch2),3.33(t,j＝10.0hz,2h,ch2),3.24(s,3h,so2ch3),2.42(s,3h,ch3)。