本发明涉及物质合成技术领域，具体涉及一种负载型固体碱催化合成橡苔的方法。
背景技术：
橡苔，一种常存在于北半球温带山地森林中的真菌体中一类化合物。橡苔是众多常用的天然香材之一，特别是在香水和香薰中。作为一味必不可少的底香，市场需求日益增加，天然提取橡苔供不应求，因此市场价格昂贵。同时，天然提取橡苔中含有较多致敏成分且无法分离，市场急需一种既具有天然橡苔独有气味，又能供人安全使用的物质。合成橡苔(3，6-二甲基-β-雷琐酸甲酯)的出现解决了这一难题，成为橡苔的替代品。
国内外现有合成橡苔的合成路线主要有以下4种：
(1)原料1，3-二氯-2，5-二甲基苯(1)在水与水溶性有机溶剂的混合溶剂中发生水解反应得到中间体2,5-二甲基间苯二酚(2)，用气态co2使中间体2甲氧基化得到2，4-二羟基-3，6-二甲基苯甲酸(3)，最后选取碘甲烷，硫酸二甲酯等作为甲基化试剂，得到目标产物3，6-二甲基-β-雷琐酸甲酯，参见式一。该方法不仅工艺条件苛刻，且原料1，3-二氯-2，5-二甲基苯尚未实现商品化，工艺成本高。
(2)以5-甲基间苯二酚(5)为原料，经成醚反应将两个羟基进行保护，生成中间体3,5-二甲氧基甲苯(6)，再经金属化反应得到中间体2,6-二甲氧基苯基锂(7)，后反应得到2,6-二甲氧基-4-甲基甲苯(8)，最后羟基脱保护得到甲基化产物2，5-二甲基间苯二酚(2)，再经甲氧基化和甲基化反应后得到目标产物(4)(参见式二)，中间体2的甲氧基化和甲基化反应已在前文论述，此处不再重复。在第一步甲基化过程中，虽然只是c-2连接一个甲基基团，但在实际甲基化过程中，需要考虑到可能存在的碳甲基化和氧甲基化二者之间的竞争反应。为了减少副反应的发生，需在进行甲基化反应之前，对羟基进行保护，不仅如此，完成甲基化反应后还需对其进行脱保护。该过程增加了工艺难度且活化c-2时使用的苯基锂成本较高。
(3)4-羟基-3，6-二甲基-2-氧代环己-3-烯甲酸甲酯为原料经芳构化生成2，5-二甲基间苯二酚，再经过氧甲基化和甲基化得到目标产物3，6-二甲基-β-雷琐酸甲酯(参见式三)。marmor曾报道过由中间体4-羟基-3，6-二甲基-2-氧代环己-3-烯甲酸甲酯经过三步反应得到2，5-二甲基-间苯二酚，反应条件十分苛刻，并无工业化意义。
(4)以无环化合物为原料，经michael加成，分子内缩合及氧化脱氢等过程最终得到目标产物3，6-二甲基-β-雷琐酸甲酯。该路线制备目标产物过程中，4-羟基-3，6-二甲基-2-氧代环己-3-烯甲酸甲酯为该反应的关键。关键中间体可由三种方法得到，(a)sonn等报道的乙酰乙酸乙酯(10)和巴豆酸甲酯(11)可成环生成4-羟基-6-甲基-2-氧代环己-3-烯甲酸甲酯(12)，再经过甲基化反应得到关键中间体4-羟基-3，6-二甲基-2-氧代环己-3-烯甲酸甲酯(9)。(b)pfau发现的用丙二酸二甲酯(14)和4-己烯-3-酮(15)通过一步反应得到关键中间体(9)，且收率较高。由中间体芳构化得到目标产物合成橡苔最初是通过钯催化脱氢过程，但该方法成本较高，不易于实现工业化生产。后续研究发现可以使用卤化试剂先进行卤化再脱去卤化氢的氧化方案，且该方法3，6-二甲基-β-雷琐酸甲酯的产率较高。(c)有相关报道以丙酰乙酸甲酯(16)和巴豆酸甲酯(11)为原料，甲醇钠作催化剂，经michael加成及分子内缩合反应得到关键中间体4-羟基-3，6-二甲基-2-氧化环己-3-烯甲酸甲酯(9),中间体(9)经芳构化得到目标产物(4)。该方法合成橡苔收率可达85％，且工艺路线简单。
国内现有合成3，6-二甲基-β-雷琐酸甲酯的主要路线以丙二酸二甲酯和4-己烯-3-酮为原料，甲醇钠作碱，合成关键中间体9，经酸酐醋酸芳构化，碱溶液水解得目标产物4。该方法条件温和，反应时间短，并且酯交换反应和缩合反应合并在同一体系下进行，简化生产工艺，方法可实现工业化。但该方法存在缺陷以4-己烯-3-酮为原料生产橡苔时，其原料合成成为关键制约因素。以丙烯与丙酰氯路线合成4-己烯-3-酮工艺中，生产过程产生大量三废，环境保护压力大。而已溴代乙烷和巴豆醛通过格式和氧化反应生产中间体4-己烯-3-酮工艺中，烯醇类中间合成的体格式反应步骤中存在1，4-加成反应的副产物，产品收率较低。氧化醇羟基为羰基步骤需要应用重铬酸盐氧化剂，也存在环境压力。第一步反应生成关键中间体9，甲醇钠作为碱试剂，后续需要稀盐酸洗涤，产生废液，不符合绿色化学的要求，且甲醇钠遇水，潮湿空气易燃，不利于储存及工业化生产。
技术实现要素：
本发明提供一种负载型固体碱催化合成橡苔的方法，以丙酰乙酸甲酯和巴豆酸甲酯为原料，采用负载型固体碱kf/γ-al2o3作催化剂，制备合成橡苔主香成分的重要中间体4-羟基-3，6-二甲基-2-氧代环己-3-烯甲酸甲酯，最终经芳构化反应得到目标产物合成橡苔(即3，6-二甲基-β-雷琐酸甲酯)。该方法解决了甲醇钠难回收的问题。固体碱kf/γ-al2o3的利用，不仅实现了催化剂的高效回收和循环利用，降低工艺成本，同时抑制michael反应中二次加成副反应的发生，解决了解决目标产物3,6-二甲基-β-雷琐酸甲酯分离困难的问题。
本发明涉及固体碱催化剂在橡苔3，6-二甲基-β-雷琐酸甲酯合成中应用。以丙酰乙酸甲酯和巴豆酸甲酯为原料，在kf/γ-al2o3作用下，发生michael反应，再进行分子内羟醛缩合反应，生成关键中间体4-羟基-3,6-二甲基-2-氧化环己-3-烯甲酸甲酯；该中间体再经过芳构化得到目标产物合成橡苔。合成路线参见式五：
kf/γ-al2o3作为多功能固体碱，已得到广泛应用，具有碱性催化中心，在催化michael反应中可以避免二次加成副反应的发生。同时，kf/γ-al2o3稳定，易保存，多次再生后的催化剂仍具有较强的催化性能，实现催化剂的高效循环利用。
本发明具体的技术方案如下：
一种负载型固体碱催化合成橡苔的方法，包括以下步骤：
步骤1：中间体4-羟基-3,6-二甲基-2-氧化环己-3-烯甲酸甲酯的合成：
将丙酰乙酸甲酯溶解至第一有机溶剂中，加入kf/γ-al2o3催化剂，搅拌均匀，得到丙酰乙酸甲酯反应液；加热至80～140℃，然后将巴豆酸甲酯溶于第二有机溶剂中再滴加到丙酰乙酸甲酯反应液中，反应3～48小时(优选18～24小时)，待反应完全后，滤除催化剂，减压蒸馏脱除溶剂，收集析出的白色固体，水洗，石油醚洗涤，干燥，得到中间体4-羟基-3，6-二甲基-2-氧化环己-3-烯甲酸甲酯，催化剂kf/γ-al2o3依次经乙醇、水、乙醇各洗涤3次后，干燥回收。反应参见式六：
步骤2：目标物3，6-二甲基-β-雷琐酸甲酯的合成：步骤1制得的中间体4-羟基-3,6-二甲基-2-氧化环己-3-烯甲酸甲酯经芳构化得到目标物3，6-二甲基-β-雷琐酸甲酯。反应参见式七：
进一步地，所述丙酰乙酸甲酯的质量与第一有机溶剂的体积比为1:(3～50)，巴豆酸甲酯的质量与第二有机溶剂的体积比为1:(3～50)。
进一步地，所述丙酰乙酸甲酯与巴豆酸甲酯的摩尔比控制在1:(1～3)。
进一步地，所述kf/γ-al2o3催化剂与丙酰乙酸甲酯的质量比为1:(2～10)。
进一步地，所述第一有机溶剂和第二有机溶剂相同，第一有机溶剂和第二有机溶剂均为非质子溶剂。
进一步地，所述第一有机溶剂和第二有机溶剂为乙腈、dmf、dmso、thf、乙醚或甲基叔丁基醚；进一步地，第一有机溶剂和第二有机溶剂为dmf、甲基叔丁基醚或thf。
进一步地，所述催化剂kf/γ-al2o3的制备方法为：将氟化钾溶于去离子水中配制氟化钾溶液，称取γ-al2o3粉末(作为载体)，将γ-al2o3粉末浸渍到氟化钾溶液中，搅拌30分钟后，真空干燥，然后在高温条件下进行活化，得到固体催化剂kf/γ-al2o3。
进一步地，所述氟化钾与γ-al2o3粉末的质量比为1:(5～20)。
进一步地，所述活化温度为413k～513k。
进一步地，所述步骤2：目标物3，6-二甲基-β-雷琐酸甲酯的合成具体步骤为：将二水合氯化铜、nacl和步骤1得到的中间体4-羟基-3，6-二甲基-2-氧化环己-3-烯甲酸甲酯溶解至乙腈中，在85℃下反应5小时，反应完成后脱除溶剂乙腈，残留物冷冻结晶，过滤分离得到3,6-二甲基-β-雷琐酸甲酯粗产品，粗产品用乙酸乙酯溶解，经重结晶得淡黄色固体，即为目标物3，6-二甲基-β-雷琐酸甲酯。
本发明中，将氟化钾负载在载体上，可以提高缩合反应选择性，减少副产物生产，简化4-羟基-3，6-二甲基-2-氧化环己-3-烯甲酸甲酯分离操作，降低生产过程中废水生成，减少三废排放。同时kf/γ-al2o3固体碱催化剂通过简单过滤回收，并实现循环使用和高效回收，提高催化剂的使用效率和寿命。固体碱催化剂kf/γ-al2o3的存在，使得催化剂分离十分便捷，极大提升了分离效率。
与现有技术相比，本发明具有以下技术效果：
1.本发明采用γ-al2o3负载kf作为合成关键中间体4-羟基-3，6-二甲基-2-氧化环己-3-烯甲酸甲酯(9)的催化剂，既保证了反应中所需的碱性中心，又避免了二次michael加成这一副反应的发生，提高了关键中间体9的收率。
2.本发明所采用的γ-al2o3负载kf固体碱与传统碱甲醇钠相比，该固体碱易于分离，且分离效率高，经过简单处理就可以重复使用，增加了催化剂的使用效率，大大降低了生产成本。
3.本发明所使用的催化剂kf/γ-al2o3可循环使用多次，催化效率基本不变，催化活性稳定，有利于工业化实际应用。
4.本发明采用此路线合成3，6-二甲基-β-雷琐酸甲酯操作简单，条件温和，安全可控，重复性好，绿色环保。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进一步说明。
实施例1
1、催化剂kf/γ-al2o3的制备
将氟化钾(50g)溶于1000ml的去离子水中，配制氟化钾溶液。再将γ-al2o3(1000.0g)粉末浸渍到上述氟化钾溶液中进行充分搅拌30min后，真空干燥除水。然后在高温(513k)条件下进行活化，得到质量比为5％的kf/γ-al2o3催化剂。
2、4-羟基-3，6-二甲基-2-氧化环己-3-烯甲酸甲酯的合成
取20.3g巴豆酸甲酯(0.203mol)溶于100mldmso成为巴豆酸甲酯溶液；取3.2g质量比为5％的kf/γ-al2o3、26.0g丙酰乙酸甲酯(0.2mol)和900mldmso依次加入到安装有搅拌、温度计、冷凝回流、滴液漏斗和cacl2干燥管的反应瓶中，开启搅拌使得反应物混合均匀。加热反应至80℃，并在回流状态下缓慢滴加巴豆酸甲酯溶液，反应18h。反应结束后，抽滤除去催化剂，减压蒸馏脱除溶剂，待溶液析出白色固体后，并依次用水洗涤三次，石油醚洗涤三次，干燥，得白色固体，收率42.4％。其核磁数据如下：1hnmr(600mhz,dmso-d6):0.938(d,j＝8.4hz,3h),1.544(s,3h),2.392(m,2h),2.463(m,1h),3.108(d,j＝11.2hz,1h),3.639(s,3h)。
3、3,6-二甲基-β-雷琐酸甲酯的合成
向三口瓶中加入40.0g4-羟基-3，6-二甲基-2-氧化环己-3-烯甲酸甲酯、3.0g二水合氯化铜、1.0gnacl和500ml乙腈，在85℃下反应5小时。反应完成后脱除溶剂乙腈，残留物冷冻结晶，过滤分离得到3,6-二甲基-β-雷琐酸甲酯粗产品。粗产品用800ml乙酸乙酯溶解,粗品经重结晶得淡黄色固体，收率88.7％。熔点:128.6-130.8℃，其核磁数据如下：
1hnmr(600mhz,dmso-d6):1.939(s,3h),2.358(s,3h),3.843(s,3h),6.279(s,1h),10.098(s,1h),11.637(s,1h).
13cnmr(600mhz,dmso-d6):8.403,23.919,52.293,104.353,108.584,110.575,110.966,139.216,160.477,162.237,172.307.
实施例2
1、催化剂kf/γ-al2o3的制备
使用电子天平称量100.0g氟化钾溶于1000ml去离子水中，配制氟化钾溶液。称取1000g的γ-al2o3粉末，采用浸渍法将称取的γ-al2o3粉末浸渍到上述氟化钾溶液中充分搅拌30min。真空干燥除水，在513k温度下进行活化，得到质量比为10％的kf/γ-al2o3。
2、4-羟基-3，6-二甲基-2-氧化环己-3-烯甲酸甲酯的合成
中间体9的合成路线同实施例1，不同之处在于，固体碱催化剂采用3.2g质量比为10％的kf/γ-al2o3，收率56.3％。
3、3，6-二甲基-β-雷琐酸甲酯的合成
目标产物3，6-二甲基-β-雷琐酸甲酯的合成路线同实施例1。
实施例3
1、催化剂kf/γ-al2o3的制备
150g氟化钾溶于1000ml去离子水中，配制氟化钾溶液。称取1000g的γ-al2o3粉末，采用浸渍法将称取的γ-al2o3粉末浸渍到上述氟化钾溶液中充分搅拌30min。真空干燥除水，之后在413k温度下进行活化，得到质量比为15％的kf/γ-al2o3。
2、4-羟基-3，6-二甲基-2-氧化环己-3-烯甲酸甲酯的合成
中间体9的合成路线同实施例1，不同之处在于，固体碱催化剂采用3.2g质量比为15％的kf/γ-al2o3，收率44.1％。
3、3，6-二甲基-β-雷琐酸甲酯的合成
目标产物3，6-二甲基-β-雷琐酸甲酯的合成路线同实施例1。
实施例4
1、催化剂kf/γ-al2o3的制备
使用电子天平称量20.0g氟化钾溶于100ml去离子水中，配制氟化钾溶液。称取100g的γ-al2o3粉末，采用浸渍法将称取的γ-al2o3粉末浸渍到上述氟化钾溶液中充分搅拌30min，真空干燥除水，之后在413k温度下进行活化，得到质量比为20％的kf/γ-al2o3。
2、4-羟基-3，6-二甲基-2-氧化环己-3-烯甲酸甲酯的合成
中间体9的合成路线同实施例1，不同之处在于，固体碱催化剂采用3.2g质量比为20％的kf/γ-al2o3，收率35.7％。
3、3，6-二甲基-β-雷琐酸甲酯的合成
目标产物3，6-二甲基-β-雷琐酸甲酯的合成路线同实施例1。
实施例5
1、催化剂kf/γ-al2o3的制备
kf/γ-al2o3同实施例1。
2、4-羟基-3，6-二甲基-2-氧化环己-3-烯甲酸甲酯的合成
取20.3g巴豆酸甲酯(0.203mol)溶于100mldmso成为巴豆酸甲酯溶液；称取3.2g质量比为5％的kf/γ-al2o3、26.0g丙酰乙酸甲酯(0.2mol)和1200mldmso依次加入到安装有搅拌、温度计、冷凝回流、滴液漏斗和cacl2干燥管的反应瓶中，开启搅拌使得反应物混合均匀。加热反应至100℃，并在回流状态下缓慢滴加巴豆酸甲酯溶液，反应18h。反应结束后，抽滤除去催化剂，减压蒸馏脱除溶剂，待溶液析出白色固体后，并依次用水洗涤三次，石油醚洗涤三次，干燥，得白色固体，收率77.8％。
3、3，6-二甲基-β-雷琐酸甲酯的合成
目标产物3，6-二甲基-β-雷琐酸甲酯的合成路线同实施例1。
实施例6
1、催化剂kf/γ-al2o3的制备
kf/γ-al2o3同实施例2。
2、4-羟基-3，6-二甲基-2-氧化环己-3-烯甲酸甲酯的合成
取31.0g巴豆酸甲酯(0.31mol)溶于100mldmf溶液成为巴豆酸甲酯溶液；取6.4g质量比为10％的kf/γ-al2o3、26.0g丙酰乙酸甲酯(0.2mol)和1100mldmf依次加入到安装有搅拌、温度计、冷凝回流、滴液漏斗和cacl2干燥管的反应瓶中，开启搅拌使得反应物混合均匀。加热反应至100℃，并在回流状态下缓慢滴加巴豆酸甲酯溶液，反应18h。反应结束后，抽滤除去催化剂，减压蒸馏脱除溶剂，待溶液析出白色固体后，依次用水洗涤三次，石油醚洗涤三次，干燥，得白色固体，收率86.4％。
3、3，6-二甲基-β-雷琐酸甲酯的合成
目标产物3，6-二甲基-β-雷琐酸甲酯的合成路线同实施例1。
实施例7
1、催化剂kf/γ-al2o3的制备
kf/γ-al2o3同实施例2。
2、4-羟基-3，6-二甲基-2-氧化环己-3-烯甲酸甲酯的合成
取31.0g巴豆酸甲酯(0.31mol)溶于100mldmso溶液成为巴豆酸甲酯溶液；取6.4g质量比为10％的kf/γ-al2o3、26.0g丙酰乙酸甲酯(0.2mol)和900mldmso依次加入到安装有搅拌、温度计、冷凝回流、滴液漏斗和cacl2干燥管的反应瓶中，开启搅拌使得反应物混合均匀。加热反应至120℃，并在回流状态下缓慢滴加巴豆酸甲酯溶液，反应10h。反应结束后，抽滤除去催化剂，减压蒸馏脱除溶剂，待溶液析出白色固体后，依次用水洗涤三次，石油醚洗涤三次，干燥，得白色固体，收率83.5％。
3、3，6-二甲基-β-雷琐酸甲酯的合成
目标产物3，6-二甲基-β-雷琐酸甲酯的合成路线同实施例1。
实施例8
1、催化剂kf/γ-al2o3的制备
kf/γ-al2o3同实施例2。
2、4-羟基-3，6-二甲基-2-氧化环己-3-烯甲酸甲酯的合成
取31.0g巴豆酸甲酯(0.31mol)溶于100mldmf溶液成为巴豆酸甲酯溶液；取6.4g质量比为10％的kf/γ-al2o3、26.0g丙酰乙酸甲酯(0.2mol)和1000mldmf依次加入到安装有搅拌、温度计、冷凝回流、滴液漏斗和cacl2干燥管的反应瓶中，开启搅拌使得反应物混合均匀。加热反应至100℃，并在回流状态下缓慢滴加巴豆酸甲酯溶液，反应12h。反应结束后，抽滤除去催化剂，减压蒸馏脱除溶剂，待溶液析出白色固体后，依次用水洗涤三次，石油醚洗涤三次，干燥，得白色固体，收率80.9％。
3、3，6-二甲基-β-雷琐酸甲酯的合成
目标产物3，6-二甲基-β-雷琐酸甲酯的合成路线同实施例1。
实施例9
1、催化剂kf/γ-al2o3的制备
kf/γ-al2o3同实施例2。
2、4-羟基-3，6-二甲基-2-氧化环己-3-烯甲酸甲酯的合成
取31.0g巴豆酸甲酯(0.31mol)溶于100mldmf溶液成为巴豆酸甲酯溶液；取6.4g质量比为10％的kf/γ-al2o3、26.0g丙酰乙酸甲酯(0.2mol)和800mldmf依次加入到安装有搅拌、温度计、冷凝回流、滴液漏斗和cacl2干燥管的反应瓶中，开启搅拌使得反应物混合均匀。加热反应至140℃，并在回流状态下缓慢滴加巴豆酸甲酯溶液，反应18h。反应结束后，抽滤除去催化剂，减压蒸馏脱除溶剂，收集析出白色固体后，依次用水洗涤三次，石油醚洗涤三次，干燥，得白色固体，收率72.5％。
3、3，6-二甲基-β-雷琐酸甲酯的合成
目标产物3，6-二甲基-β-雷琐酸甲酯的合成路线同实施例1。
实施例10
1、催化剂kf/γ-al2o3的制备
kf/γ-al2o3同实施例2。
2、4-羟基-3，6-二甲基-2-氧化环己-3-烯甲酸甲酯的合成
取31.0g巴豆酸甲酯(0.31mol)溶于100mldmf溶液成为巴豆酸甲酯溶液；取6.4g质量比为10％的kf/γ-al2o3、26.0g丙酰乙酸甲酯(0.2mol)和1100mldmf依次加入到安装有搅拌、温度计、冷凝回流、滴液漏斗和cacl2干燥管的反应瓶中，开启搅拌使得反应物混合均匀。加热反应至120℃，并在回流状态下缓慢滴加巴豆酸甲酯溶液，反应48h。反应结束后，抽滤除去催化剂，减压蒸馏脱除溶剂，收集析出白色固体后，再抽滤，并依次用水洗涤三次，石油醚洗涤三次，干燥，得白色固体，收率63.9％。
3、3，6-二甲基-β-雷琐酸甲酯的合成
目标产物3，6-二甲基-β-雷琐酸甲酯的合成路线同实施例1。
以上所述之实施例，只是本发明的较佳实施例而已，仅仅用以解释本发明，并非限制本发明实施范围，对于本技术领域的技术人员来说，当然可根据本说明书中所公开的技术内容，通过置换或改变的方式轻易做出其它的实施方式，故凡在本发明的原理及工艺条件所做的变化和改进等，均应包括于本发明申请专利范围内。