一种三甲基间苯三酚杂质化合物、制备方法及其应用与流程

1.本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种三甲基间苯三酚杂质化合物、制备方法及其应用。


背景技术：

2.间苯三酚(phloroglucinol，结构式如式ii所示)是一种亲肌性非阿托品非罂粟碱类纯平滑肌解痉药，能直接作用于胃肠道和泌尿生殖道的平滑肌。间苯三酚与其他平滑肌解痉药相比，其最大特点是不具有抗胆碱作用，在解除平滑肌痉挛的同时，不会产生一系列抗胆碱样不良应，也不会引起低血压，心率加快或心律失常等症状，对心血管功能的影响极小，它只作用于痉挛平滑肌，对正常平滑肌影响很小。临床上用于治疗消化系统和胆道功能障碍引起的急性痉挛性疼痛，尿道、膀胧以及肾脏的急性痉挛性疼痛以及妇科痉挛性疼痛，其解痉止痛作用快、效果显著、耐受性好。
3.三甲基间苯三酚(1，3，5-trimethoxybenzene，结构式如式iii所示)是一种有效的抗痉挛药物，可以直接作用于平滑肌，作为间苯三酚注射液或固体制剂中重要的药物组合物。在间苯三酚注射液处方中少量三甲基间苯三酚存在，通过协同效应使得括约肌和尿道平滑肌对药物更加敏感，而加强间苯三酚注射液解痉镇痛的效果。
[0004][0005]
在三甲基间苯三酚制备工艺研究过程中，我们发现了一个含量较高的未知杂质，经分离鉴定，确定其为2，4，6-三甲氧基苯甲酸甲酯(式i化合物)。式i化合物作为三甲基间苯三酚中的杂质，尚未有文献报道过。如该杂质在工艺过程中产生，则其有可能残留到三甲基间苯三酚原料药中，从而影响药品质量及用药安全。药物研究过程中必须对药物杂质谱进行全面分析，并对可能存在的杂质进行系统研究并严格控制，这样才能确保药物质量及安全性。如无相应杂质对照品，则无法针对性地对分析方法进行开发验证，以确保相应杂质均能得到有效的检测控制。
[0006]
基于现有技术的缺陷，亟需提供一种针对式i化合物的新制备方法及杂质对照品，从而实现三甲基间苯三酚质量控制的提升。


技术实现要素：

[0007]
1.要解决的问题
[0008]
三甲基间苯三酚合成工艺中可能产生式i化合物杂质，该杂质有可能残留到原料药中。目前，尚无相关报道及针对性的检测方法。针对现有技术中存在的三甲基间苯三酚可能存在一潜在杂质，无法进行有效的质量控制的问题，发明目的是提供一种工艺简单，产品纯度高的制备该杂质化合物的方法，为三甲基间苯三酚的质量控制提供合格的杂质对照
品。
[0009]
2.技术方案
[0010]
为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
[0011]
本发明提供了一种三甲基间苯三酚杂质化合物(式i)，结构式为：
[0012][0013]
优选的方案，所述的三甲基间苯三酚杂质化合物纯度为95％～100％。
[0014]
优选的方案，所述的三甲基间苯三酚杂质化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0015]
1)将间苯三酚溶解在有机溶剂中，在碱性条件下，滴加硫酸二甲酯，加热反应；
[0016]
2)反应结束后，过滤，将滤液减压浓干，柱层析纯化，得到所述三甲基间苯三酚杂质化合物。
[0017]
优选方案，所述有机溶剂包括酮类溶剂中的任意一种或组合。
[0018]
优选方案，所述酮类溶剂包括丙酮或丁酮中的任意一种或组合。
[0019]
优选方案，步骤1)中所述碱种类包括碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。
[0020]
优选的方案，所述的三甲基间苯三酚杂质化合物作为杂质对照品，在三甲基间苯三酚质量控制中的应用。
[0021]
3.有益效果
[0022]
相比于现有技术，本发明的有益效果为：
[0023]
(1)本发明的三甲基间苯三酚杂质化合物，具有较高的纯度，满足质量控制中杂质对照品的要求，可以用于三甲基间苯三酚分析方法开发及验证，有助于三甲基间苯三酚质量标准的提高，从而更好的控制三甲基间苯三酚的产品质量。
[0024]
(2)本发明的三甲基间苯三酚杂质化合物的制备方法，工艺简单，制备出的杂质化合物纯度在95％～100％，能够为三甲基间苯三酚的质量控制提供合格的杂质对照品，本发明的制备反应条件温和，工艺简单，利于推广。
附图说明
[0025]
图1为本发明实施例1所得的三甲基间苯三酚杂质化合物的质谱图。
[0026]
图2为本发明实施例1所得的三甲基间苯三酚杂质化合物的核磁氢谱图。
[0027]
图3为本发明实施例1所得的三甲基间苯三酚杂质化合物的高效液相色谱图。
[0028]
图4为本发明实施例4中所得的三甲基间苯三酚的高效液相色谱图。
具体实施方式
[0029]
下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。
[0030]
需要说明的是，本说明书中所引用的如“上”、“下”、“左”、“右”、“中间”等用语，亦仅为便于叙述的明了，而非用以限定可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变
更技术内容下，当亦视为本发明可实施的范畴。
[0031]
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同；本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
[0032]
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0033]
如本文所使用，术语“约”用于提供与给定术语、度量或值相关联的灵活性和不精确性。本领域技术人员可以容易地确定具体变量的灵活性程度。
[0034]
如本文所使用，术语“......中的至少一个”旨在与“......中的一个或多个”同义。例如，“a、b和c中的至少一个”明确包括仅a、仅b、仅c以及它们各自的组合。
[0035]
浓度、量和其他数值数据可以在本文中以范围格式呈现。应当理解，这样的范围格式仅是为了方便和简洁而使用，并且应当灵活地解释为不仅包括明确叙述为范围极限的数值，而且还包括涵盖在所述范围内的所有单独的数值或子范围，就如同每个数值和子范围都被明确叙述一样。例如，约1至约4.5的数值范围应当被解释为不仅包括明确叙述的1至约4.5的极限值，而且还包括单独的数字(诸如2、3、4)和子范围(诸如1至3、2至4等)。相同的原理适用于仅叙述一个数值的范围，诸如“小于约4.5”，应当将其解释为包括所有上述的值和范围。此外，无论所描述的范围或特征的广度如何，都应当适用这种解释。
[0036]
任何方法或过程权利要求中所述的任何步骤可以以任何顺序执行，并且不限于权利要求中提出的顺序。
[0037]
下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。
[0038]
实施例1
[0039]
本实施例制备了一种三甲基间苯三酚杂质化合物(式i)制备方法，其反应式为：
[0040][0041]
该三甲基间苯三酚杂质化合物的制备方法如下：
[0042]
向反应瓶中加入间苯三酚9g、丙酮90ml、碳酸钾49.3g，60℃搅拌条件下滴加27g硫酸二甲酯，滴加完毕，保温反应2h。反应结束，过滤，将滤液减压浓缩至干。柱层析纯化，得三甲基间苯三酚杂质化合物2.4g(收率14.9％，纯度98.3％)。
[0043]
三甲基间苯三酚杂质化合物的表征：
[0044]
(1)对实施例1制备的三甲基间苯三酚杂质化合物进行质谱分析(esi-ms)：m/z＝227.1[m+h]
+
。
[0045]
(2)对实施例1制备的三甲基间苯三酚杂质化合物进行核磁分析：1h-nmr(400mhz，cdcl3)δ6.10(2h，s)，3.88(3h，s)，3.81(3h，s)，3.80(6h，s)。
[0046]
实施例2
[0047]
三甲基间苯三酚杂质化合物的制备方法如下：
[0048]
向反应瓶中加入间苯三酚9g、丁酮90ml、碳酸钾49.3g，60℃搅拌条件下滴加27g硫酸二甲酯，滴完保温反应2h。反应结束，过滤，将滤液减压浓缩至干。柱层析纯化，得三甲基间苯三酚杂质化合物2.1g(收率13.0％，纯度97.6％)。
[0049]
实施例3
[0050]
三甲基间苯三酚杂质化合物的制备方法如下：
[0051]
向反应瓶中加入间苯三酚9g、丙酮90ml、碳酸钠37.8g，60℃搅拌条件下滴加27g硫酸二甲酯，滴完保温反应2h。反应结束，过滤，将滤液减压浓缩至干。柱层析纯化，得三甲基间苯三酚杂质化合物2.5g(收率15.5％，纯度98.0％)。
[0052]
实施例4
[0053]
本实施例提供了三甲基间苯三酚杂质化合物在三甲基间苯三酚制备工艺质量控制中的对照品的应用。
[0054]
三甲基间苯三酚的制备工艺路线为：
[0055][0056]
由上述工艺路线制备并精制所得的三甲基间苯三酚，进行hplc检测，检测条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(inertsil ods-4，4.6
×
250mm，5μm)；以0.01mol/l磷酸二氢钾溶液(ph3.0)(称取磷酸二氢钾1.36g，加水1000ml使溶解用磷酸调ph至3.0)作为流动相a，以0.01mol/l磷酸二氢钾溶液(ph3.0)-乙腈(20∶80)作为流动相b，检测波长为265nm；流速1.0ml/min；柱温：30℃；进样体积20μl。
[0057]
经过上述hplc方法检测得到的谱图如图4所示。