本申请涉及用于制备4-(2,2,3,3-四氟丙基)吗啉的新的且高效的方法，所述4-(2,2,3,3-四氟丙基)吗啉用作制备药物的中间体和制备用于治疗和/或预防心血管疾病的药物的中间体。
4-(2,2,3,3-四氟丙基)吗啉是用于合成取代的5-氟-1h-吡唑并吡啶的重要中间体，所述取代的5-氟-1h-吡唑并吡啶是制备用于治疗心血管疾病的药物的有价值前体，如wo2013/076168中所记载的。
如wo2013/076168中所记载的和下文方案1所示的4-(2,2,3,3-四氟丙基)吗啉的合成包含吗啉与式(xii)的2,2,3,3,-四氟丙基三氟甲磺酸酯的反应。2,2,3,3,-四氟丙基三氟甲磺酸酯──由式(x)的三氟甲磺酸酐(三氟甲烷磺酸酐)制备──是非常昂贵的。这是更为相关的，因为在制备式(xii)的2,2,3,3,-四氟丙基三氟甲磺酸酯时，每当量的三氟甲磺酸酐形成一当量的游离三氟甲磺酸(三氟甲烷磺酸)作为废物，必须将其除去并处理。此外，在用2,2,3,3-四氟丙基三氟甲磺酸酯烷基化吗啉后，释放出另一当量的三氟甲磺酸(三氟甲烷磺酸)。这导致废物处理的问题，因为三氟甲磺酸是最强的酸之一，其在接触皮肤时引起严重烧伤和延迟的组织破坏，并且在吸入时引起致命的痉挛、炎症和水肿。
将wo2013/076168中记载的合成在方案1中进行阐述。
方案1：
[o)不使用溶剂；p)二氯甲烷或不使用溶剂，吗啉]
本发明的目的是提供一种高效且节约成本的高收率制备式(i)的4-(2,2,3,3)-四氟丙基吗啉的方法
该目的根据本发明以如下方式实现。
制备式(i)的化合物的方法
其中在100-170℃的温度下，在自生压力或在1至50巴下的密闭容器或连续反应器中，不使用溶剂，将式(iia)的化合物与式(iii)的吗啉以(iia)：(iii)的摩尔比为1:2-5进行反应
其中
r代表c1-c4烷基、苯基或萘基，
其中所述苯基为未取代的或被一个、两个或三个彼此独立地选自以下的取代基取代：直链或支链的c1-c4烷基、氯、氟、溴、氨基、硝基、甲基磺酰基、(二甲基-氧代丙基)氨基和磺酸2,2,3,3-四氟丙基酯基，
得到式(i)的化合物
和式(iva)的化合物
其中
r如针对式(iia)的化合物所定义。
在r为苯基且苯基被一个、两个或三个磺酸2,2,3,3-四氟丙基酯基取代基取代的情况下，所述磺酸2,2,3,3-四氟丙基酯基取代基也可命名为-so2-o-ch2-cf2-chf2。
下面的方案2举例说明了各个反应步骤。
方案2：
根据本发明的另一实施方案，在式(iia)的化合物中
r代表甲基或苯基，
其中所述苯基为未取代的或被一个、两个或三个彼此独立地选自以下的取代基取代：甲基、氯、氨基、甲基磺酰基和磺酸2,2,3,3-四氟丙基酯基。
根据本发明的另一实施方案，式(iia)的化合物
选自1-丙醇-2,2,3,3-四氟-1-甲磺酸酯、乙磺酸-2,2,3,3-四氟丙基酯、1-丙醇-2,2,3,3-四氟-1-苯磺酸酯、1-丙醇-2,2,3,3-四氟-1-(4-甲基苯磺酸酯)、苯磺酸4-乙基-2,2,3,3-四氟丙基酯、苯磺酸3-甲基-2,2,3,3-四氟丙基酯、苯磺酸4-氯-2,2,3,3-四氟丙基酯、苯磺酸3-氯-2,2,3,3-四氟丙基酯、苯磺酸2-氯-2,2,3,3-四氟丙基酯、苯磺酸3,5-二氯-2,2,3,3-四氟丙基酯、苯磺酸2,6-二氯-2,2,3,3-四氟丙基酯、苯磺酸4-氟-2,2,3,3-四氟丙基酯、苯磺酸3-氟-2,2,3,3-四氟丙基酯、苯磺酸2-氟-2,2,3,3-四氟丙基酯、苯磺酸2,4,5-三氟-2,2,3,3-四氟丙基酯、苯磺酸4-溴-2,2,3,3-四氟丙基酯、苯磺酸3-溴-2,2,3,3-四氟丙基酯、苯磺酸2-溴-2,2,3,3-四氟丙基酯、苯磺酸4-溴-2-氯-2,2,3,3-四氟丙基酯、苯磺酸4-氯-2-氟-2,2,3,3-四氟丙基酯、苯磺酸4-溴-3-甲基-2,2,3,3-四氟丙基酯、苯磺酸4-溴-2,6-二氯-2,2,3,3-四氟丙基酯、苯磺酸4-氨基-2,2,3,3-四氟丙基酯、苯磺酸4-(1-甲基丙基)-2,2,3,3-四氟丙基酯、苯磺酸4-(1,1-二甲基乙基)-2,2,3,3-四氟丙基酯、苯磺酸2,4-二甲基-2,2,3,3-四氟丙基酯、苯磺酸2,5-二甲基-2,2,3,3-四氟丙基酯、苯磺酸2,5-二甲基-3-(甲基磺酰基)-2,2,3,3-四氟丙基酯、苯磺酸4-[(2,2-二甲基-1-氧代丙基)氨基]-2,2,3,3-四氟丙基酯、苯磺酸4-硝基-2,2,3,3-四氟丙基酯、苯磺酸2-硝基-2,2,3,3-四氟丙基酯、苯磺酸4-甲基-2-硝基-2,2,3,3-四氟丙基酯、苯磺酸2-氯-5-硝基-2,2,3,3-四氟丙基酯、1,3,5-苯三磺酸2-氨基-1,3,5-三(2,2,3,3-四氟丙基)酯和2-萘磺酸-2,2,3,3-四氟丙基酯。
根据本发明的另一实施方案，式(iia)的化合物
选自1-丙醇-2,2,3,3-四氟-1-甲磺酸酯、1-丙醇-2,2,3,3-四氟-1-苯磺酸酯、1-丙醇-2,2,3,3-四氟-1-(4-甲基苯磺酸酯)、苯磺酸4-氯-2,2,3,3-四氟丙基酯、苯磺酸3-氯-2,2,3,3-四氟丙基酯、苯磺酸2-氯-2,2,3,3-四氟丙基酯、苯磺酸3,5-二氯-2,2,3,3-四氟丙基酯、苯磺酸2,6-二氯-2,2,3,3-四氟丙基酯、苯磺酸2,4-二甲基-2,2,3,3-四氟丙基酯、苯磺酸2,5-二甲基-2,2,3,3-四氟丙基酯、苯磺酸2,5-二甲基-3-(甲基磺酰基)-2,2,3,3-四氟丙基酯和1,3,5-苯三磺酸2-氨基-1,3,5-三(2,2,3,3-四氟丙基)酯。
根据本发明的另一实施方案，式(i)的化合物以如下方式合成。
制备式(i)的化合物的方法
其中在100-170℃的温度下，在自生压力或在1至50巴下的密闭容器或连续反应器中，不使用溶剂，将式(ii)的化合物与式(iii)的吗啉以(ii)：(iii)的摩尔比为1:2-5进行反应
得到式(i)的化合物
和式(iv)的化合物
下文的方案3举例阐述了各个反应步骤。
方案3：
式(ii)的2,2,3,3-四氟丙基对甲苯磺酸酯也称为1-丙醇-2,2,3,3-四氟-1-(4-甲基苯磺酸酯)且在本发明中以同义的方式使用这两个名称。
wo2005/018568涉及使用对甲苯磺酸酯烷基化吗啉。wo2005/018568与本发明的不同之处至少在于式iia未涵盖对甲苯磺酸酯且最终产物不为式i。
markovskiiln,kolesniknp,shermolovich,yg.,zhurnalobshcheikhimii(1980),50(4),826-9记载了五(2,2,3,3-四氟丙氧基)磷烷与仲胺(例如吗啉)的反应。markowskii等人也描述了式(ii)的2,2,3,3-四氟丙基对甲苯磺酸酯与吗啉的反应。与本发明的方法相比，markovskii等人使用了等摩尔量的2,2,3,3-四氟丙基对甲苯磺酸酯和吗啉。该反应在小安瓿中小规模进行，目的是获得用于分析目的的比较化合物。收率仅为21％，这对于工业规模的合成来说是不可行的。
式(ii)的2,2,3,3-四氟丙基对甲苯磺酸酯的反应性明显小于应用于wo2013/076168中所述反应的2,2,3,3,-四氟丙基三氟甲磺酸酯，并且由文献可知，甚至在更高的温度下，仅获得21％的低收率，当2,2,3,3-四氟丙基对甲苯磺酸酯和吗啉反应时，得到式(i)的4-(2,2,3,3)-四氟丙基吗啉。
因此，出乎意料的是，根据本发明的方法，在操作方便的条件下，通过将廉价且易获得的式(iia)的2,2,3,3-四氟丙基磺酸酯或式(ii)的2,2,3,3-四氟丙基对甲苯磺酸酯与式(iii)的吗啉反应，可以以非常高的收率获得式(i)的4-(2,2,3,3)-四氟丙基吗啉。此外，出乎意料地发现，该反应可以在技术上可行的非常大的规模下进行。
式(ii)的2,2,3,3-四氟丙基对甲苯磺酸酯是已知的且可根据文献方法制备，参见journaloforganicchemistry(1961)26,4021-26，如方案4中所示。
方案4：
对于本发明的方法而言，将式(iia)或(ii)的化合物与式(iii)的吗啉在(iia或ii)：(iii)的摩尔比为1：2-5，优选1：2.0-2.5，最优选1：2.1下进行反应。反应时间可根据批量大小和反应温度而变化，在1至最高达20小时之间，优选12至最高达20小时之间的范围内选择。如果反应在较高温度下进行，则反应时间可以减少。
反应在没有溶剂的情况下使用过量的吗啉进行。
如果需要，反应也可在有机溶剂的存在下进行。合适的溶剂为例如脂族、脂环族或芳族烃，例如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氢化萘；和卤代烃，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚，例如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二氧六环、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈类，例如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苄腈；酰胺类，例如n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基甲酰苯胺、n-甲基吡咯烷酮；亚砜类，例如二甲基亚砜；或砜类，如环丁砜。特别优选例如四氢呋喃、乙腈、环丁砜、甲苯、二甲苯、氯苯，非常特别优选例如氯苯、乙腈和环丁砜。
根据本发明的另一实施方案，在100-170℃的温度下，在自生压力或在1至50巴下的密闭容器或连续反应器中，在有机溶剂中，将式(iia)的化合物与式(iii)的吗啉以(iia)：(iii)的摩尔比为1:2-5进行反应
r代表c1-c4烷基、苯基或萘基，
其中所述苯基为未取代的或被一个、两个或三个彼此独立地选自以下的取代基取代：直链或支链的c1-c4烷基、氯、氟、溴、氨基、硝基、甲基磺酰基、(二甲基-氧代丙基)氨基和磺酸2,2,3,3-四氟丙基酯基，
得到式(i)的化合物
和式(iva)的化合物
r如针对式(iia)的化合物所定义。
根据本发明的另一实施方案，在100-170℃的温度下，在自生压力或在1至50巴下的密闭容器或连续反应器中，在有机溶剂中，将式(ii)的化合物与式(iii)的吗啉以(iia)：(iii)的摩尔比为1:2-5进行反应
得到式(i)的化合物
和式(iv)的化合物
根据本发明，化合物(ii)和吗啉的反应在100-170℃的温度下，优选在100-150℃的温度下，更优选在120-150℃的温度下进行。
反应在密闭容器或连续反应器中并且在自生压力下或在1至50巴的压力下进行。
本发明含义内的密闭容器是适合于本发明的温度和压力的任何可密闭容器。根据一个实例，密闭容器为高压釜。
本发明含义内的连续反应器是适合于本发明的温度和压力的任何连续反应器。
本发明含义内的自生压力定义为在给定的密闭容器或连续反应器中，在给定的温度和给定量的析出物的反应过程中存在的平衡压力。
所述方法可以作为间歇或半间歇方法进行。当以间歇方法进行该方法时，将所有反应物和溶剂引入反应器中并且反应在上述条件下进行。当在上述条件下以半间歇方法进行所述方法时，将反应物之一──吗啉或式(ii)或(iia)的化合物──加入反应器中并将第二种反应物──分别是式(ii)或(iia)的化合物或吗啉──在一段时间内加入。两种反应物吗啉和式(ii)或(iia)的化合物的进一步计量加入可以同时在容器中或使用连续反应器进行。
对于后处理，将密闭容器或连续反应器冷却至20℃至80℃，将反应混合物用有机溶剂稀释，例如甲基叔丁基醚，通过过滤去除式(iv)或(iva)的盐，在真空下除去过量的吗啉和溶剂，蒸馏得到式(i)的化合物。
可替换的且优选的，将高压釜冷却至80℃至100℃，反应混合物用水稀释，分离产物层，水层用有机溶剂(例如甲基叔丁基醚)洗涤。溶解在有机溶剂中的式(i)的化合物不经纯化使用或通过蒸馏另外地进行纯化。
实施例1
将式(ii)的2,2,3,3-四氟丙基对甲苯磺酸酯(10.0g,0.035mol)和吗啉(6.08g,0.070mol)的搅拌混合物在高压釜中在140℃下加热5小时。将高压釜冷却至室温，打开高压釜并将反应混合物用75ml甲基叔丁基醚(3x25ml)稀释。过滤掉吗啉盐并将滤液在20-25℃下真空蒸发(10-20mmhg)。通过在大气压力下蒸馏得到无色液体状的式(i)的化合物(4-(2,2,3,3-四氟丙基)吗啉)。
b.p.165-168℃,收率5.6g(79％)。
实施例2
将式(ii)的2,2,3,3-四氟丙基对甲苯磺酸酯(10.0g,0.035mol)和吗啉(6.08g,0.070mol)的搅拌混合物在高压釜中在120℃下加热12小时。将高压釜冷却至室温，打开高压釜并将反应混合物用75ml甲基叔丁基醚(3x25ml)稀释。过滤掉吗啉盐并将滤液在20-25℃下真空蒸发(10-20mmhg)。通过在大气压力下蒸馏得到无色液体状的式(i)的化合物(4-(2,2,3,3-四氟丙基)吗啉)。
b.p.165-168℃，收率5.8g(82.4％)。
实施例3
将式(ii)的2,2,3,3-四氟丙基对甲苯磺酸酯(330.0g,1.10mol)和吗啉(208.0g,2.39mol)的搅拌混合物在高压釜中在130℃下加热18小时。将高压釜冷却至80℃，打开高压釜并将反应混合物用110ml水稀释并进一步冷却至室温。分离下层产物并将水层用甲基叔丁基醚(2x83ml)洗涤。合并有机层并将溶剂在常压下蒸发。通过在115℃下在185mmhg真空下蒸馏得到无色液体状的式(i)的化合物(4-(2,2,3,3-四氟丙基)吗啉)。
b.p.115℃/185mbar，收率188.0g(85％)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ＝2.50–2.69(m,4h),2.89(tt,j＝14.06,1.83hz,2h),3.43–3.89(m,4h),5.72–6.28(m,1h)ppm